放射腫瘤學/黑色素瘤/淋巴系統

黑色素瘤：區域淋巴系統的管理

區域淋巴系統的評估

選擇性 LND 與延遲性 LND

• 總的來說，進行立即 LND 與觀察/延遲性 LND 並沒有生存益處
• 世衛組織黑色素瘤試驗 #14 的結果表明，對於患有 LN 病的患者，立即 LND 比延遲性 LND 可提高生存率
• 對 Intergroup 黑色素瘤試驗的計劃亞組分析顯示，中度風險患者（非潰瘍型，厚度 1.0-2.0 毫米，或位於肢體）存在生存益處。人們認為，高風險患者（潰瘍型，厚度 >2.0 毫米，和軀幹）具有很高的遠處轉移失敗風險，立即 LND 無法提供顯著的益處

• Intergroup 黑色素瘤手術試驗（1983-1989）-- 選擇性 LND 與觀察
  • 隨機對照。740 名患者，I-II 期黑色素瘤，中等 Breslow 厚度（1.0-4.0 毫米）。WLE 最小邊緣 2 釐米。. 計劃的亞組分析基於先前已知的風險因素
  • 2000 PMID 10761786 (免費全文) — "中等厚度黑色素瘤（1.0 至 4.0 毫米）預後因素和手術結果比較的多機構隨機試驗的長期結果。Intergroup 黑色素瘤手術試驗。" (Balch CM, Ann Surg Oncol. 2000 Mar;7(2):87-97.) 中位隨訪 10 年
    • 結果：10 年 OS ELND 77% 與觀察 73% (NS)。在非潰瘍型亞組中，ELND 84% 與觀察 77% (SS)。在較薄亞組（Breslow 1.0-2.0）中，ELND 86% 與觀察 80% (SS)。在肢體亞組中，ELND 84% 與觀察 78% (p=0.05)
    • 負面預測因子：Breslow 厚度、潰瘍、年齡 >60
    • 結論：總體上沒有益處；但是，對某些患者群體（非潰瘍型，厚度 1.0-2.0，肢體）存在生存益處。

• 世衛組織黑色素瘤試驗 #14（1982-1989）-- 立即 LND 與延遲性 LND
  • 隨機對照。240 名患者。軀幹黑色素瘤，Breslow 厚度 >=1.5 毫米（中位數 3.3 毫米）。WLE 3 釐米邊緣。組 1) 立即 LND 與組 2) 延遲性 LND 直到出現臨床轉移
  • 1998 PMID 9519951 -- "軀幹黑色素瘤患者的區域淋巴結立即或延遲解剖：一項隨機對照試驗。世衛組織黑色素瘤專案。" (Cascinelli N, Lancet. 1998 Mar 14;351(9105):793-6.) 平均隨訪 11 年
    • 結果：5 年 OS 延遲性 LND 51% 與立即 LND 62% (NS)
    • LN 狀態：LN+ 在延遲性 LND 中 37% 與立即 LND 中 22%。中位無進展生存時間 8 個月。立即 LN+ 患者的生存率高於延遲 LN+ 患者 (p=0.04)
    • 結論：沒有區別。但是，立即 LND 可提高患有 LN 轉移的患者的生存率
  • 評論：沒有使用淋巴閃爍造影術確定引流淋巴結盆；相當一部分厚度 >4.0 毫米的病變具有很高的遠處轉移風險

• 梅奧診所（1971-1976）-- 立即 LND 與延遲性 LND
  • 隨機對照，3 組。173 名患者，區域性惡性黑色素瘤。組 1) 延遲性 LND 直到臨床進展與組 2) 原發手術後 3 個月延遲性 LND 與組 3) 立即 LND。H&N 和中線病變除外。57% 的 Breslow 深度 <1.5 毫米
  • 1978 PMID 638981 -- "一項針對惡性黑色素瘤管理中常規選擇性淋巴結清掃術的療效進行的前瞻性隨機對照研究。初步結果。" (Sim FH, Cancer. 1978 Mar;41(3):948-56.)
    • 結果：5 年 OS 延遲性 LND 63% 與短延遲性 LND 56% 與立即 LND 54% (NS)
    • LN 狀態：LN+ 在延遲性 LND 中 16% 與短延遲性 LND 中 9% 與立即 LND 中 4%
    • 結論：選擇性 LND 對黑色素瘤的管理沒有益處
  • 1986 PMID 3747613 -- "淋巴結清掃術在 I 期惡性黑色素瘤管理中的應用：一項前瞻性隨機對照研究。" (Sim FH, Mayo Clin Proc. 1986 Sep;61(9):697-705.)
    • 結果：OS 或 DMFS 沒有差異
    • 預後因素：浸潤程度、厚度
    • 結論：沒有差異

• 世衛組織合作試驗 #1（1967-1974）-- 立即 LND 與延遲性 LND
  • 隨機對照。553 名患者，I 期 (T1-3N0) 肢體黑色素瘤（83% 下肢），Breslow 厚度 >=1 毫米的患者為 90%，>=4 毫米的患者為 31%。允許存在衛星結節。排除腫瘤 >5 釐米的患者。至少 3 釐米邊緣的廣泛區域性切除。組 1) 立即 LND 與組 2) 延遲性 LND 直到檢測到臨床上陽性的 LN。對於下肢，進行腹股溝髂淋巴結清掃術；對於上肢，進行包括胸小肌在內的腋窩整體切除術
  • 1982 PMID 7074555 -- "I 期下肢皮膚黑色素瘤的延遲區域淋巴結解剖。" (Veronesi U, Cancer. 1982 Jun 1;49(11):2420-30.) 隨訪 7-13 年
    • 結果：5 年 OS 立即 LND 68% 與延遲性 LND 69% (NS)；10 年 OS 9% 與 13% (NS)。沒有亞組從立即 LND 中獲益。
    • LN 狀態：立即組的 LN+ 發生率為 20% 與延遲組的臨床 LN 失敗發生率為 22%。平均無進展生存時間 13 個月。最初 LN 陽性的患者與延遲性 LN 陽性的患者之間沒有生存差異。5 年 OS 46% 與 41% (NS)
    • 結論：在 I 期肢體黑色素瘤中，延遲性 LND 與立即解剖一樣有效

LND 失敗模式

• 以色列希巴醫療中心；2005 PMID 16365238 -- "黑色素瘤患者進行根治性淋巴結清掃術後的復發模式。" (Nathansohn N, Arch Surg. 2005 Dec;140(12):1172-7.)
  • 回顧性。141 名患者，惡性黑色素瘤，根治性 LND（腋窩 61%，腹股溝 44%）。先前進行過干預（“篡改”）的患者為 13%。選擇性 LND 26%，治療性 LND 51%，陽性 SLND 24%。中位隨訪 3.4 年
  • 結果：區域復發 16%，轉移性轉移 11%。篡改是區域復發的唯一預測因子，篡改的複發率為 10% 與 83% (SS)，但對 OS 沒有影響
  • 結論：引流盆的先前干預會增加黑色素瘤在手術區域復發的風險。FNA 和 SLN 是安全的

• 德國哈雷-維滕貝格；2001 PMID 11321665 -- "淺表腹股溝和根治性髂腹股溝淋巴結清掃術治療腹股溝可觸及黑色素瘤轉移患者--生存和區域性復發分析。" (Kretschmer L, Acta Oncol. 2001;40(1):72-8.)
  • 回顧性。104 名患者，黑色素瘤轉移到髂腹股溝 LN。中位隨訪 10 年
  • 預後因素：>2 LN+，軀幹原發腫瘤，髂腹股溝與腹股溝位置
  • 結論：存在盆腔轉移表明存在全身性疾病。區域性復發取決於區域腫瘤負荷

• 約翰·韋恩癌症中心；2000 (1971-1998) PMID 11005552 -- "頭頸部黑色素瘤陽性淋巴結清掃術後是否需要輔助放射治療？" (Shen P, Ann Surg Oncol. 2000 Sep;7(8):554-9; discussion 560-1.)
  • 回顧性。217 名患者，頭頸部原發黑色素瘤，接受了 RLND。術後 RT 10%。中位隨訪 2.7 年
  • 結果：頸部 LN 複發率為 14%。5 年區域控制 ECE- 87% 與 ECE+ 69% (SS)，不可觸及 96% 與可觸及 87% (p=0.07)，1-3LN+ 82% 與 >3LN+ 91% (NS)。在多因素分析中，ECE+ 是唯一預測因子。術後 RT 後失敗率為 14% (ECE 存在於 43% 中) 與無 PORT 的失敗率為 14% (ECE 存在於 23% 中)
  • 結論：頸部複發率低，除了存在 ECE 的患者外，不建議進行 RT
  • 社論 (PMID 11005550): 不同中心的哲學差異；E3697 等隨機對照試驗至關重要

• 皇家馬斯登醫院；2000 (1984-1998) PMID 10931025 -- "腹股溝可觸及黑色素瘤淋巴結轉移患者的預後和手術管理。" (Hughes TM, Br J Surg. 2000 Jul;87(7):892-901.)
  • 回顧性。132 名患者，黑色素瘤轉移到腹股溝 LN。5 年 OS 34%。
  • 預測因子：年齡、受累淋巴結數量、ECE+、存在盆腔 LN+
  • 結論：腹股溝轉移的預後各不相同

• 羅斯韋爾公園；2000 (1970-1996) PMID 10661355 — "黑色素瘤淋巴結清掃術後淋巴結盆復發：輔助放射治療的意義。" (Lee RJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Jan 15;46(2):467-74.)
  • 回顧性。338 名 III 期黑色素瘤患者（頭頸部 17%，腋窩 47%，腹股溝 36%）。臨床陽性 LN 75%，選擇性 LND 25%。無 RT。平均隨訪 4.5 年
  • 結果：總體 10 年淋巴結複發率為 30%。復發平均時間為 1 年。按部位劃分的復發風險：宮頸 43%，腋窩 28%，腹股溝 23%（SS）。ECE 63% vs 23%（SS）。臨床 LND 36% vs. 選擇性 LND 16%。按大小劃分的複發率：>6 cm 80% vs. 3-6cm 42% vs. <3cm 24%（SS）。按數量劃分的複發率：1-3 個 LN+ 25% vs. 4-10 個 LN+ 46% vs. >10 個 LN+ 63%。無論是否給予輔助全身治療，複發率均無差異。
  • 預測因子：淋巴結數量，選擇性 LND 與治療性 LND。如果淋巴結盆腔出現失敗，DM 風險為 87% vs. 54%
  • 結論：淋巴結失敗風險顯著，尤其是在宮頸受累、ECE+、>3 個 LN+、臨床淋巴結受累或 LN >3 cm 的情況下。

• 猶他州；1993 年（1978-1988）PMID 8377499 -- "黑色素瘤治療性淋巴結清掃術後的區域性控制。"（Monsour PD，J Surg Oncol. 1993 Sep;54(1):18-22。）
  • 回顧性研究。48 例患者，接受治療性 LND（腋窩 31%，腹股溝 52%，頸部 17%）。15% 患者進行初始清掃術，85% 患者進行延遲清掃術。
  • 結果：淋巴結複發率為 52%。唯一預測因子為年齡 >50 歲（31% vs. 66%）。ECE+ 患者的 TTR 比 ECE- 患者短 5 個月 vs. 16 個月。
  • 結論：區域性失敗率高；應考慮進一步治療。

• 賓夕法尼亞大學；1992 年PMID 1341268 -- "黑色素瘤的區域性區域淋巴結復發。"（Miller EJ，Surg Oncol. 1992 Oct;1(5):333-40。）
  • 回顧性研究。207 例患者，LND 後 NED。將患者分層為 A 組（LND 內復發）、B 組（其他部位區域性復發）和 C 組（無復發）。
  • 結果：預後因素：指甲下/掌側位置，陽性淋巴結數量。
  • 結論：預後因素描述了可以從術後輔助治療中獲益的患者亞群。

• 紀念斯隆凱特琳癌症中心；1992 年PMID 1365686 -- "1019 例接受腋窩或腹股溝淋巴結清掃術治療黑色素瘤的患者的復發模式和結局。"（Gadd MA，Arch Surg. 1992 Dec;127(12):1412-6。）
  • 回顧性研究。1019 例黑色素瘤患者，接受腋窩或腹股溝 LND。
  • 結果：複發率為 40%（單部位 72%，多部位 28%）。單部位復發的中位 OS 為 11 個月，多部位復發的中位 OS 為 3 個月。非內臟復發為 18 個月 vs. 內臟復發為 6 個月。如果進行手術切除，中位 OS 為 15 個月 vs. 4 個月。
  • 結論：這些觀察結果支援選擇性切除。

• 悉尼黑色素瘤中心；1991 年（1960-1990）PMID 1951880 -- "30 年間對 998 例頭頸部皮膚黑色素瘤的經驗。"（O'Brien CJ，Am J Surg. 1991 Oct;162(4):310-4。）
  • 回顧性研究。998 例患者，接受手術治療的頭頸部皮膚黑色素瘤（面部 47%，頸部 29%，頭皮 14%，耳部 10%）。淺表擴散型 30%，結節型 28%，黑素瘤 lentigo maligna 16%，其他 26%。治療性 LND 15%，選擇性 LND 23%。
  • 結果：總體複發率為 13%。LND 後頸部複發率為 24%，腮腺複發率為 14%。如果 pN+，複發率為 28%。5 年 DSS 為 77%，10 年為 66%。
  • 預測因子：年齡，厚度，潰瘍，解剖部位，LN+。

• MD 安德森
  • 1986 年（1970-1979）PMID 3778208 -- "改良頸部清掃術在頭頸部皮膚黑色素瘤治療中的作用。"（Byers RM，Arch Surg. 1986 Nov;121(11):1338-41。）
    • 回顧性研究。181 例頭頸部黑色素瘤患者，接受改良頸部清掃術治療疑似或已證實的黑色素瘤。無放療。pN0 76%，1 個 LN+ 11%，2 個 LN+ 以上 13%。
    • 結果：頸部失敗率為 16%；選擇性清掃術 & N0 為 10%；選擇性清掃術 & N+ 為 14% vs. 治療性清掃術 & N+ 為 50%。
    • 結論：改良頸部清掃術是合適的。
  • 1989 年PMID 2774907 -- "1001 例連續黑色素瘤淋巴結轉移患者的復發模式。"（Calabro A，Arch Surg. 1989 Sep;124(9):1051-5。）
    • 回顧性研究。1001 例 III 期黑色素瘤患者。
    • 結果：淋巴結復發單 LN+ 9%，無 ECE 15%，多 LN+ 15-33%，ECE 28%。5 年 OS 單 LN+ 45%，2-4 個 LN+ 37%，5-10 個 LN+ 20%，>10 個 LN+ 5%，ECE+ 14%。
    • 結論：LN+ 和 ECE+ 患者的複發率更高。

• 機構？；1986 年PMID 3790922 -- "黑色素瘤區域性淋巴結清掃術後的發病率、死亡率和區域性復發。"（Bowsher WG，Br J Surg. 1986 Nov;73(11):906-8。）
  • 回顧性研究。86 例患者，接受區域性 LND 的黑色素瘤（預防性 28%，治療性 72%）。
  • 結果：區域性復發宮頸 33%。
  • 毒性：短期內出現明顯傷口併發症，長期內很少出現併發症。

前哨淋巴結

• 對於薄型（<=1 毫米）黑色素瘤，SLN+ 的發生率約為 5%。
• 對於中度（1-4 毫米）黑色素瘤，SLN+ 的發生率為 15-20%。
• 對於厚型（>4 毫米）黑色素瘤，SLN+ 的發生率為 30-50%。
• 如果前哨淋巴結陽性，則其他陽性淋巴結的可能性約為 20%。
• SLNB+ 後完成 LND 的影響尚不清楚；MSLT-II 正在進行中，回顧性資料表明 DFS 可能沒有差異。
• 現代系列中，完成 LND 後淋巴結盆腔複發率為 3-12%。
• 請參見解剖學，瞭解皮膚 LN 引流熱圖。

• MSLT-II（正在進行中）
  • 具有和不具有完全淋巴結清掃術的 SLNB 陽性黑色素瘤患者的生存情況：一項多中心、隨機 DECOG 試驗。Leiter，U. ASCO 2015 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA9002)。
  • 5 年 RFS、DMFS 或 OS 無差異（p=0.72、0.76、0.86，分別）。
  • 最終分析計劃在最後一名患者納入後 3 年進行，大約在 2022 年。
• 多中心選擇性淋巴結清掃術試驗（MSLT-I）（1994-2002）-- SLNB vs. 觀察
  • 隨機研究。1269 例患者。臨床侷限性原發性皮膚黑色素瘤，廣泛區域性切除術，中等 Breslow 厚度（1.2-3.5 毫米）。方案 1）SLNB + LND（如果淋巴結陽性）vs. 方案 2）觀察 + LND（如果淋巴結復發）
  • 2006 年PMID 17005948 -- "黑色素瘤的前哨淋巴結活檢或淋巴結觀察。"（Morton DL，N Engl J Med. 2006 Sep 28;355(13):1307-17。）中位 F/U 為 5 年。
    • 結果：5 年 DFS SLNB 為 78% vs. 觀察為 73%（SS），但這主要是由於觀察組中預期淋巴結復發。5 年 DSS 為 87% vs. 87%（NS）。LN+ SLNB 16% 立即 vs. 觀察 5 年失敗 16%（NS），但是，延遲組 SLNB 中 LN+ 負擔更高 1.4 vs. 觀察 3.3（SS），表明觀察期間疾病進展。
    • SLN 狀態：5 年 DSS SLN- 為 90% vs. SLN+ 為 72%（SS）。如果 LN+，5 年 DSS SLNB+ 為 72% vs. 觀察 LN+ 為 52%（SS）。如果 SLN+，70% 患者僅有該 LN+，28% 患者有 2-3 個 LN+，2% 患者有 4 個 LN+ 以上。
    • 結論：總生存率無差異。但是，SLNB 分期可以識別出 LN+ 患者，這些患者可以透過立即進行 LND 來改善生存率。
  • 經驗教訓（來自 NCCN.org 2009 年會議）：在區域淋巴結盆腔中復發的比例與 SLN 陽性患者的比例相似，SLN 狀態是中等厚度黑色素瘤結局的最強預測因子，如果 SLN+，立即切除 LN 會改善生存率，但不會改善疾病特異性生存率，因此 SLNB 純粹是分期手術。在中等厚度黑色素瘤中，找到一個 SLN+ 的成本約為 90,000 美元。

• 皇家馬森；2008 年PMID 18097453 -- "黑色素瘤前哨淋巴結的預後假陽性。"（Thomas JM，Nat Clin Pract Oncol. 2008 Jan;5(1):18-23。）
  • 綜述。證據表明，並非所有陽性 SLN 都會發展為臨床疾病，導致錯誤的向上分期。
  • 可在PMID 18097453下找到多個評論和連結。

完成淋巴結清掃術

• 美國外科醫師學會；2008 年（2004-2005）PMID 18414952 -- "前哨淋巴結陽性黑色素瘤的完全淋巴結清掃術：對美國實踐模式的評估。"（Bilimoria KY，Ann Surg Oncol. 2008 Jun;15(6):1566-76. Epub 2008 Apr 15。）
  • 人口調查。國家癌症資料庫中 44,548 例 I-III 期黑色素瘤患者。39% 患者接受 SLNB；其中 17% SLNB+。
  • 結果：50% 患者接受完成 LND。>75 歲或下肢黑色素瘤患者接受 CLND 的可能性較小。僅 42% 患者接受作為單獨手術的 CLND（NCCN 指南）。69% 患者至少檢查了 10 個 LN（NCCN 指南）。
  • 結論：僅一半患者接受完成 LND；需要進行質量監測措施。

• 多機構；2006 年PMID 16604476 -- "未接受完成淋巴結清掃術的 SLN 陽性黑色素瘤患者：一項多機構研究。"（Wong SL，Ann Surg Oncol. 2006 Jun;13(6):809-16. Epub 2006 Apr 12。）
  • 回顧性研究。134 例未接受完成 LND 的 SLN+ 患者（患者拒絕 49%，患者/醫師決定 48%）。中位厚度為 2.6 毫米，33% 患者潰瘍。與在 MSKCC 接受 CLND 的 164 例參考患者進行比較。中位 F/U 為 20 個月 & 30 個月。
  • 結果：作為首次復發的組成部分的淋巴結複發率為 15%（與 SLN+ 患者中預期的非 SLN 率相似）。TTF 為 11 個月。淋巴結復發無進展生存率 CLND- 為 80% vs. MSKCC CLND+ 為 88%（p=0.07），DSS 相似（NS）。
  • 結論：未接受完成 LND 的 SLN+ 患者的結局與接受完成 LND 的匹配患者的結局相當。

• 約翰·韋恩癌症研究所，加州；2004 PMID 15365064 — “黑色素瘤陽性前哨淋巴結活檢後，預測腫瘤陽性非前哨淋巴結的因素。” (Lee JH, J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22(18):3677-84.)
  • 回顧性研究。191例患者，SLNB陽性並隨後進行徹底性LND
  • 結果：24%的患者出現非SLN+。預測因子：Breslow厚度（>=3 mm）、SLN大小（>=2 mm）
  • 模型：如果0個風險因素，12%；如果1個風險因素，31%；如果兩個風險因素，42%
  • 結論：原發灶較厚和SLN較大與非SLN淋巴結相關

區域淋巴結RT

• 對區域淋巴結進行輔助RT仍然存在爭議
• 淋巴結活檢後復發的風險為15%-20%，但在某些高危因素下，可能會高達30%-50%
• 一項在20世紀70年代中期使用不合格技術進行的隨機試驗顯示沒有益處。在美國進行的另外兩項隨機試驗因無法招募患者而終止（RTOG 93-02和ECOG 3697）。在澳大利亞/紐西蘭，TROG 02.01已經完成，結果顯示區域控制有所改善，但OS或RFS沒有改善（見下文）。
• 雖然輔助RT似乎可以改善區域控制，但對生存率沒有影響。另一方面，區域復發會導致嚴重的後果
• 根據多項手術系列（見上文）和回顧性機構評估，目前，至少向以下患者亞群討論輔助RT可能是合理的
  • 包膜外延伸
  • 多個（>2-4）受累淋巴結（頸部區域需要較少，腹股溝區域需要更多）
  • 淋巴結較大（>=3 cm）
  • 先前徹底性淋巴結活檢後復發

隨機

• ANZMTG 1-02 / TROG 02.01（澳大利亞/紐西蘭）（2002-2007）-- 觀察 vs 輔助RT
  • 隨機研究。217例患者，16箇中心。高危患者：一個淋巴結區域，徹底切除。復發風險高定義為：腮腺>= 1 LN+，或腋窩>= 2 LN+，或腹股溝>=3 LN+，或ECE+，或淋巴結大小頸部>= 3cm或腋窩/腹股溝>= 4cm。對淋巴結區域進行48 Gy/20次照射。OBS組的復發患者可以接受RT治療。主要終點是區域復發。
  • 2015 PMID 26206146 -- “淋巴結區域放療與僅觀察治療對淋巴結區域復發風險高的黑色素瘤患者的療效（ANZMTG 01.02/TROG 02.01）：一項三期隨機對照試驗的6年隨訪結果。” (Henderson MA, Lancet Oncol 2015 Sep;16(9):1049-60.) 中位隨訪73個月
    • 結果：OS沒有改善（HR：HR 1·27 [95% CI 0·89–1·79]，p=0·21）或RFS（HR：0·89 [0·65–1·22]，p=0·51）。
    • 毒性：22%的G3-4級毒性，主要是皮膚/皮下組織毒性。與觀察組相比，5年內肢體體積增加了15%（觀察組為8%），SS。
    • 結論：輔助RT不能改善生存率或無復發生存率。

• • 2012 PMID 22575589 -- “對淋巴結區域復發風險高的黑色素瘤患者，輔助放療與僅觀察治療的療效：一項隨機試驗” (Burmeister BH, Lancet Oncol 2012 Jun;13(6):589-97.) 中位隨訪40個月
    • 結果：XRT改善了LN區域失敗（HR 0.56，SS）。淋巴結XRT對RFS和OS均無影響。
    • 結論：輔助RT改善了區域控制，但對生存率沒有影響

• RTOG 9302（1993-1997）-- 淋巴結切除術+/-RT
  • 隨機研究。因無法招募患者而終止。 協議 淋巴結切除術，頸部LN陽性。第一組）輔助RT 30/5 vs. 第二組）觀察

• 梅奧診所（1972-1977）-- 淋巴結切除術+/-RT
  • 隨機研究。56例患者。淋巴結切除術，LN+；原發灶位於軀幹、四肢或位置不明。RT超高壓，50/28分次治療，間隔3-4周，在25 Gy後進行
  • 1978 PMID 363255 -- “惡性黑色素瘤區域淋巴結轉移的輔助放療：一項隨機前瞻性研究。” (Creagan ET, Cancer. 1978 Nov;42(5):2206-10.)
    • 結果：DFS或OS無差異
    • 結論：放療對結果沒有實質性貢獻
  • 評論：分次治療方案不合格

一般

• MDACC & Roswell Park；2009（1983-2003）PMID 19701906 -- “臨床晚期、高危、淋巴結轉移性黑色素瘤治療性淋巴結切除術後輔助放療的益處。” Agrawal S, Cancer. 2009 Dec 15;115(24):5836-44.
  • 比較了106例符合Ballo標準（見下文）且未接受RT治療的Roswell Park患者與509例符合Ballo標準且在TL後接受輔助RT治療的MDACC患者（30 Gy，5次照射，2.5周內完成）。
  • RT組區域複發率為10%，而僅TL組為40%（SS）。
  • RT組的遠處複發率（55% vs 74%）（SS）和疾病特異性生存率（30% vs 51%）（SS）有所改善
  • 結論：輔助RT與LC改善相關，可能影響DSS。

• TROG 96.06
  • 二期研究。234例患者，黑色素瘤累及區域淋巴結或盆腔內臟外軟組織，復發風險高（>1 LN+，ENE+，先前LND後復發，或手術時腫瘤溢位）。輔助RT 48/20。RT期間允許全身治療，但不鼓勵。
  • 2002 PMID 12028092 -- “黑色素瘤淋巴結手術後的放療：對晚期毒性的分析。” (Burmeister BH, ANZ J Surg. 2002 May;72(5):344-8.)
    • 中期報告。130例患者
    • 晚期毒性：可接受
    • 結論：所使用的RT方案可以作為一項隨機試驗的基礎
  • 2006 PMID 17064803 -- “惡性黑色素瘤淋巴結手術後輔助術後放療的前瞻性二期研究-跨塔斯曼輻射腫瘤學組 (TROG) 研究 96.06。” (Burmeister BH, Radiother Oncol. 2006 Nov;81(2):136-42. Epub 2006 Oct 24.)
    • 結果：第一次區域複發率為7%。5年區域控制率為91%。5年PFS為27%，OS為36%。如果>2 LN+，DMFS、PFS和OS明顯更差
    • 區域控制亞組：已知原發灶90% vs. 未知原發灶89%（NS）。頭頸部90% vs. 腋窩88% vs. 髂腹股溝93%（NS）；1-2 LN+ 89% vs >2 LN+ 93%（NS）；ECE- 90% vs. ECE+ 89%（NS）；1次手術91% vs. >1次手術79%（NS）
    • 晚期毒性：3級腋窩淋巴水腫9% vs. 腹股溝19%；無4級
    • 結論：淋巴結手術後輔助RT可以在區域控制方面提供益處

• 佛羅里達大學；2006（1980-2004）PMID 16973303 -- “皮膚黑色素瘤的輔助放療：比較超分割照射與常規分割照射。” (Chang DT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Nov 15;66(4):1051-5. Epub 2006 Sep 12.)
  • 回顧性研究。56例患者（頭頸部87%），高危疾病（復發52%，頸部LN，淋巴結>3cm，>3 LN+，ECE，手術後殘留病灶，SM靠近/陽性，衛星灶），接受輔助RT治療。超分割RT 30/5（73%）或常規分割照射，中位劑量為60/30（27%）。中位隨訪4.4年
  • 結果：5年LRC為87%，CSS為57%，OS為46%。所有終點均無兩種方案差異（p=0.97）。出現衛星灶的患者，野內失敗率更高（SS）
  • 毒性：晚期毒性為4%（1例外耳道骨壞死，1例放射性神經病變），均發生在超分割方案中
  • 結論：超分割照射和常規分割照射療效相當

• M.D.安德森；2006（1983-2003）PMID 16182463 — “黑色素瘤區域淋巴結轉移患者的多模式治療。” (Ballo MT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jan 1;64(1):106-13.)
  • 回顧性研究。466例患者，黑色素瘤淋巴結轉移，接受LND + 輔助RT治療。93%的患者進行了治療性LND。33%的患者接受了全身治療。中位隨訪4.2年
  • 結果：5年區域控制率為89%，DFS為42%，DMFS為44%，DSS為49%。沒有更差區域控制的預測因子。DSS的預測因子是淋巴結數量、潰瘍
  • 毒性：16%的患者出現2級毒性，<1%的患者出現3級毒性。10年症狀性淋巴水腫率為11%，腹股溝LN更嚴重（27%）
  • 結論：LND+RT可以控制區域疾病，但DM和黑色素瘤死亡的風險仍然很高
  • 細化的適應症
    • 大多數患者：ECE+，LN >=3 cm，4+ LN+，複發性疾病
    • 頸部患者：ECE+，較小的LN，較少的LN，複發性疾病
    • 腹股溝患者：2個高危因素
    • 對於>10 LN+的患者：2個高危因素，因為他們發生全身疾病的風險非常高

• 德國明斯特/圖賓根；2001（1980-1988）PMID 11167684 -- “惡性黑色素瘤區域淋巴結轉移切除術後是否應該推薦輔助放療？” (Fuhrmann D, Br J Dermatol. 2001 Jan;144(1):66-70.)
  • 回顧性研究。116例III期黑色素瘤患者（58例來自一箇中心，接受了輔助RT治療，與58例來自另一箇中心未接受治療的對照組進行比較；根據淋巴結數量和性別進行匹配）。RT治療方案不固定，通常為50-65 Gy，每次照射2-3.8 Gy
  • 結果：RT組區域複發率為15%，未接受RT組為28%（NS）。RT組OS為17%，對照組為26%（NS）。區域轉移通常伴有遠處轉移
  • 結論：本研究不支援輔助RT

• 紐約大學；2001（1993-1999）PMID 11769862 -- “高危惡性黑色素瘤的擇期放療。” (Cooper JS, Cancer J. 2001 Nov-Dec;7(6):498-502.)
  • 回顧性研究。40例患者，接受手術治療，輔助RT治療高危黑色素瘤。高危標準：原發灶厚度>4mm（10%），SM靠近/累及+（22%），多發受累LN（52%），ECE（15%），切除區域複發性疾病（7%）。RT 30/5或36/6。中位隨訪1.5年
  • 結果：5 年 LRC 84%。5 年 OS 39%
  • 毒性：皮膚紅斑急性，無晚期後遺症
  • 結論：選擇性 RT 有效控制殘留亞臨床疾病，但需要更好的輔助治療

• 悉尼黑色素瘤單元；2000（1989-1998）PMID 10618610 -- "區域性晚期黑色素瘤：術後低分割放射治療的結果。"（Stevens G，Cancer. 2000 年 1 月 1 日；88(1):88-94。）
  • 回顧性研究。174 例患者，I-III 期黑色素瘤，接受手術和輔助 RT 治療。通常用於 SM+ 或高危淋巴結疾病。原發部位 20%，淋巴結 80%。劑量 30-36 Gy，5-7 次分割，BIW
  • 結果：野內複發率 11%。DSS 中位數為 2 年，5 年 OS 為 41%。野內復發預測生存率下降
  • 毒性：有症狀的臂淋巴水腫 58%
  • 結論：區域性區域控制仍然是一個重要的目標；與手術資料相比，術後 RT 有效降低了區域性複發率

• 俄勒岡州；2000（1992-1999）PMID 11034246 -- "低分割放射治療預防淋巴結和皮下黑色素瘤沉積物手術減瘤後的區域性復發。"（Morris KT，Ann Surg Oncol. 2000 年 10 月；7(9):680-4。）
  • 回顧性研究。41 例患者（頸部 64%，腋窩 22%），大塊黑色素瘤沉積物接受手術 + 術後 RT 治療。RT 30/5 BIW。未治療組比較（n=21）。平均隨訪時間為 1.9 年
  • 結果：野內複發率為 5%。未治療組 LR 為 19%（p=0.06）
  • 毒性：最小
  • 結論：新增 RT 是一種耐受性良好且能夠提供出色區域性控制的方法

• 澳大利亞彼得·麥卡勒姆研究所；1999（1985-95） - PMID 10421540 — "轉移性黑色素瘤的淋巴結放射治療。"（Corry J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 年 7 月 15 日；44(5):1065-9。）
  • 回顧性研究。113 例患者。42 例術後無殘留疾病（輔助組）；71 例患者姑息治療（術後 63 例肉眼可見疾病，8 例未手術）。輔助 RT 50/25 或 60/30。姑息治療 RT 30/6、50/25 或 60/30
    • 輔助組：淋巴結失敗率 22%。5 年 OS 為 33%。
    • 姑息治療組：23% 臨床 CR，68% 有症狀反應。5 年 OS 為 8%。68% 首先在淋巴結部位失敗。
  • 結論：建議對區域復發風險高的患者（多發淋巴結、ECE 或複發性淋巴結疾病）進行術後 RT

• 澳大利亞昆士蘭鐳研究所；1995（1989-1993）PMID 7638990 -- "惡性黑色素瘤淋巴結疾病的放射治療。"（Burmeister BH，World J Surg. 1995 年 5-6 月；19(3):369-71。）
  • 回顧性研究。57 例患者，接受 RT 治療的孤立可切除和不可切除淋巴結疾病。各種 RT 計劃。中位隨訪時間為 15 個月
  • 結果：反應率 84%。區域複發率 12%，但在無遠處轉移的情況下沒有復發。OS 中位數為 1.6 年。
  • 結論：需要進行更多研究，但 RT 在大塊不可切除疾病患者中具有明確的作用

• 瑪格麗特公主醫院；1983（1975-1980）PMID 6185198 -- "結節型黑色素瘤的 0-7-21 放射治療。"（Johanson CR，Cancer. 1983 年 1 月 15 日；51(2):226-32。）
  • 回顧性研究。54 例患者，結節型黑色素瘤。三個臨床亞組：R1 手術（41%）、R2 手術（17%）和復發（43%），絕大多數發生在淋巴結中。RT 24/3，在第 0 天、第 7 天和第 21 天進行
  • 結果：R1 組區域性控制率為 82%，R2 組為 78%，復發組為 39%
  • 併發症：6%
  • 結論：結節型黑色素瘤並非放射抗性，每分次大劑量可產生高反應率

頸部淋巴結

• 悉尼黑色素瘤單元
  • 2008（1990-2004）PMID 18958539 -- "皮膚黑色素瘤頸部淋巴結術後輔助放射治療：高危患者是否有益？"（Moncrieff MD，Ann Surg Oncol. 2008 年 11 月；15(11):3022-7. Epub 2008 年 10 月 30 日。）
    • 回顧性研究。716 例患者，頸部 LN 手術。高危疾病接受 RT 治療（n=129）。
    • 結果：RT 並未改善區域控制
    • 結論：沒有證據支援使用輔助 RT 治療高危黑色素瘤
  • 1997（1987-1995）PMID 9323147 -- "惡性黑色素瘤頸部淋巴結和腮腺切除術後輔助放射治療。"（O'Brien CJ，Head Neck. 1997 年 10 月；19(7):589-94。）
    • 回顧性研究。143 例患者，惡性黑色素瘤轉移至頸部 LNs 或腮腺，152 例頸部/腮腺切除術。32% 的患者接受輔助 RT 33/6 治療。
    • 結果：RT 組區域複發率為 6%，無 RT 組為 19%（p=0.055）。接受照射的患者淋巴結受累更廣泛（2+ LN 65% 對 40%，ECE 48% 對 19%）。多變數分析表明，RT 對區域控制有趨勢（p=0.06），對 OS 無影響
    • 結論：輔助 RT 對改善區域控制有趨勢

• MD 安德森
  • RT 代替 LND；2005（1983-2003）PMID 15952196 — "轉移至頸部淋巴結的黑色素瘤：放射治療能否在區域性切除淋巴結疾病後取代正式淋巴結清掃術？"（Ballo MT，Head Neck. 2005 年 8 月；27(8):718-21。）
    • 回顧性研究。36 例患者，接受腮腺或頸部 LN 轉移切除術（中位數為 1 個 LN 切除），未進行淋巴結清掃術。首發（56%）或復發但未進行過淋巴結清掃術（44%）。接受 RT 治療 30/5，照射原發部位、切除的淋巴結區域和未進行清掃的同側頸部。中位隨訪時間為 5.3 年
    • 結果：5 年區域控制率為 93%，野內失敗。5 年 DFS 為 59%，DMFS 為 59%
    • 毒性：5 年晚期毒性為 8%
    • 結論：一些患者可以選擇接受區域淋巴管 RT 治療，而不是進行淋巴結清掃術
  • 選擇性淋巴結；2004（1983-1998）PMID 14716775 -- "選擇性放射治療可為頭頸部皮膚黑色素瘤患者提供區域控制。"（Bonnen MD，Cancer. 2004 年 1 月 15 日；100(2):383-9。）
    • 回顧性研究。157 例患者，I-II 期頭頸部皮膚黑色素瘤，WLE + 選擇性淋巴結照射。未進行 SLNB 或選擇性 LND。RT 照射原發腫瘤、同側引流 LNs 和 SCV 窩。RT 劑量 30/5 BIW，如下所示。中線病灶患者通常觀察。中位隨訪時間為 5.7 年
    • 結果：LR 為 6%，區域複發率為 10%，DM 為 36%。5 年和 10 年區域控制率均為 89%，DSS 分別為 68% 和 58%。TTF 中位數為 17 個月。根據 SLNB 資料估計，33-40 例患者 LN+，但僅觀察到 15 例 LN 復發
    • 預測因素：LRC：Breslow 厚度 <=2 毫米 92% 對 >2 毫米 82%（p=0.05）。Breslow 厚度也是 DSS 和 DM 率的預測因素
    • 毒性：10 年晚期毒性為 6%
    • 結論：選擇性區域 RT 的安全性和有效性得到證實，可以作為 SLNB 的替代方法
  • 受累淋巴結；2003（1983-1998）PMID 12655537 — "黑色素瘤頸部淋巴結轉移的輔助照射。"（Ballo MT，Cancer. 2003 年 4 月 1 日；97(7):1789-96。）
    • 回顧性研究。160 例患者，受累頸部淋巴結（93% 可觸及），發生在診斷時（44%）或復發時（56%）。淋巴結復發中位時間為 13 個月。接受手術（頸部淋巴結清掃術或區域性切除）和輔助 RT 30/5 治療。大多數患者因 ECE（49%）、多發 >=4 LN+（26%）、大 >3 釐米 LN（21%）或首次清掃術後頸部疾病復發（6%）而接受 RT 治療；27% 的患者沒有危險因素。RT 照射原發部位、同側淋巴管，包括 SCV 窩。中位隨訪時間為 6.5 年
    • 結果：10 年 LC 為 94%，RC 為 94%，LRC 為 91%，DSS 為 48%，DMFS 為 43%，DFS 為 42%，OS 為 39%
    • 預測因素：LRC 無預測因素
    • 毒性：5 年為 10%，但無 3 級以上
    • 結論：輔助 RT 具有出色的 LRC。作者建議對 ECE、LN >3 釐米、多發 LNs、複發性疾病或選擇性頸部淋巴結清掃術進行治療
  • II 期；1994（1983-1992） - PMID 7960981 — "頭頸部皮膚黑色素瘤術後放射治療。"（Ang KK，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994 年 11 月 15 日；30(4):795-8。）
    • II 期。174 例患者。三個組預測 LR 率約為 50%：A 組（n=79）廣泛區域性切除術，如果深度 >= 1.5 毫米或 Clark's 分級為 IV-V，則進行選擇性頸部 RT。B 組（n=32）廣泛區域性切除術，有限頸部淋巴結清掃術，然後進行輔助頸部 RT。C 組（n=63）頸部淋巴結清掃術治療淋巴結復發，然後進行挽救性 RT。RT 30/5，在 Dmax 處進行處方，BIW。中位隨訪時間為 2.9 年
    • 結果：5 年 LRC 為 88%，5 年 OS 為 47%。RT 後 LRC 無預測因素。生存率預測因素為厚度 <1.5 毫米 100% 對 1.5-4.0 毫米 72% 對 >4 毫米 30%；1-3 LN+ 39% 對 4+ LN+ 23%
    • 毒性：急性耐受性極佳，3 例患者出現晚期纖維化
    • 結論：低分割方案安全有效，且比歷史對照組更有效
  • II 期；1990（1983-1988）PMID 2297407 -- "區域放射治療作為頭頸部惡性黑色素瘤的輔助治療。初步結果。"（Ang KK，Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1990 年 2 月；116(2):169-72。）
    • II 期。83 例患者，頭頸部高危黑色素瘤（原發部位較厚 >1.5 毫米或可觸及 LNs）。RT 24/4 或 30/5
    • 結果：2 年 LRC A 組 95%，B 組 90%，C 組 83%。2 年 OS 分別為 80%、71% 和 69%。大多數失敗發生在 DM
    • 毒性：最小

腋窩淋巴結

• MD 安德森
  • 2009（1984-2005）PMID 18774657 -- "惡性黑色素瘤腋窩轉移術後輔助治療的放射治療野範圍。"（Beadle BM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 4 月 1 日；73(5):1376-82. Epub 2008 年 9 月 5 日。）
    • 回顧性研究。200 例患者，黏膜黑色素瘤，I-III 級清掃術，如果高危疾病（通常 LN 大小 >=3 釐米，69% 的患者，>= 4 LN+，45% 的患者，ECE，83% 的患者，首次 LND 後復發，18% 的患者），進行術後 RT 治療。RT 30/5 BIW，僅照射腋窩 48%，或照射腋窩 + SCV 52%。中位隨訪時間為 4.9 年
    • 結果：5 年腋窩控制率為 88%（腋窩 RT 89% 對腋窩 + SCV RT 86% 無差異）。5 年 DMFS 為 46%，DFS 為 43%，OS 為 51%
    • 毒性：無 3 級毒性；1 級 14%，2 級 18%。用腋窩 + SCV 野治療與更高的毒性相關
    • 結論：輔助腋窩 RT 對區域性控制有效；腋窩野足夠，毒性較低
  • 2002 - PMID 11958890 — "惡性黑色素瘤腋窩轉移的輔助照射。" Ballo MT 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 年 3 月 15 日；52(4):964-72。
    • 回顧性研究。89 例患者，存在高風險特徵（淋巴結或腋窩腫塊 ≥3cm，≥4 個陽性淋巴結，ECE+，複發性疾病）。放射治療劑量 30/5，每週兩次。治療區域包括腋窩和鎖骨下淋巴結。51 例患者接受了全身治療。中位隨訪時間為 5.2 年。
    • 結果：5 年腋窩控制率為 87%，總生存率為 50%，無進展生存率為 46%，無遠處轉移生存率為 49%。對於淋巴結大小 > 6 cm 的患者，腋窩控制效果較差。
    • 毒性：30% 的患者出現與治療相關的臂部水腫（19% 的患者為 2 級或更高）。
    • 結論：與單獨手術相比，放射治療提高了腋窩控制率（預期控制率為 50%-70%）。

腹股溝淋巴結

• MD Anderson; 2004 PMID 15576833 — "對黑色素瘤腹股溝淋巴結轉移的輔助放射治療的批判性評估。"（Ballo MT，Ann Surg Oncol. 2004 Dec;11(12):1079-84。）
  • 回顧性研究。40 例患者，腹股溝/盆腔轉移，接受放射治療。放射治療指徵：ECE+，淋巴結 ≥3 cm，≥4 個淋巴結陽性，淋巴結復發。放射治療劑量 30/5，每週兩次。中位隨訪時間為 1.9 年。
  • 結果：3 年區域控制率為 74%（78% 的復發發生在皮膚淋巴管）。無遠處轉移生存率為 35%，總生存率為 38%。
  • 毒性：淋巴水腫發生率為 37%，其中 17% 的患者在放射治療前已存在淋巴水腫。
  • 結論：放射治療可能預防淋巴結疾病，但可能會出現治療區域內的皮膚復發。