放射腫瘤學/髓母細胞瘤/治療

髓母細胞瘤治療

治療概述

手術

• 手術的主要目標是實現腫瘤切除並恢復正常的腦脊液流動
• 完全切除（GTR/R0）會導致明顯更好的預後
• 作為單一治療方式不足（Cushing 的原始論文中，61 例患者中僅有 1 例存活了 3 年）

放療

• 放射治療用於整個顱脊髓軸（如果年齡小於 3 歲則推遲）。
• RT 劑量根據風險分層分組確定
  • 高危患者接受 36 Gy CSI（顱脊髓照射），同時使用長春新鹼
  • 標準風險患者接受 23.4 Gy CSI，同時使用長春新鹼
• 後顱窩加強至 54-56 Gy

化療

• 化療是所有風險組的標準輔助治療
• 化療也可以用於更年輕的患者，以延遲 RT，因為年齡小於 3 歲的患者接受 CSI 的毒性特徵比大齡兒童更差。

放射劑量（完整/分次）和化療方案（前/後，藥物）在具體方案中有所不同

概述

• SIOP I 和 CCG 942 表明在標準 CSI 36 Gy 中新增化療沒有益處，但亞組分析表明晚期階段有益處
• 標準風險組
  • 法國 SFOP 小組試圖透過不照射幕上間隙來減少 RT 體積，但結果非常糟糕。6 年 EFS 低於 20%，幕上間隙有 13 例失敗，其中 9 例。儘管存在長期毒性，CSI 仍然是必要的
  • 基於這些結果，POG 8631/CCG 923 試圖將單獨 CSI 劑量降低至 23.4 Gy，但在顯示出更高的失敗率（67% 對 52%）後，該研究不得不提前終止
  • SIOP II 在標準風險患者中也試圖將 CSI 劑量從 35 Gy 降低至 25 Gy，並新增輔助化療。兩者均無效，術後輔助化療和低劑量 CSI 的患者效果尤其差。高危患者被隨機分配到 +/- 輔助化療組，接受標準 35 Gy CSI 和額外的化療。輔助化療在此也沒有效果。5 年 EFS 為 68%，用於標準 CSI
  • 儘管有證據表明有效，但大多數標準風險患者仍然接受輔助化療。2006 年發表的 PNET 3 研究最終證明了 EFS 的益處（5 年 74% 對 60%），但 OS 沒有差異。不幸的是，該研究還表明，與單獨 CSI 相比，接受 CSI + 輔助化療的倖存者的健康狀況明顯更差
  • 德國 HIT 91 試驗評估了術後化療 -> 放療 vs. 術後放療 -> 化療。在 3 年時，EFS 對於立即放療後進行化療的效果更好
  • 與此同時，CCG 9892 是一項針對標準風險患者的單臂先導研究，評估了同時使用長春新鹼和低劑量 CSI 23.4 Gy，隨後使用 CCNU/長春新鹼/順鉑。5 年 PFS 為 80%，與 CSI 35 Gy 的歷史對照組一樣好
  • 基於這些結果，低劑量 CSI 23.4 Gy 同時使用長春新鹼成為 CCG 研究 A9961 的標準，隨機化是在兩個不同的化療組之間進行（CCNU 基於的 vs. 環磷醯胺基於的）。5 年 EFS 為 81%，兩組之間沒有差異
• 高危組
  • 由於 SIOP I 和 CCG 942 均證明了化療在晚期疾病中的益處，因此工作重點已轉向確定正確的順序和藥物
  • 德國 HIT 91 試驗評估了術後化療 -> 放療 vs. 術後放療 -> 化療。在 3 年時，EFS 對於立即放療後進行化療的效果更好（PMID: 10661332）
  • POG 9031 同樣將患者隨機分配到放療前 vs. 放療後化療組。摘要中報告的 2 年結果顯示，結果沒有差異
• 嬰兒（小於 3 歲）
  • Baby POG I 試驗試圖透過 1-2 年的強化化療來延遲 RT。在 GTR 的兒童中，使用 24 Gy 的 CSI 和 50 Gy 的 PF 加強。該亞組的 5 年 EFS 為 69%，與標準風險大齡兒童相當。然而，許多兒童早期失敗，總的 5 年 EFS 為 32%，OS 為 40%
  • 與此同時，CCG 嘗試了不同的方法，一天使用 8 種藥物（8 合 1），並延遲 RT。這種方法的效果不如 Baby POG I，可能是由於化療強度較低
  • 兩項試驗，一項是德國的，另一項是法國的，都評估了在年輕患者中完全消除 RT。他們都表明，在進行完全切除（GTR/R0）且無轉移疾病的兒童中，這是可能的。當與接受 RT 的兒童相比，這些兒童的神經心理結果是有利的
• 待續...

CSI +/- 化療

• CCG A9961 (1996-2000) PMID 16943538 “顱脊髓放射治療後輔助化療治療新診斷的平均風險髓母細胞瘤的 III 期研究” Packer 等人。JCO 24(25):4204-8, 2006。
  • 隨機化。421 例患者，標準風險。接受減量 RT（23.4 Gy CSI + 55.8 Gy 到後顱窩）和同時使用長春新鹼，然後隨機分配到輔助治療：1) CCNU、順鉑和長春新鹼或 2) 環磷醯胺、順鉑、長春新鹼。F/U 中位數為 5 年
  • 5 年結果：EFS 為 81%，OS 為 86%。化療組之間沒有差異
  • 預後因素：間變性 OS 為 75% 對 89%（SS）
  • 復發：單獨後顱窩為 32%，單獨播散為 40%，PF+播散為 25%
  • 毒性：25% 出現延遲發作的緘默症、肌張力減退、小腦缺陷、核上 CN 缺陷、極度易怒和/或情緒不穩定。大約 50% 在 1 年時出現殘留缺陷
  • 結論：減量 CSI 加上化療可以安全地進行，以避免高劑量 RT 的毒性

• PNET 3 (1992-2000)
  • 由於單獨 RT 組缺乏招募，研究提前關閉 隨機化。179/217 例標準風險患者（包括 M1）。接受新輔助化療（長春新鹼/依託泊苷/卡鉑/環磷醯胺） vs. 單獨 RT（CSI 35 Gy + 20 Gy 後顱窩加強）。F/U 中位數為 5.4 年。
  • 2003 PMID 12697884 -- “針對非轉移性髓母細胞瘤的放療前化療與單獨放療的隨機研究結果：國際兒童腫瘤學協會/英國兒童癌症研究組 PNET-3 研究。”（Taylor RE, J Clin Oncol. 2003 年 4 月 15 日;21(8):1581-91。）
    • 5 年結果：OS 為 70%（NS），EFS 化療-RT 為 74% 對 單獨 RT 為 60%（SS）
    • 結論：新增化療提高了 EFS，對生存沒有影響
  • 2007 PMID 17878477 -- “顱脊髓照射治療髓母細胞瘤後新增化療 7 年後健康狀況下降：代表 CCLG（以前是 UKCCSG）的 PNET 3 試驗倖存者的隨訪研究。”（Bull KS, J Clin Oncol. 2007 年 9 月 20 日;25(27):4239-45。）
    • 前瞻性分析。73% 的患者接受評估。評估健康狀況（HUI3 指數：視力、聽力、言語、行走、靈活性、情緒、認知和疼痛）、行為和生活質量。F/U 平均為 7.2 年
    • 結果：CSI+化療組的健康狀況明顯更差，行為和生活質量方面存在更差結果的趨勢。身體限制也明顯更差，治療和教育支援也明顯更多
    • 結論：在 CSI 中新增化療會導致健康狀況顯著下降

• CCG 9892 PMID 10561268 “減量顱脊髓放射治療和輔助化療治療兒童髓母細胞瘤” Packer 等人。JCO 17(7):2127-36, 1999
  • 評估減量（23.4 Gy）CSI 同時使用長春新鹼作為標準風險患者接受 35 Gy 的替代方法的先導研究。後顱窩加強至 55.8
  • PFS 在 3 年時為 86%，在 5 年時為 79%
  • 該研究為 CCG A9961 減量 CSI 劑量奠定了基礎

• SIOP II (1984-1989) PMID 7623725 “兒童髓母細胞瘤放療前給予化療的前瞻性隨機試驗。國際兒童腫瘤學協會 (SIOP) 和 (德國) 兒童腫瘤學協會 (GPO)” Bailey 等人。Med Pediatr Onc 25(3):166-78, 1995
  • 隨機化。364 例患者。SIOP I 低風險（全切/部分切除，無腦幹侵犯，M0）隨機分配到 +/- 輔助化療（長春新鹼、甲氨蝶呤、丙卡巴肼），然後隨機分配到標準 CSI 35 Gy vs. 減量 CSI 25 Gy。後顱窩加強至 55 Gy。高危患者隨機分配到 +/- 輔助化療組，然後接受標準 CSI 和額外的放療後化療
  • 結果：放療前化療沒有優勢。低風險患者的標準 CSI 35 Gy 提高了 EFS（68% 對 55%）。接受輔助化療和 CSI 25 Gy 的低風險患者效果尤其差
  • 結論：輔助化療沒有益處。標準 CSI 劑量為 35 Gy

• SIOP I PMID 2141512 -- “髓母細胞瘤的輔助化療：國際兒童腫瘤學協會 (SIOP I) 的首次多中心對照試驗。”（Tait DM, Eur J Cancer. 1990 年 4 月;26(4):464-9。）
  • 隨機化。286 例患者，15 個國家。接受 CSI，隨機分配到 +/- 化療（同時使用長春新鹼，然後進行 CCNU/長春新鹼維持治療）
  • 生存：5 年為 53%，10 年為 45%。兩組之間沒有差異
  • 亞組獲益：部分手術、腦幹受累、T3-T4 疾病

• CCSG 942 PMID 2319316 -- “髓母細胞瘤的治療。放射治療聯合和不聯合 CCNU、長春新鹼和潑尼松龍的前瞻性隨機試驗結果。”（Evans AE, J Neurosurg. 1990 年 4 月;72(4):572-82。）
  • 隨機化。233 例患者。CSI +/- 化療（CCNU、長春新鹼、潑尼松龍）
  • 5 年結果：EFS 化療-RT 為 59% 對 單獨 RT 為 50%（NS）；兩組的 OS 均為 65%（NS）
  • 亞組獲益：腫瘤較大（EFS 化療-RT 為 48% 對 單獨 RT 為 0%）
  • 結論：低階段化療無益，晚期階段亞組獲益

CSI + 輔助化療替代方案

• CCG 921 (1986-1992) -- 長春新鹼/洛莫司汀/潑尼松（VCP）vs. 8合1
  • 隨機化。427 名年齡小於 21 歲的兒童，患有髓母細胞瘤、松果體母細胞瘤、室管膜母細胞瘤、中樞神經母細胞瘤、PNET 或惡性室管膜瘤，具有不良特徵。對於 ST-PNET，需要 M+ 分期。年齡大於 1.5 歲的兒童 (n=328) 在術後接受 CSI，A 組接受長春新鹼、洛莫司汀、潑尼松，B 組接受8 合 1（順鉑、丙卡巴肼、洛莫司汀、長春新鹼、環磷醯胺、甲基潑尼松龍、羥基脲、阿糖胞苷）。RT：年齡大於 3 歲的兒童接受 CSI 36 Gy，脊柱轉移灶加量至 50.4-54 Gy，腦原發灶加量至 54 Gy；年齡小於 3 歲的兒童接受 CSI 23.4 Gy，加量至 45 Gy。年齡小於 1.5 歲的兒童 (n=99) 未隨機化，只接受 B 組治療
  • 1999 PMID 10071274 -- “轉移階段、輔助治療和殘留腫瘤是兒童髓母細胞瘤的預後因素：來自兒童癌症組 921 隨機 III 期研究的結論。” (Zeltzer PM, J Clin Oncol. 1999 Mar;17(3):832-45.) 中位隨訪時間 7.0 年
    • 亞組分析。203 例髓母細胞瘤患者。8 合 1 組中位 OS 為 55%，VCP 組為 54%（NS）；PFS 為 63% vs. 45%（SS）
    • 預後因素：年齡小於 3 歲（接受較低劑量的 CSI）；如果大於 3 歲，則為 M 階段（PFS M0 70% vs. M1 57% vs. M2+ 40%，SS）；如果為 M0 腫瘤，則為殘留腫瘤（PFS 小於 1.5 平方釐米 78% vs. 大於 1.5 平方釐米 54%）
    • 結論：VCP + XRT 優於；如果小於 3 歲（接受降低劑量的 RT），則生存率最低

RT 前化療 vs. RT 後化療

• POG 9031 (1990-1996)
  • 隨機化。226 例高危疾病患者（殘留腫瘤大於 1.5 立方厘米，T3b 或 T4，或 M1-M3）。接受首選化療 3 個週期（順鉑/依託泊苷），然後接受 CSI，再接受化療（長春新鹼/環磷醯胺），或者接受首選 CSI，然後接受順鉑/依託泊苷，再接受長春新鹼/依託泊苷。RT CSI 35.2/22 + PF 加量 18/10 Gy（53.2 Gy）如果 M0-M1，CSI 40.0/25 + PF 加量 14.4/8 Gy（54.4 Gy）如果 M2-M3。脊柱或腦轉移灶加量至 44.8 Gy
  • RT QA，2006 PMID 16413699 -- “兒童髓母細胞瘤放射治療：兒科腫瘤組試驗 9031 的質量評估。” (Miralbell R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Apr 1;64(5):1325-30.)
    • 5 年預後：EFS 68%，OS 75%
    • 重大偏差：腦 26%，脊柱 7%，後顱窩加量 40%，原發腫瘤床 17%
    • 結論：重大治療偏差與不良預後之間沒有相關性
  • 2000 ASTRO 摘要 134 -- “高階段髓母細胞瘤兒童的預後：兒科腫瘤組 9031 的結果” (Tarbell NJ, International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 第 48 卷，第 3 期，補充第 1 期，2000 年，第 179 頁)。中位隨訪時間 4.5 年
    • 2 年預後：EFS RT 前化療 78% vs. RT 後化療 80%；OS 83% vs. 90%（NS）
    • 結論：2 年沒有差異；OS 比歷史對照組有利

• 德國 HIT 88/89 和 HIT 91 (1991-97)
  • 先導試驗（HIT 88/89）隨後進行隨機化（HIT 91 PMID 10661332 ）。試驗招募了患有幕上 PNET、髓母細胞瘤和間變性室管膜瘤的患者。所有患者均接受廣泛切除術。在 HIT 88/89 中，患者術後接受化療 2 個週期（伊福司famide、依託泊苷、MTX、順鉑、阿糖胞苷）->RT（CSI 35.2 Gy + PF 加量 20 Gy）。在 HIT 91 中，隨機分配到 1）化療 -> RT（與 HIT 88/89 相同）或 2）立即 RT（35.2 + 20），然後接受維持化療 8 個週期（CCNU、順鉑、長春新鹼）。
  • 髓母細胞瘤預後，2007 PMID 17473196 -- “兒童髓母細胞瘤的臨床和生物學風險因素的預後意義：前瞻性多中心試驗 HIT'91 的結果。” (Rutkowski S, Clin Cancer Res. 2007 May 1;13(9):2651-7.)
    • 分析福爾馬林固定石蠟包埋的腫瘤樣本，c-myc DNA、N-myc DNA、c-myc mRNA 和 trkC mRNA
    • 根據 trkC mRNA 和 c-myc mRNA 確定風險組
      • 有利組（包括 2 例 M+ 患者）：trkC 高表達，c-myc mRNA 低表達：7 年 EFS 100%
      • 中間組：所有不在有利組/不利組的患者 - 7 年 EFS 65%
      • 不利組：M+ 和 trkC 低表達，c-myc mRNA 高表達：7 年 EFS 33%
  • 髓母細胞瘤預後，2000 PMID 10661332 -- “兒童髓母細胞瘤治療中術後新輔助化療與立即放射治療後維持化療的比較：德國前瞻性隨機試驗 HIT '91 的結果。” (Kortmann RD, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Jan 15;46(2):269-79.)
    • 158 例髓母細胞瘤患者的亞組報告（137 例隨機化）。中位隨訪時間 2.5 年
    • 3 年預後：RFS RT->化療 78% vs. 化療->RT 65%（SS），但如果年齡為 3-6 歲，則沒有差異
    • 不良預後：M2/3 疾病，年齡小於 8 歲。M1 不是不良預後因素
  • 結論：RT 預先進行，然後進行維持化療更有效。新輔助化療會導致更高的 RT 骨髓毒性，以及更多 RT 中斷
  • 先導試驗 HIT 88/89 PMID 9743957 -- “兒童和青年成人惡性腦腫瘤的放療前化療：德國先導試驗 HIT'88/'89 的結果。” (Kuhl J, Klin Padiatr. 1998 Jul-Aug;210(4):227-33.)
    • RT 延遲中位數 23 周
    • 5 年 OS：髓母細胞瘤 57%，室管膜瘤 62%，惡性神經膠質瘤 36%，ST PNET 30%
    • 結論：耐受性好，療效顯著。在此基礎上，HIT 91 應運而生

化療延緩 XRT

• CCG 921 (1986-1992) -- 長春新鹼/洛莫司汀/潑尼松 vs. 8 合 1
  • 隨機化。427 名年齡小於 21 歲的兒童，患有髓母細胞瘤、松果體母細胞瘤、室管膜母細胞瘤、中樞神經母細胞瘤、PNET 或惡性室管膜瘤，具有不良特徵。對於 ST-PNET，需要 M+ 分期。年齡大於 1.5 歲的兒童 (n=328) 在術後接受 CSI，A 組接受長春新鹼、洛莫司汀、潑尼松，B 組接受8 合 1（順鉑、丙卡巴肼、洛莫司汀、長春新鹼、環磷醯胺、甲基潑尼松龍、羥基脲、阿糖胞苷）。RT：年齡大於 3 歲的兒童接受 CSI 36 Gy，脊柱轉移灶加量至 50.4-54 Gy，腦原發灶加量至 54 Gy；年齡小於 3 歲的兒童接受 CSI 23.4 Gy，加量至 45 Gy。年齡小於 1.5 歲的兒童 (n=99) 未隨機化，只接受 B 組治療
  • 嬰兒；1994 PMID 8040673 — “接受 8 種藥物 1 天治療的嬰兒原始神經外胚層腫瘤或中樞神經系統惡性室管膜瘤的生存：兒童癌症組的報告。” (Geyer JR 等人。J Clin Oncol. 1994 Aug;12(8):1607-15.)
    • 82 例兒童 (46 例後顱窩、15 例室管膜瘤、11 例非松果體 ST-PNET、8 例松果體母細胞瘤、2 例 ATRT) 的嬰兒亞組（小於 1.5 歲）。僅接受 B 組治療 (8 合 1)，大多數情況下 RT 被省略
    • 3 年 PFS：ST PNET 55% vs. 髓母細胞瘤 22% vs. 室管膜瘤 22% vs. 松果體母細胞瘤 0%。中位進展時間 6 個月
    • 結論：OS 不佳，部分患者僅接受化療後保持無病生存
    • 評論：與 Baby POG 相比，結果較差，可能是由於化療強度較低，但約 20% 的患者僅接受化療後長期存活
  • 嬰兒治療失敗；2005 PMID 16007595 -- “在 CCG-921 治療的原始神經外胚層腫瘤嬰兒中，治療失敗的模式：一項 III 期聯合模式研究。” (Hong TS, Pediatr Blood Cancer. 2005 Oct 15;45(5):676-82.)
    • 65 例患者的嬰兒亞組（小於 1.5 歲）（19 例幕上、46 例後顱窩）。
    • 預後：5 年複發率 M0 64% vs. M+ 71%。ST-PNET 亞組 M0 64% vs. M+ 100%。在 2 年內復發
    • 結論：儘管接受了積極的化療，嬰兒的治療失敗率仍然很高

• Baby POG I (1986-90)
  • 前瞻性。198 名年齡小於 3 歲的兒童（132 名小於 2 歲，66 名年齡為 2-3 歲），經活檢證實的惡性腦腫瘤（低級別星形膠質瘤除外），接受最大限度的手術治療，術後化療（CTX/VCR，隨後接受順鉑/依託泊苷）持續 2 年（如果診斷時年齡小於 2 歲）或 1 年（年齡為 2-3 歲）或直到疾病進展，然後接受 RT。
  • 組織學：髓母細胞瘤 31%，室管膜瘤 24%，PNET 18%，惡性神經膠質瘤 9%，腦幹神經膠質瘤 7%，其他 9%。27% M+。38% 的病例中 GTR。
  • 對於髓母細胞瘤、PNET、間變性室管膜瘤或蛛網膜下腔播散，RT CSI 35.2 Gy + 加量至原發灶 54 Gy。對於室管膜瘤、神經膠質瘤，區域性 RT 至 54 Gy。如果化療後無殘留病變，則將 RT 降低至 CSI 24 Gy 和原發灶 50 Gy。年齡小於 2 歲的嬰兒接受 90% 的劑量
  • 1993 PMID 8388548 -- “年齡小於 3 歲的患有惡性腦腫瘤兒童的術後化療和延遲放療。” (Duffner 等人，N Engl J Med. 1993; 328(24):1725-31)
    • 反應率：髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤反應最好。腦幹神經膠質瘤和胚胎腫瘤反應差或無反應
    • 化療 CR PFS 與 GTR PFS 相當
    • 結論：化療在嬰兒期有效。如果 GTF，僅接受化療即可提供良好的控制。沒有臨床上重要的神經毒性。但是，不建議用於胚胎腫瘤
  • 10 年，1999 PMID 11554387 — “嬰兒和非常年幼兒童惡性腦腫瘤的治療：兒科腫瘤組經驗的更新。” (Duffner PK 等人。Neuro-oncol. 1999 Apr;1(2):152-61.)
    • 髓母細胞瘤：GTR 38%，62% R+；其中 48% 化療 CR/PR。5 年 PFS 32%，OS 40%。進展通常小於 6 個月，沒有大於 2 年的。RT 延遲 1 年或 2 年沒有差異
    • 髓母細胞瘤：對於接受 CSI 24 Gy + 30 Gy PF 加量治療的 GTR 和 M0 的兒童。5 年 OS 69%（與年齡較大的標準風險兒童相當）
  • 髓母細胞瘤結論：化療允許延遲 RT 在接受 GTR 和可能接受化療 CR 的兒童中，從而可以避免在非常年幼的兒童中對中樞神經系統的照射毒性

• CCG，8 合 1
  • 年齡小於 18 個月的兒童。包括髓母細胞瘤 (56%)、室管膜瘤 (18%)、ST PNET (12%)、松果體母細胞瘤 (10%)、ATRT (2%)。8 種藥物 1 天：長春新鹼、卡莫司汀、丙卡巴肼、羥基脲、順鉑、阿糖胞苷、潑尼松和環磷醯胺。計劃進行延遲 RT，但在大多數情況下被省略。
  • 1994: PMID 8040673 — “接受 8 種藥物 1 天治療的嬰兒原始神經外胚層腫瘤或中樞神經系統惡性室管膜瘤的生存：兒童癌症組的報告。” Geyer JR 等人。J Clin Oncol. 1994 Aug;12(8):1607-15.
    • 3 年 PFS：ST PNET 55% vs. 髓母細胞瘤 22% vs. 室管膜瘤 22% vs. 松果體母細胞瘤 0%。中位進展時間 6 個月
    • 結果不如 Baby POG，可能是由於化療強度較低，但大約 20% 的長期生存者僅接受化療。

• 聖裘德兒童研究醫院 失敗模式研究 PMID 9300735，Hartsell 等人。“髓母細胞瘤兒童的失敗模式：術前化療的影響” 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。1997；39（1）：15-24
  • 53 例患者接受術前放療化療（如果 <3 歲，先接受化療然後延遲 CSI；如果 >3 歲且疾病進展，先接受化療然後進行 CSI）。
  • 延遲 XRT 的失敗率為 23%；失敗部位最常見於後顱窩；50% 的失敗病例可以挽救。
  • 結論：對於接受化療後延遲 CSI 的 M0 患者，神經軸失敗風險會隨著化療時間的延長而增加。

術後單獨化療

• 德國兒童腦腫瘤研究組，2005 年（1992-1997） - PMID 15758008 —“早期兒童髓母細胞瘤的術後單獨化療治療。”（Rutkowski S 等人。新英格蘭醫學雜誌 352：978-986，2005。）
  • 前瞻性。43 名兒童 <3 歲，28% 患有 M2-M3 病。在 31 個不同的中心接受治療。治療方法是最大程度地切除腫瘤，並透過 MRI 或 CT 確認。腦室儲液器（Ommaya）用於 MTX。化療在 2-4 周內開始，包括三個為期 2 個月的環磷醯胺、甲氨蝶呤（腦室內和靜脈）與亞葉酸鈣、長春新鹼、卡鉑和依託泊苷的化療週期，每個化療週期分為四個給藥，每個週期之間間隔一週。甲氨蝶呤以腦室內和靜脈方式給藥。治療在第三個週期後停止。如果未完全緩解，則繼續進行 XRT 或其他治療。
  • 5 年 OS 和 PFS 分別為 66% 和 58%；GTR 為 93% 和 82% 相比 STR 為 56% 和 50% 相比 M2/M3 為 38% 和 33%。
  • 緩解（無 RT）：14/17（82%）GTR；21/31（68%）M0-M1；3/12（25%）M2-M3。可測量疾病患者的化療反應率為 62%。未接受 XRT 的患者的總體智力水平更高（與之前試驗的患者相比）。
  • 結論：術後單獨化療對無轉移的幼童很有前景。

• 法國兒童腫瘤學學會 Baby Brain，SFOP，2005 年（1990-2002） - PMID 16054568 —“髓母細胞瘤的術後單獨化療治療：SFOP 對幼童的前瞻性試驗。” Grill J 等人。柳葉刀腫瘤學。2005 年 8 月；6（8）：573-80。
  • 79 例患者。年齡 <5 歲。聯合化療（不包括 MTX），3 個療程，7 個週期。卡鉑、丙卡巴肼、依託泊苷、順鉑、長春新鹼、環磷醯胺。分為 R0M0（無殘留疾病，無轉移）、R1M0（影像學殘留疾病）或 RXM+（轉移）。
  • 中位隨訪時間 6.8 年。對於R0M0：5 年 OS 為 73%，PFS 為 29%，如果完全切除則為 0%，如果部分切除則為 0%。對於R1M0：5 年 OS 為 41%，PFS 為 6%。對於RXM+：5 年 OS 為 13%，PFS 為 13%。
  • 對於完全切除但無轉移性疾病或未完全切除腫瘤的兒童，術後單獨化療可作為治療方法。

放療技術

• CSI
  • 每日分數：1.6-1.8 | 2*1.0 Gy，每週 5 天，總計 18-40 Gy（僅 AR 為 18-25 Gy）。
• 後顱窩增強
  • 每日分數：1.8-2.0 | 2*1.0 Gy，每週 5 天，總計 54-60 Gy | 36-40 & 55-68（腫瘤床）Gy。
  • 上邊界在枕骨和頭頂中點以上 1 釐米處。
  • 前邊界在後床突處。
  • 後邊界在顱骨內板處。
  • 下邊界在 C2-C3 連線處。
  • 普通片測定
    • 從枕骨大孔到顱頂畫一條線，用一條垂直線將其平分。
    • 在垂直線上距顱骨後部三分之一處確定一個點 X。
    • 連線後床突、X 和內枕隆突的線定義了後顱窩的上邊界。
  • 範圍應在 MRI 上確定；普通片的估計如上所述，不太準確。
  • 後顱窩可能不需要完全增強；一項多機構前瞻性研究表明，CSI 為 23.4 Gy、PF 為 36 Gy 和腫瘤床增強為 55.8 Gy 時，PF 失敗率為 5%。
• RT 應在 ≤50 天內完成（PNET-3 協議的限制），否則會對 EFS 和 OS 產生負面影響。
• 輔助長春新鹼化療可以在放療期間進行，總計八劑（每週一次）。

• COG ACNS0331（2004-2014）-- 全後顱窩與 IFRT
  • 隨機化。549 例患者。平均風險 MB（無間變型，無播散，殘留 <1.5 平方釐米）。1A）年齡 3-7 歲：CSI 為 23.4 Gy（標準）與 18 Gy（低）。1B）年齡 7-21 歲：CSI 為 23.4 Gy。2）所有患者：隨後進行後顱窩 RT 54 Gy 與 IFRT 54 Gy。放療期間每週進行長春新鹼治療，然後進行 9 個週期的維持化療。
  • 2021 年 PMID 34110925 --“兒童腫瘤學組 III 期試驗，針對新診斷的平均風險髓母細胞瘤，採用降低劑量和降低體積的放療聯合化療”（Michalski JM，J Clin Oncol。2021 年 8 月 20 日；39（24）：2685-2697。doi：10.1200/JCO.20.02730。Epub 2021 年 6 月 10 日。）
    • 結果：5 年 EFS IFRT 為 82% 與 PFRT 為 80%（NS），低 CSI 為 71% 與標準 CSI 為 83%（SS，HR 為 1.7）。一些分子差異。
    • 毒性：標準 CSI 患者的晚期智商下降更嚴重（p=0.02）。
    • 結論：在平均風險 MB 中減少 PF 增強體積是安全的。降低幼童的 CSI 劑量會導致較差的預後。

• 多機構；2008 年（1996-2003）PMID 17892918 --“多機構前瞻性試驗，針對平均風險髓母細胞瘤，採用降低劑量的顱脊髓照射（23.4 gy），隨後進行適形後顱窩照射（36 gy）和原發部位照射（55.8 gy）以及高劑量化療。”（Merchant TE，國際放射腫瘤生物物理學雜誌。2008 年 3 月 1 日；70（3）：782-7。Epub 2007 年 9 月 24 日。）
  • 前瞻性。美國和澳大利亞的 4 家機構。86 例患者，平均風險 MB，接受風險調整的 RT 治療。RT 技術：CSI 為 23.4 Gy，適形後顱窩 RT 為 36 Gy，原發部位（GTV + 2 釐米 + 0.5 釐米）RT 為 55.8 Gy。化療（環磷醯胺、順鉑、長春新鹼）在 RT 後 6 周進行，共 4 個週期。中位隨訪時間 5.1 年。
  • 結果：5 年 EFS 為 83%，後顱窩失敗率為 5%。
  • RT 劑量學：PF 接受 >55 Gy 的體積減少了 13%；顳葉、耳蝸、下丘腦的減少量很顯著。
  • 結論：對小於整個 PF 的區域進行照射，可以獲得與治療整個 PF 相當的疾病控制。

• 聖巴塞洛繆醫院，2004 年（英國）PMID 15447964 --“後顱窩治療的常規、適形和強度調製共面放療計劃的比較。”（Breen SL，英國放射學雜誌。2004 年 9 月；77（921）：768-74。）
  • 目標：保護耳蝸以減少耳毒性，尤其是在與順鉑同時進行 RT 時。2D（對側側位）與 3D-CRT（2 個楔形後斜位）與 IMRT（4F 共面）的比較。
  • 結論：3D-CRT 優於 2D 和 IMRT。

• POG 8631/CCG 923（1986-1990）-- CSI 36 Gy 與 CSI 23.4 Gy
  • 2000 年，PMID 10944134 --“低階段髓母細胞瘤：比較標準劑量與降低劑量神經軸照射的試驗的最終分析。”（Thomas PR，J Clin Oncol。2000 年 8 月；18（16）：3004-11。）
  • 隨機化。126 例患者，低風險（>3 歲，完全切除 T1-T2，後期也包括 T3a，M0）標準 CSI 為 36（20*1.8）與降低 CSI 為 23.4（13*1.8）；兩者均隨後進行後顱窩增強至 54（30*1.8）Gy。由於降低組複發率高，該研究提前結束。
  • 5 年 EFS：標準 CSI 為 67% 與降低 CSI 為 52%（p=0.080）。
    8 年 EFS：標準 CSI 為 67% 與降低 CSI 為 52%（p=0.141）。
    這些資料證實了最初單方面的結論，但表明隨著時間的推移，差異會減小。
  • 結論：單獨降低 CSI 23.4 不夠；可能需要同時進行化療。

• SIOP II（1984-1989）-- CSI 35 Gy 與 CSI 25 Gy；也包括 +/- 輔助化療
  • 隨機化。364 例患者。SIOP I 低風險（全切/部分切除，無腦幹侵犯，M0）隨機分配到 +/- 輔助化療（長春新鹼、甲氨蝶呤、丙卡巴肼），然後隨機分配到標準 CSI 35 Gy vs. 減量 CSI 25 Gy。後顱窩加強至 55 Gy。高危患者隨機分配到 +/- 輔助化療組，然後接受標準 CSI 和額外的放療後化療
  • 1995 年 PMID 7623725“兒童髓母細胞瘤術前化療的前瞻性隨機試驗。國際兒童腫瘤學學會 (SIOP) 和 (德國) 兒童腫瘤學學會 (GPO)” Bailey 等人。Med Pediatr Onc 25（3）：166-78，1995。
    • 結果：放療前化療沒有優勢。低風險患者的標準 CSI 35 Gy 提高了 EFS（68% 對 55%）。接受輔助化療和 CSI 25 Gy 的低風險患者效果尤其差
    • 結論：輔助化療沒有益處。標準 CSI 劑量為 35 Gy
  • RT 綜述，2004 年 PMID 15001263 --“放療引數對國際兒童腫瘤學學會/英國兒童癌症研究組 PNET-3 試驗中 M0-M1 髓母細胞瘤術前化療結果的影響。”（Taylor RE，國際放射腫瘤生物物理學雜誌。2004 年 3 月 15 日；58（4）：1184-93。）
    • 評估了 179/217 例患者的篩板區、顱底和 PF 野的準確性。在 131/179 例患者中回顧了計劃片。
    • 靶偏差：1）篩板區：遮蔽邊緣與篩板區之間 <3 毫米的間距；2）顱底：遮蔽邊緣與顱底之間 <8 毫米的間距；以及 PF：野邊緣與協議定義之間 >5 毫米的差異。
    • 3 年預後：OS RT ≤50 天為 84% 與 RT >50 天為 71%（SS），EFS 為 78% 與 54%（SS）。
    • RT 質量保證：44% 存在 1 個或多個偏差。PF 複發率為 34%，靶偏差（以及 54% 的上/前/後偏差）與 16% 無偏差（SS）。
    • 結論：RT 應在 <50 天內完成，並且需要注意 PF 野的放置。

• 賓夕法尼亞大學，1995 年 PMID 7753996 --“後顱窩：分析兒童髓母細胞瘤中估計位置的一種常用技術。”（Solit DB，放射學。1995 年 6 月；195（3）：697-8。）
  • 10 例患者。比較了普通片上確定後顱窩的標準方法與 MRI。
  • 結論：在所有 10 例患者中，在某些區域低估了體積，但在其他區域也明顯高估了體積。

• SFOP M4，1992 年 PMID 1512166 --“小腦髓母細胞瘤的 M4 協議：可能無法避免幕上放療。”（Bouffet E，國際放射腫瘤生物物理學雜誌。1992；24（1）：79-85。）
  • 前瞻性。手術切除和風險調整的術後化療（“8 合 1”+ MTX）。僅對後顱窩（54 Gy）和脊柱（36 Gy）進行 RT 治療，幕上區域免於照射。平均隨訪時間 6 年。
  • 6 年預後：DFS 為 18%；9/13 例患者發生幕上進展。
  • 結論：儘管存在長期毒性，但需要治療整個神經軸（CSI）。

毒性注意事項

• 另請參見垂體毒性

• 手術：後顱窩綜合徵：吞嚥困難、失語、軀幹共濟失調、情緒不穩定（術後 12-24 小時出現；可能需要幾個月時間，並且不應延遲 RT）。
• 化療：不孕不育、骨髓耐受性、耳毒性、CNS 穿透性差。
• 放療：耳毒性；內分泌和神經認知功能障礙（CSI 的長期影響）。
  • 全後顱窩 RT 導致 <7 歲兒童每年智商下降 5 分，>7 歲兒童每年下降 -0.8 分。
  • 幕上放療劑量是與智力受損結果相關的首要風險因素。接受 36 Gy 治療的兒童，每年下降約 8 分。可以根據初始智商分數、照射劑量和照射時的年齡預測最終智商分數 PMID 1517781
  • 即使減少了放射劑量，副作用仍然很明顯。在治療後的前 3 年，平均智商分數每年下降超過 4 分，總共下降 23.4 戈瑞。對於年幼的孩子（或治療開始時智商基線較高的孩子）來說，這種下降更為嚴重 PMID 11481352
  • 對腦部應用的放射治療劑量強烈影響患有髓母細胞瘤兒童的後期言語和非言語技能。接受標準劑量放射治療的兒童的言語流暢性、立即單詞列表回憶、積木設計和優勢手的精細運動技能明顯低於接受降低劑量放射治療的兒童 PMID 11104345
  • 接受手術和化療治療的嬰兒期診斷為小腦腫瘤的兒童，其神經認知發育和預後非常樂觀。然而，那些接受 CRT 作為治療的一部分的兒童很可能存在神經認知和心理社會缺陷，需要進行補救性干預 PMID 10550145

成人

髓母細胞瘤很少在老年患者中出現。

PMID 16189725

參考文獻

1. Levin VA, Vestnys PS, Edwards MS 等：髓母細胞瘤復發治療中序貫療法帶來的生存率改善。Cancer 51(8)：1364-1370, 1983。

2. Carrie C, Lasset C, Alapetite C 等：成年髓母細胞瘤患者預後因素的多元分析：156 例患者回顧性研究。Cancer 74(8)：2352-2360, 1994。

3. Allen JC, Bloom J, Ertel I 等：兒童腦腫瘤：新診斷和複發性疾病的當前合作和機構化療試驗。腫瘤學研討會 13(1)：110-122, 1986。