放射腫瘤學/多發性骨髓瘤

流行病學

• 發病率與霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病相當 (每 100,000 人 2-3 例)
• 2003 年：16,000 例新病例和 11,000 例死亡
• 發病高峰在 50-60 歲；男性：女性 1:1

歷史

• 首次發表病例：（臨床病例和屍檢）
  • 1848 無 PMID PDF 全文 PDF（轉載） -- "論在骨軟化症患者尿液中出現的一種新的物質"（Bence Jones H, Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1 月 1 日，1848 年 138:55-62。）
    • 本週蛋白
  • 1850 PMID 20895930 -- "骨軟化症和骨脆症病例，伴有大量動物物質的尿液"（Macintyre W, Med Chir Trans. 1850;33:211-32。）

自然史

• 源自 B 細胞淋巴細胞的免疫球蛋白分泌細胞的增殖和積累
• 被認為是來自單個轉化細胞的單克隆腫瘤細胞
• 低生長分數腫瘤；潛伏期 1-3 年
• MM 目前無法治癒：中位生存期 3 年

POEMS 綜合徵

• 多發性神經病、器官腫大、內分泌病、單克隆丙種球蛋白病和皮膚改變
• 可能與漿細胞疾病有關

診斷

指南

多發性骨髓瘤 + 一般

• 2003 年：國際骨髓瘤工作組 PMID 12780789 — "單克隆丙種球蛋白病、多發性骨髓瘤和相關疾病分類標準：國際骨髓瘤工作組報告"（國際骨髓瘤工作組 [無列出作者]，Br J Haematol. 2003 年 6 月；121(5):749-57。）
  • 另見：2003 年：國際骨髓瘤基金會共識 - PMID 14671610 — "骨髓瘤管理指南：國際骨髓瘤基金會科學顧問共識報告"（Durie BG, Hematol J. 2003;4(6):379-98。）
• 2006 年：英國骨髓瘤論壇 PMID 16412016 全文 -- "多發性骨髓瘤診斷和治療指南 2005"（Smith A, Br J Haematol. 2006 年 2 月；132(4):410-51。）
• 2009 年： PMID 18971951 -- "多發性骨髓瘤診斷、分期、風險分層和反應評估標準"（Kyle RA, Leukemia. 2009 年 1 月；23(1):3-9。）
  • 另見 PMID 21181954 PDF 中的圖表
• 2010 年：無症狀多發性骨髓瘤 (綜述) PMID 20026810 -- "無症狀（無症狀）多發性骨髓瘤：目前的診斷標準、新的預後預測因子和隨訪建議"（Blade J, J Clin Oncol. 2010 年 2 月 1 日；28(4):690-7。）
• 2011 年：工作流程（國際骨髓瘤研討會共識小組） PMID 21292778 全文 -- "標準調查工作流程的共識建議：國際骨髓瘤研討會共識小組 3 報告"（Dimopoulos M, Blood. 2011 年 5 月 5 日；117(18):4701-5。）
• 2014 年：國際骨髓瘤工作組 PMID 25439696 -- "國際骨髓瘤工作組更新的多發性骨髓瘤診斷標準"（Rajkumar SV, Lancet Oncol. 2014 年 11 月；15(12):e538-48。）
  • 將生物標誌物新增到 MM 定義中。
  • 另見：IMWG 多發性骨髓瘤診斷標準

MGUS

• 2010 年：MGUS，共識宣告 PMID 20507313 -- "意義未定的單克隆丙種球蛋白病：共識宣告"（Berenson JR, Br J Haematol. 2010 年 7 月；150(1):28-38。）

無症狀（無症狀）多發性骨髓瘤

• 2010 年：無症狀 MM，綜述 PMID 20026810 -- "無症狀（無症狀）多發性骨髓瘤：目前的診斷標準、新的預後預測因子和隨訪建議"（Bladé J, J Clin Oncol. 2010 年 2 月 1 日；28(4):690-7。）

篩查測試

• 2009 年： 梅奧診所 -- PMID 19520758 -- "單克隆丙種球蛋白病檢測的篩查小組"（Katzmann JA, Clin Chem. 2009 年 8 月；55(8):1517-22。）
  • 結論："血清 IFE、PEL 和 FLC 與尿 IFE 和 PEL 相結合，是篩查單克隆丙種球蛋白病最全面、最具包容性的方法。然而，由於尿液研究和血清 IFE 提供的敏感性增量很小，因此使用血清 PEL 加 FLC 可以為高腫瘤負荷單克隆丙種球蛋白病（如 MM、WM 和 SMM）提供一個簡單有效的初始診斷篩查。尿液研究和血清 IFE 可以更具選擇性地進行訂購。"

定義

多發性骨髓瘤:

• 克隆性骨髓漿細胞 ≥10% 或活檢證實的骨性或骨髓外漿細胞瘤，以及以下任何一項或多項骨髓瘤定義事件
• 骨髓瘤定義事件
• 存在可歸因於潛在漿細胞增殖性疾病的終末器官損害證據，具體而言：（CRAB：高鈣血癥、腎功能衰竭、貧血、骨溶解性病變）
  • 高鈣血癥：鈣 > 比正常上限高 1 mg/dL 或 > 11 mg/dL
  • 腎功能不全：肌酐清除率 < 40 mL/min 或血清肌酐 > 2 mg/dL
  • 貧血：Hgb 比正常下限低 > 2 g/dL 或值 < 10 g/dL
  • 骨病變：骨骼 X 光片、CT 或 PET/CT 上存在一個或多個骨溶解性病變。* （如果骨髓中克隆細胞少於 10%，則需要多個骨病變才能區分出骨髓受累最小的孤立性漿細胞瘤。）
• 以下一項或多項惡性生物標誌物
  • 克隆性骨髓漿細胞百分比 ≥ 60%
  • 受累：未受累血清遊離輕鏈比 ≥ 100 * （受累 FLC 必須 ≥ 100 mg/L）
  • MRI 研究中存在多個局灶性病變 * （每個病變的大小必須為 5 毫米或更大）

意義未定的單克隆丙種球蛋白病 (MGUS)

• 無症狀
• M 蛋白 < 3 g/dL
• < 10% 骨髓漿細胞
• 無 CRAB 臨床特徵

輕鏈 MGUS

• 異常 FLC 比例（<0.26 或 >1.65）
• 受累輕鏈水平升高
• 免疫固定法未檢測到 Ig 重連結串列達
• 不存在可歸因於漿細胞增殖性疾病的 CRAB 臨床特徵或澱粉樣變性
• 克隆性骨髓漿細胞 <10%
• 尿單克隆蛋白 <500 mg/24 小時

無症狀多發性骨髓瘤 (SMM)

• 必須同時滿足這兩個標準
  • 血清單克隆蛋白 (IgG 或 IgA) ≥ 3.0 g/dL 或尿液單克隆蛋白 ≥ 500 mg/24 小時，以及/或骨髓克隆漿細胞 10-60%
  • 無骨髓瘤定義事件或澱粉樣變性

孤立性漿細胞瘤

• 經活檢證實的骨骼或軟組織孤立性病變，並有克隆漿細胞證據
• 骨髓正常
• 骨骼 X 光檢查和脊柱和骨盆 MRI（或 CT）正常（除原發孤立性病變外）
• 無 CRAB 臨床特徵

骨髓輕度受累的孤立性漿細胞瘤

• 克隆性骨髓漿細胞 <10%
• 孤立性漿細胞瘤定義中的其他特徵（除骨髓正常外）

漿細胞標記指數 (PCLI) 可將 MGUS 和 SMM 與 MM 區分開來

• PCLI 升高提示 MM
• 40% 的 MM 患者 PCLI 正常

MGUS 和 SMM 中迴圈漿細胞很少見。

預後因素

• 漿細胞標記指數 (PCLI)

  使用與 5-溴-2'-脫氧尿嘧啶反應的單克隆抗體 BU-1

  PCLI 高 (>1%) 預示總體生存率差

• β2 微球蛋白

  與骨髓瘤腫瘤負荷相關。高值預示生存率差。

分期

Durie-Salmon 分期 (1975)

Durie-Salmon 分期

	I 期	II 期	III 期
	所有以下情況	非 I 期或 III 期	任何以下情況
血紅蛋白	> 10 g/dL		<8.5 g/dL
鈣	<= 12 g/dL		>12 g/dL
放射學	骨 X 光檢查正常或骨骼孤立性病變		晚期溶骨性骨病變 （“廣泛骨骼破壞和主要骨折”）
IgG	<5 g/dL		>7 g/dL
IgA	<3 g/dL		>5 g/dL
尿液 M 蛋白	<4 g/24 小時		>12 g/24 小時
亞期（每個期別）	A - 肌酐 < 2 mg/dL	B - 肌酐 >= 2 mg/dL
中位生存期	5 年		15 個月

參考文獻：PMID 1182674 — “多發性骨髓瘤的臨床分期系統。測量的骨髓瘤細胞質量與臨床表現、治療反應和生存期的相關性。” Durie BG 和 Salmon SE。Cancer。1975 年 9 月；36(3)：842-54。

國際分期系統 (2005)

ISS 分期

	I 期	II 期	III 期
β2 微球蛋白	<3.5 mg/L	非 I 期或 III 期	>=5.5 mg/L
白蛋白	>=3.5 g/dL		任何
中位生存期	62 個月	44 個月	29 個月

參考文獻：PMID 15809451 — “多發性骨髓瘤的國際分期系統。” Greipp PR 等人。J Clin Oncol。2005 年 5 月 20 日；23(15)：3412-20。

治療

治療概述

• 孤立性漿細胞瘤
  • 45-50 Gy 照射受累骨骼
  • 手術保留用於神經系統緊急情況（脊髓壓迫，某些脊柱不穩定）
  • 化療保留用於進展為多發性骨髓瘤的患者
  • >90% 的區域性控制
  • 50-60% 進展為多發性骨髓瘤
• 髓外漿細胞瘤
  • 45-50 Gy 照射受累區域和淋巴結
  • 手術 + 放療比上呼吸道（UAD）中任何一種方式的療效都要好，在其他部位手術沒有益處
  • 化療沒有證明有益
  • 80% 的區域性控制
  • 15% 進展為多發性骨髓瘤
• 多發性骨髓瘤
  • 化療和/或骨髓移植作為主要治療
  • 雙膦酸鹽靜脈注射
  • 放療姑息治療；15-20 Gy 被認為足以
  • 對難治性病例進行半身放療（7.5 Gy/8.5 Gy）

放射治療

• 孤立性漿細胞瘤
  • 劑量 >45 Gy，2 Gy/次
  • 2-3 cm 邊緣；脊柱一般治療以上和以下 1 個椎體
  • 無淋巴結照射

• 髓外漿細胞瘤
  • 劑量 >45 Gy，2 Gy/次
  • 建議進行選擇性淋巴結照射

• 多發性骨髓瘤
  • 在 MM 中，目的是姑息治療。
  • 骨骼瀰漫性 MM 被認為對放射敏感，15-20 Gy 的劑量足以控制疼痛。然而，為了獲得脊髓壓迫的長期功能性結果，請考慮 30/10
  • 半身照射（化療後 6 周），上半身單次 7.5 Gy，下半身單次 8.5 Gy

孤立性漿細胞瘤

• Mayo，1989 PMID 2912957 -- “骨骼孤立性漿細胞瘤：Mayo 診所經驗。” (Frassica DA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 1 月；16(1)：43-8.)
  • 回顧性研究。46 例孤立性漿細胞瘤患者。54% 發生在椎柱。放療中位劑量 40 Gy（20-70 Gy）。中位隨訪 7.5 年
  • 結果：54% 發展為多發性骨髓瘤，11% 區域性復發
  • 復發：中位失效時間 18 個月，但 23% 超過 5 年。放療 >45 Gy 無區域性失效
  • OS：5 年 74%，10 年 45%。

多發性骨髓瘤

對於多發性骨髓瘤中的脊髓壓迫，另請參見 Radiation_Oncology/Palliation/Spinal_Cord_Compression

• MD Anderson，2006（1993-2005）PMID 16925080 -- “頸椎多發性骨髓瘤：疼痛和脊柱不穩定的治療策略。” (Rao G, J Neurosurg Spine. 2006 年 8 月；5(2)：140-5.)
  • 回顧性研究。35 例頸椎 MM 轉移患者，接受放療和/或手術治療
  • 僅放療（未報告劑量）：20/19 患者疼痛緩解。
  • 脊柱不穩定：35/23 患者 X 光片顯示不穩定，23/15 僅接受放療治療。放療後脊柱不穩定無臨床進展

• 漢堡，2006（1994-2004）（德國）PMID 16413695 -- “短療程放療不是治療骨髓瘤引起的脊髓壓迫的最佳選擇。” (Rades D, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 4 月 1 日；64(5)：1452-7.)
  • 回顧性研究。172 例脊髓壓迫放療患者。放療短療程（8/1 或 20/5）或長療程（30/10、37.5/15、40/20）。
  • 結果：52% 功能改善；47% 的非行走患者獲得了行走能力
  • 運動功能改善：長療程放療 1 個月後 59% vs. 短療程放療 39%（NS），6 個月後 67% vs. 43%（SS），1 年後 76% vs. 40%（SS）和 2 年後 83% vs. 54%（NS）。長期分次方案之間沒有差異。區域性復發 11%（短療程放療）vs 5%。
  • 結論：30/10 適合長期功能性結果

• 亞利桑那大學，1993（1975-90）PMID 7683017 -- “多發性骨髓瘤的姑息放療。” (Leigh BR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 4 月 2 日；25(5)：801-4.)
  • 回顧性研究。101 例接受 316 個療程 MM 治療患者。
  • 劑量範圍：3-60 Gy（平均 25 Gy；最常見 25-30 Gy）。分次劑量平均值：3.1 Gy。
  • 疼痛緩解：26% 完全緩解，71% 部分緩解，3% 無緩解。僅 6% 需要再次治療（中位時間為 16 個月）。疼痛緩解率或再次治療率與劑量無關。劑量 > 10 Gy 可觀察到良好的疼痛緩解。

• 華盛頓大學，1980（1961-75）PMID 6153562 全文 -- “放射治療在漿細胞瘤管理中的作用。” (Mill WB, Cancer. 1980 年 2 月 15 日；45(4)：647-52.)
  • 回顧性研究。128 例 MM 患者和 16 例 SPC 患者
  • MM：劑量範圍高達 44 Gy。最常見 15-20 Gy。僅 6% 的區域需要在以後再次治療。疼痛緩解：21% 完全緩解，70% 部分緩解，9% 無緩解。疼痛緩解首次出現在中位劑量 10-15 Gy 後。
  • SPC：建議劑量 >50 Gy 以提高區域性控制率

化療

• 阿黴素/聚乙二醇化阿黴素
• 長春新鹼
• 硼替佐米 (Velcade) - 抑制蛋白酶體/泛素途徑。抑制 NFKB（核因子 κ-B）、多種細胞因子、VEGF、成纖維細胞生長因子
• 沙利度胺 - 免疫調節劑
• 來那度胺 (Revlimid) - 沙利度胺的類似物。副作用更少
• 地塞米松 - 高劑量 [每天 40 毫克 x 4 天，休息 4 天，重複整個月] 或低劑量 [每天 40 毫克 x 4 天，休息 24 天] 每 28 天與上述療法聯合使用。
• 美法侖/潑尼松
• 環磷醯胺高劑量

試驗

• 義大利，2007 PMID 17360989 -- "新診斷多發性骨髓瘤的異基因移植與自體移植比較。" (Bruno B, N Engl J Med. 2007 年 3 月 15 日；356(11):1110-20.)
  • 前瞻性研究。162 例患者，均有一個同胞。使用 VAD 治療，隨後進行美法侖 + 自體幹細胞移植。如果 HLA 匹配的同胞，則進行非髓消減性 TBI（第 0 天 2 Gy）和幹細胞異基因移植。如果沒有 HLA 匹配的同胞，則進行髓消減性美法侖 + 第二次自體幹細胞移植。中位隨訪 3.7 年
  • 中位 OS：異基因移植 6.7 年 vs. 自體移植 4.5 年（SS）。EFS 3 年 vs. 2.4 年（SS）
  • 結論：同胞異基因移植 + 自體移植優於串聯自體移植

• IFM 99-06（法國） (2000-?)
  • 447 例患者隨機分配到三組：1) 標準 MP（美法侖-潑尼松），2) MP + 反應停，3) MP 隨後進行自體幹細胞移植。
  • ASCO 2006 年摘要——"美法侖-潑尼松 (MP) + 反應停優於 MP 和自體幹細胞移植，用於治療新診斷的年老多發性骨髓瘤患者。" Facon T 等人。
    • 中位隨訪 37 個月。MP+反應停組的 PFS 改善（27.6 個月）vs 17.1（MP 組）vs 19.4（移植組），MP+T 組 SS，MP 組 vs 移植組 NS。MS 53.6 vs 32.2 vs 38.6 個月。

療效評估

• 國際統一療效標準
  • PMID 16855634 (2006) — "多發性骨髓瘤的國際統一療效標準。" Durie BG 等人。白血病。2006 年 9 月；20(9):1467-73。

孤立性漿細胞瘤

• 梅奧診所；2006 (1960-95) PMID 16741249 -- "免疫球蛋白遊離輕鏈和骨孤立性漿細胞瘤。" (Dingli D, 血。2006 年 9 月 15 日；108(6):1979-83.)
  • 回顧性研究。包括 116 例 SBP 患者，他們在治療前進行了 FLC 檢測。排除 M 蛋白 > 3 g/dL 的患者。
  • 64% 患者有可檢測的 M 蛋白；63 例患者 > 0.3 g/dL；11 例患者僅透過 IFE 檢測到。M 蛋白的中間值是 0.5 g/dL。診斷時 47% 患者 FLC 比值異常。
  • 43 例患者進展為 MM，中位 TTP 為 1.8 年。診斷時 FLC 比值異常的患者有更高的進展風險。診斷後 1-2 年內 M 蛋白持續存在（0.5 g/dL 或更高）的患者也有更高的進展風險。5 年進展機率：13%（FLC 正常，1-2 年 M 蛋白正常），26%（任一風險因素異常），62%（兩個風險因素均異常）
  • 結論：FLC 比值異常可以預測骨髓瘤進展

雙膦酸鹽

• ASCO 2007 年指南 PMID 17515569 -- "美國臨床腫瘤學會 2007 年關於雙膦酸鹽在多發性骨髓瘤中作用的臨床實踐指南更新。" (Kyle RA, J Clin Oncol. 2007 年 6 月 10 日；25(17):2464-72.)
  • 如果出現溶骨性破壞或脊柱壓縮性骨折，建議每 3-4 周靜脈注射帕米膦酸 90 毫克，持續 2 小時，或唑來膦酸 4 毫克，持續 15 分鐘，持續 2 年。在美國以外，也可以使用口服或靜脈注射克羅米芬。

綜述

• MGUS： (2006) PMID 17192542 — "意義未定的單克隆丙種球蛋白血癥。" Blade J 等人。新英格蘭醫學雜誌。2006 年 12 月 28 日；355(26):2765-2770。
• 2005 PMID 16212152 -- "多發性骨髓瘤：診斷和治療。" (Rajkumar SV, Mayo Clin Proc. 2005 年 10 月；80(10):1371-82.)
• 2011 PMID 21181954 (免費全文) -- "多發性骨髓瘤：2011 年診斷、風險分層和管理更新。" (Rajkumar SV, Am J Hematol. 2011 年 1 月；86(1):57-65.)

官方指南

參見 官方指南

參考文獻

• 分期：2005 年 - PMID 15809451 — "多發性骨髓瘤的國際分期系統。"Greipp PR 等人。J Clin Oncol. 2005 年 5 月 20 日；23(15):3412-20。