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放射腫瘤學/小細胞肺癌/隨機化

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< 放射腫瘤學 | 小細胞肺癌
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小細胞肺癌的隨機化證據

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手術 vs. 放療

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  • LCSG 832 -- 誘導 + 手術 + 放療 vs 誘導 + 放療
    • 隨機化。328 人登記，146 人隨機化。小細胞肺癌，侷限期（不包括 SCV+ 和陽性胸腔積液），誘導後可切除疾病。誘導化療環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼 x 5 個療程。如果 CR/PR（66%），隨機化到第 1 組）手術 vs 第 2 組）不手術。所有患者隨後接受胸部放療 50/25 和 PCI 30/15
    • 1994 PMID 7988254 -- "一項前瞻性隨機試驗，旨在確定在小細胞肺癌對聯合化療產生反應後手術切除殘留疾病的益處。" (Lad T, Chest. 1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S.)
      • 結果: pCR 19%。2 年 OS 20% vs 20% (NS)。所有患者的中位 OS 為 12 個月，隨機化患者為 16 個月
      • 結論: 結果不支援在多模式治療中增加肺切除術
  • MRC -- 手術 vs. 原發性放療
    • 隨機化。144 例支氣管小細胞或燕麥細胞癌患者。經支氣管活檢診斷，認為可手術。第 1 組）手術 vs. 第 2 組）原發性放療
    • 10 年；1973 PMID 4123619 -- "醫學研究委員會對支氣管小細胞或燕麥細胞癌原發性治療的手術和放療的比較試驗。十年隨訪。" (Fox W, Lancet. 1973 Jul 14;2(7820):63-5.)
      • 結果: 手術中位 OS 6.5 個月 vs. 放療 9.9 個月 (SS)；10 年 OS 0% vs. 4%
      • 結論: 根治性放療在可手術患者中比手術提供更好的生存率

早期 vs 晩期胸部放療

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  • 倫敦肺癌組 (1993–1999) -- 放療第 3 周 vs 第 15 周
    • 隨機化。325 例患者。試圖複製 NCIC 研究。環磷醯胺 + 阿黴素 + 長春新鹼 與 順鉑 + 依託泊苷交替 x 3 個療程。放療劑量為 40 Gy/15 次，3 周內完成。第 1 組）胸部放療 40/15 第 3 周 vs 第 2 組）胸部放療 40/15 第 15 周。在治療後頭部 CT 陰性的患者中進行 PCI 25/10
    • 2006 PMID 16921033 — "侷限期小細胞肺癌聯合治療中早期放療與晩期放療的比較：一項倫敦肺癌組多中心隨機臨床試驗和薈萃分析。" (Spiro SG 等人，J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3823-30.)
      • 結果: 早期 TRT 中位 OS 14 個月 vs 晩期 TRT 15 個月 (NS)。早期 RT 完成所有化療療程 69% vs 晩期 RT 80% (NS)。胸部復發早期 RT 26% vs. 晩期 RT 37% (SS)
      • 毒性: 早期 RT 39% vs 晩期 RT 23% (SS)
      • 結論: 早期胸部放療沒有生存優勢
  • 日本 JCOG 9104 (1991–1995) -- 放療第 1 周 vs. 第 10 周
    • 隨機化。231 例患者。所有患者接受 4 個療程的順鉑 80 mg/m2 + 依託泊苷 100 mg/m2 化療。隨機化到: 第 1 組）從第 2 天開始同步放療 45/30 BID vs 第 2 組）根據治療前體積進行序貫放療 45/30 BID。如果 CR/近 CR，則進行 PCI 24/16 BID
    • 2002 PMID 12118018 — "侷限期小細胞肺癌聯合化療和順鉑和依託泊苷的同步放療與序貫放療的 III 期研究：日本臨床腫瘤學組研究 9104 的結果。" (Takada M 等人。J Clin Oncol. 2002 Jul 15;20(14):3054-60.)
      • 結果: 3 年 OS 同步 30% vs. 序貫 20% (NS)；5 年 OS 24% vs 18% (NS)。調整後，同步組死亡的危險比為 0.7 (SS)。腦轉移同步 19% vs 序貫 27% (無 p)
      • 結論: 對於同步 vs 序貫化療-放療的益處有暗示
  • 克魯謝瓦茨，南斯拉夫 (1988–1992) -- 放療第 1 周 vs 第 6 周
    • 隨機化。107 例 LS-SCLC 患者接受 ACC HFX 放療 54 Gy，以 1.5 Gy BID + 同步卡鉑/依託泊苷，以及 4 個療程的順鉑/依託泊苷。時間隨機化 1) 第 1-4 周同步 CRT vs. 2) 第 6-9 周同步 CRT。如果 CR 則進行 PCI
    • 1997 PMID 9060525 -- "侷限期小細胞肺癌中初始加速超分割放療與延遲加速超分割放療和同步化療的隨機化研究。" (Jeremic B, J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):893-900.)
      • 生存: 早期中位 2.8 年 vs. 2.2 年；5 年 30% vs. 15% (SS)。LC 較高，但 DM 無差異。毒性相當
      • 結論: 與延遲放療相比，初始胸部同步 ACC HFX 放療與化療聯合治療 LC 和生存率更高
  • 加拿大 NCI (1985–1988) -- 放療第 3-6 周 vs 第 15-18 周
    • 隨機化。308 例侷限期 SCLC 患者。所有患者接受 CAV（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼）x 3 個療程，與 EP（依託泊苷、順鉑）x 3 個療程交替，每 3 週一次。第 1 組）早期胸部放療至 40/15，與第 2 個化療療程同步（第一個 EP 療程；第 3 周）vs 第 2 組）晩期胸部放療，與最後一個 EP 療程同步（第 15 周）。在無進展疾病的患者中進行 PCI。
    • 1993 PMID 8381164 — "胸部放療時間對侷限期小細胞肺癌聯合治療的重要意義。加拿大國家癌症研究所臨床試驗組。" (Murray N 等人。J Clin Oncol. 1993 Feb;11(2):336-44.) 中位 F/U 5 年
      • 結果: 3 年 PFS 早期 TRT 26% vs 晩期 TRT 19% (SS)。3 年 OS 30% vs 21% (SS)，5 年 OS 20% vs 11%。孤立的胸部復發 19% vs 15% (NS)，胸部復發（孤立 + 其他地方）30% vs 30%。
      • 腦轉移: PCI 前早期 TRT 4% vs 晩期 RT 9% (NS)，PCI 後 13% vs 19% (NS)，總腦轉移 18% vs 28% (SS)
      • 結論: 早期胸部放療優於晩期胸部放療
  • 丹麥 (1981–1989) -- 放療第 1 周 vs 放療第 18 周
    • 隨機化。199 例侷限期 SCLC 患者。順鉑/依託泊苷化療 x 3 個療程，以及環磷醯胺、阿黴素和長春新鹼 x 6 個療程。第 1 組）初始胸部放療第 1 周 vs 第 2 組）晩期胸部放療第 18 周。放療分割療程 22.5/11 – 21 天化療 - 22.5/11。從 1984 年開始，所有患者都增加了 PCI 25/11
    • 1997 PMID 9294465 -- "侷限期小細胞肺癌聯合化療中初始胸部放療與晩期胸部放療的隨機化研究。奧胡斯肺癌組。" (Work E, J Clin Oncol. 1997 Sep;15(9):3030-7.)
      • 結果: 2 年 OS 初始 TRT 20% vs 晩期 TRT 19% (NS)。2 年區域性控制 72% vs. 68% (NS)。2 年腦轉移 19% vs 13% (NS)
      • 結論: 胸部放療的時間對野內復發、CNS 復發或總生存率沒有影響
  • CALGB 8083 -- 放療第 1 周 vs 第 9 周 vs 僅化療
    • 隨機化。399 例患者，侷限期 SCLC。環磷醯胺 + 依託泊苷 + 長春新鹼化療（後來用阿黴素代替依託泊苷。第 1 組）胸部放療第 1 天 vs 第 2 組）胸部放療第 64 天），或 3）僅化療。放療劑量 40 Gy + 10 Gy 加量。PCI 至 30 Gy。
    • 1998 PMID 9667265 — "小細胞肺癌化療中增加胸部放療：癌症和白血病組 B 研究 8083 的更新。" (Perry MC 等人。J Clin Oncol. 1998 Jul;16(7):2466-7.)
      • 結果: 早期 TRT 中位 OS 13 個月 vs 晩期 TRT 15 個月 vs 僅化療 14 個月 (NS)。兩個放療組的臨床失敗時間沒有差異。
    • 結論: 早期和晩期胸部放療之間沒有差異

超分割

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  • NCCTG (1990–96) -- 晚期 50.4 q D 對比 48/32 分段 BID RT
    • 隨機分組。262 例限局性小細胞肺癌患者。誘導化療方案為順鉑/依託泊苷 ×3 個週期，從第四個週期開始放療。第 1 組）常規放療 50.4/28 對比第 2 組）分段 BID 放療（24 Gy 分 16 次，間隔 2.5 周，再進行 24 Gy 分 16 次）至胸部。患者隨後接受第六個週期的依託泊苷和順鉑治療，然後進行預防性顱腦放療（30 Gy/15#）
    • 7 年；2004 PMID 15234027 — "限局性小細胞肺癌中，一次照射每日放療與兩次照射每日放療的 III 期臨床試驗長期結果"（Schild SE，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 7 月 15 日；59（4）：943-51。）中位隨訪時間 7.4 年
      • 結果：從隨機分組開始，接受 q.d. RT 患者的中位生存期和 5 年生存率分別為 20.6 個月和 21%，而接受 b.i.d. RT 患者則分別為 20.6 個月和 22%。進展、胸內失敗、野內失敗（41% 對比 42%）或遠處失敗之間無明顯差異。
      • 毒性：3 級以上食管炎分別為 5% 對比 12%；其他方面可比
      • 結論：當放療與第四個化療週期同時進行時，BID 放療不會提高生存率。
  • ECOG / Intergroup 0096 / RTOG 8815 (1989–1992) -- 早期 45 Gy QD 對比 45 Gy BID
    • 隨機分組。417 例限局性小細胞肺癌患者（排除胸腔積液、對側肺門/鎖骨上淋巴結）。第 1 組）RT 45/25 @1.8 Gy QD 持續 5 周 對比第 2 組）RT 45/30 @1.5 Gy BID 持續 3 周。放療從化療第 1 天開始；4 個週期的順鉑 60 mg/m2 和依託泊苷 120 mg/m2 (EP) Q3W。放療區域包括雙側縱隔、同側肺門。下邊界在 carina 下方 5 cm 或包括肺門。禁止選擇性同側鎖骨上淋巴結。化療後，對達到完全緩解的患者給予 PCI 25/10
    • 8 年；1999 PMID 9920950 全文 — "與順鉑和依託泊苷同時治療的限局性小細胞肺癌中，兩次照射每日胸部放療對比一次照射每日胸部放療"（Turrisi AT 等人，N Engl J Med。1999 年 1 月 28 日；340（4）：265-71。）中位隨訪時間 8 年
      • 結果：中位 OS QD 1.6 年 對比 BID 1.9 年（SS）；2 年 OS 41% 對比 47%；5 年 OS 16% 對比 26%。LR QD 52% 對比 BID 36% (p=0.06)
      • 毒性：3 級食管炎 QD 11% 對比 27%，4 級食管炎無明顯差異
      • 結論：生存率超過以往任何一項隨機對照試驗。QD 和 BID 在 2 年時差異較小，但在 5 年時有 10% 的提高。

連續照射對比交錯分段放療

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  • EORTC LCCG (1989–1995) -- 連續照射 50/20 對比 交錯分段照射 12.5/5 x4
    • 隨機分組。349 例患者。化療方案為環磷醯胺、阿黴素和依託泊苷 (CDE)。第 1 組）從第 13-19 周開始連續照射 50/20 對比第 2 組）第 5、9、13 和 17 周進行 50/20 的交錯分段照射 @ 12.5/5
    • 1997 PMID 9256127 -- "限局性小細胞肺癌患者中，交替放療/化療對比順序放療/化療的隨機試驗：歐洲腫瘤研究和治療組織肺癌合作組研究"（Gregor A，J Clin Oncol。1997 年 8 月；15（8）：2840-9。）
      • 結果：3 年 OS 連續照射組為 15% 對比 交錯分段照射組為 12%（SS）。區域性復發無明顯差異
      • 毒性：3-4 級中性粒細胞減少症 連續照射組為 77% 對比 交錯分段照射組為 90%（SS）；毒性影響了治療劑量的交付，以至於連續照射組有 93% 的患者接受了全部放療，而交錯分段照射組則只有 77% 的患者接受了全部放療（SS）。
      • 結論：交錯分段方案並不優於連續方案；血液學毒性影響了治療劑量的交付
  • 維克森林 (1987–1992) -- 連續照射 50/25 對比 分段照射 25/10 + 25/10
    • 隨機分組。114 例患者。第 1 組）在化療週期 1-2 期間進行連續照射 50/25 對比第 2 組）在化療週期 1–3 期間進行分段照射 25/10 + 25/10。化療方案為順鉑/依託泊苷週期 1、2 和 5 + 環磷醯胺/長春新鹼/阿黴素週期 3、4 和 6。達到完全緩解後進行 PCI
    • 2005 PMID 15845179 -- "限局性小細胞肺癌中，分段胸部放療對比連續胸部放療：一項 III 期隨機對照試驗的最終報告"（Blackstock AW，Clin Lung Cancer。2005 年 3 月；6（5）：287-92。）中位隨訪時間 1.2 年
      • 結果：5 年 OS 連續照射組為 18% 對比 分段照射組為 17%（NS）；失敗模式無明顯差異
      • 毒性：3 級以上食管炎 連續照射組為 9% 對比 分段照射組為 4%
      • 結論：交錯分段放療並不優於連續放療

廣泛期

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  • 克魯舍瓦茨，南斯拉夫 (1988–1993) -- 鞏固放療對比 鞏固化療順鉑/依託泊苷
    • 隨機分組。210 例患者接受了 3 個週期的順鉑/依託泊苷 (PE) 治療。對遠處達到完全緩解且區域性達到完全緩解/部分緩解的患者進行隨機分組，接受放療（54 Gy 分 36 次，持續 18 天）和同步卡鉑/依託泊苷治療，隨後再進行 2 個週期的 PE 治療，或者進行 4 個週期的 PE 治療。
    • 1999 PMID 10561263 "廣泛期小細胞肺癌患者綜合治療中放療的作用：一項隨機研究"（Jeremic B 等人，J Clin Oncol。1999 年 7 月；17（7）：2092-9。）
      • 結果：中位 OS 放療組為 17 個月 對比 化療組為 11 個月（SS）；5 年 OS 9% 對比 4%。無進展生存期無明顯差異。
      • 結論：對初始化療反應良好的患者，鞏固放療可能改善總生存率

預防性顱腦照射

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PCI 對比 觀察

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  • EORTC 08993/22993 (2001–2006) -- PCI (20/5 to 30/12) 對比 觀察
    • 隨機分組。286 例患者。廣泛期 SCLC，對 4-6 個週期的化療方案有反應。治療方案：1) PCI (20/5-30/12) 對比 2) 不進行 PCI。
    • 1 年；2007 PMID 17699816 — "廣泛期小細胞肺癌的預防性顱腦照射"（Slotman B 等人，N Engl J Med。2007 年 8 月 16 日；357（7）：664-72。）
      • 1 年結果：症狀性腦轉移減少：PCI+ 15% 對比 PCI- 40%（SS），OS 提高 PCI+ 27% 對比 PCI- 13%（SS）；顱外進展率為 90%
      • 毒性：PCI 副作用，但臨床意義不重大
      • RT 劑量：60% 的患者接受了 20/5 治療，療效顯著。鑑於生存期較短，作者建議縮短治療週期
      • 結論：PCI 可降低廣泛期 SCLC 患者發生症狀性腦轉移的風險，並改善 DFS 和 OS
  • Gustave-Roussy PCI-85 (1985–1993) -- PCI 24/8 對比 觀察
    • 隨機分組。294 例 SCLC 患者，在初始治療後達到完全緩解。限局期（約 80%）或廣泛期患者均符合入組標準。第 1 組）PCI 24/8 對比第 2 組）觀察。進行廣泛的神經精神功能測試。主要終點為腦轉移的發生率
    • 1995 PMID 7707405 -- "完全緩解的小細胞肺癌患者的預防性顱腦照射"（Arriagada R，J Natl Cancer Inst。1995 年 2 月 1 日；87（3）：183-90。）
      • 結果：2 年孤立腦失敗 PCI+ 19% 對比 PCI- 45% 19%（SS）；腦轉移發生率 40% 對比 67%（SS）。98% 的腦轉移發生在頭兩年。2 年 OS：PCI + 29% 對比 PCI- 21%（NS）
      • 毒性：神經精神功能或 CT 掃描無明顯差異
      • 結論：對達到完全緩解的患者進行 PCI 可降低腦轉移的風險，其對 OS 的潛在影響應透過更高功率的試驗進行驗證

PCI 劑量

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  • Intergroup PCI99-01 / EORTC 00223-08004 / RTOG 02-12 (1999–2005) -- PCI 25/10 對比 PCI 高劑量（36/18 或 36/24）
    • 隨機分組。720 例限局期 SCLC 患者，在化療 + 胸部放療後達到完全緩解。第 1 組）標準劑量 PCI 25/10 對比第 2 組）高劑量 PCI（36/18 QD 或 36/24 1.5 Gy BID）。所有患者在基線時都進行了腦部影像學檢查。主要終點為 2 年腦轉移的發生率
    • 2009 PMID 19386548 -- "限局期小細胞肺癌患者在化療和胸部放療後達到完全緩解後，標準劑量對比更高劑量預防性顱腦照射（PCI）（PCI 99-01，EORTC 22003-08004，RTOG 0212 和 IFCT 99-01）：一項隨機臨床試驗"（Le Pechoux C，Lancet Oncol。2009 年 4 月 20 日。[提前線上發表]）。中位隨訪時間 39 個月
      • 結果：2 年腦轉移發生率 標準劑量組為 29% 對比 高劑量組為 23%（NS）。2 年 OS 42% 對比 37% (p=0.05)
      • 毒性：疲勞 30/34%，頭痛 24/28%，噁心/嘔吐 23/28%
      • 結論：更高劑量 PCI 並沒有顯著降低腦轉移的發生率，但死亡率卻顯著增加。PCI 25/10 應仍然是標準治療方案
摘自 "https://wikibook.tw/wiki/Radiation_Oncology/SCLC/Randomized"
華夏公益教科書