放射腫瘤學/神經母細胞瘤

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神經母細胞瘤

流行病學

源自原始交感神經節細胞的一系列腫瘤
兒童第三大常見癌症（8-10%），僅次於白血病和腦腫瘤
- 兒童最常見的顱外實體惡性腫瘤
- 嬰兒最常見的惡性腫瘤（所有病例中的一半）
發病率 9/1,000,000 -> 美國每年約 650 名兒童。
診斷中位年齡 17 個月
- 75% <2 歲
- 90% <5 歲
大多數是散發性的，儘管 1-2% 表現為常染色體顯性遺傳，並更早出現
嗅神經母細胞瘤，也稱為嗅神經母細胞瘤，可能是一種相關的診斷

表現

具有廣泛的臨床表現和副腫瘤綜合徵。
從良性局灶性病變到轉移性疾病的自發緩解到侵襲性廣泛播散的腫瘤的“古怪的自然史”
可能發生在交感神經系統的任何部位
- 腎上腺 40%
- 腹腔神經節 25%
- 胸神經節 15%
- 頸神經節 5%
- 盆腔神經節 5%
轉移性約 60% 在出現時
- “有利”通常為肝臟、皮膚
- “不利”通常為骨髓、骨骼（眼眶、顱骨）
典型症狀為腹部腫脹或疼痛、腹瀉/便秘、骨痛、眶周腫脹
副腫瘤綜合徵（罕見）
- 血管活性腸肽分泌：頑固性腹瀉
- 眼震-肌陣攣-共濟失調綜合徵（1-3%）：眼球舞動、節律性抽搐、共濟失調
脊髓壓迫（7-15%）是一種腫瘤學急症
正常的交感組織分泌兒茶酚胺，VMA 或者HVA在 90% 的患者尿液中發現，但 VMA 或 HVA 篩查沒有價值

評估

病史：腹瀉/便秘、共濟失調
體格檢查：神經功能、皮膚轉移（紅色紫色隆起性病變）、眶周瘀斑^{[檢查拼寫]}
實驗室檢查：尿兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素、VMA 和 HVA）
影像學檢查：腹部超聲、CT/MRI 定義範圍、骨掃描、間位碘苄基胍 (MIBG，去甲腎上腺素的化學類似物) 掃描
骨髓活檢

病理

源自原始交感神經節細胞的一系列腫瘤（從最不分化到最分化）
- 神經母細胞瘤（約 85%）
- 神經節神經母細胞瘤（約 10%）
- 神經節瘤（約 1%） - 被認為是良性腫瘤
根據神經型別細胞（原始神經母細胞、成熟神經母細胞、神經節細胞）和間質性雪旺型細胞（雪旺母細胞、成熟雪旺細胞）之間的平衡進行分類
大多數未分化的神經母細胞瘤完全由神經母細胞組成，雪旺氏（間質）細胞很少 (小圓形藍色細胞)
對以下專案呈陽性：神經元特異性烯醇化酶、突觸素、嗜鉻粒蛋白 A、神經元絲、S100、NB84
Shimada 系統（“有利”與“不利”） - 基於患者年齡、豐富的或貧乏的間質、結節性、分化程度、有絲分裂-核碎裂指數 (MKI)
國際神經母細胞瘤病理分類系統 (PMID 10421273，1999)
- 有利
  - 神經母細胞瘤，<1.5 歲，低/中度 MKI 腫瘤，分化不良或分化中
  - 神經母細胞瘤，1.5-5 歲，分化中，低度 MKI 腫瘤
  - 神經節神經母細胞瘤，混合型
  - 神經節瘤
- 不利
  - <1.5 歲，未分化或高度 MKI 腫瘤
  - 1.5-5 歲，未分化/分化不良腫瘤或中度/高度 MKI 腫瘤
  - >5 歲，任何腫瘤
  - 神經節神經母細胞瘤，結節型

分子生物學

更具侵略性
- MYCN 基因擴增（5-400 倍）約 25%。MYCN 是一種 DNA 結合轉錄因子，已知會導致惡性轉化。嬰兒 4S 帶有 MYCN 的 3 年 OS <50% 與不帶 MYCN 的 >90%
- 染色體缺失 1p（23%）和 11q（35%）
- 染色體增益 17q（約 50%）
侵略性較低
- DNA 倍性。2 年 EFS 三倍體 94% 與二倍體 MYCN- 45% 與二倍體 MYCN+ 11%

分期

國際神經母細胞瘤風險分組分期系統 (INRGSS)

分期系統；2009 (PMID 19047290)

開發該系統是因為 INSS 分期系統基於手術切除程度，因此不適合誘導方法。該系統允許根據治療前特徵進行全球範圍內結果比較
L1 期 - 區域性腫瘤未累及重要結構，如影像定義的風險因素列表中所定義，並侷限於一個身體部位
L2 期 - 區域性區域性腫瘤，存在一個或多個影像定義的風險因素
- 擴充套件到兩個身體部位：頸部-胸部；胸部-腹部；腹部-骨盆
- 頸部：腫瘤包裹頸動脈和/或椎動脈和/或頸內靜脈，腫瘤延伸至顱底，腫瘤壓迫氣管
- 頸胸交界處：腫瘤包裹臂叢神經根；腫瘤包裹鎖骨下血管和/或椎動脈和/或頸動脈；腫瘤壓迫氣管
- 胸部：腫瘤包裹主動脈和/或主要分支；腫瘤壓迫氣管和/或主要支氣管；下縱隔腫瘤，浸潤 T9 和 T12 之間的肋椎交界處
- 胸腹：腫瘤包裹主動脈和/或腔靜脈
- 腹部/骨盆：腫瘤浸潤肝門和/或肝十二指腸韌帶；腫瘤包裹上腸繫膜動脈在腸繫膜根部的分支；腫瘤浸潤腹腔動脈和/或上腸繫膜動脈的起源；腫瘤侵犯一個或兩個腎蒂；腫瘤包裹主動脈和/或腔靜脈；腫瘤包裹髂血管；盆腔腫瘤越過坐骨大切跡
- 脊髓內腫瘤延伸，無論部位，只要符合以下條件之一：軸向平面上脊髓管被侵犯超過三分之一，或無法看到脊髓周圍的軟腦膜間隙，或脊髓訊號異常。
- 鄰近器官/結構的浸潤：心包、膈肌、腎臟、肝臟、十二指腸-胰腺阻滯和腸繫膜。
- 需要記錄但並非 IDRF 的情況：多灶性原發腫瘤；胸腔積液，無論是否有癌細胞；腹水，無論是否有癌細胞。
M 期 - 遠處轉移性疾病（MS 期除外）。
MS 期 - 18 個月以下兒童的轉移性疾病，轉移僅限於皮膚、肝臟和/或骨髓。

國際神經母細胞瘤分期系統 (INSS)

修訂版；1993 年 (PMID 8336186)

1 期 - 區域性腫瘤。腫瘤完全切除，無論是否伴有顯微鏡下殘留病灶。代表性同側淋巴結在顯微鏡下呈陰性（與原發腫瘤一起切除的淋巴結可能呈陽性）。
2A 期 - 區域性腫瘤，腫瘤未完全切除。代表性同側非粘連淋巴結在顯微鏡下呈陰性。
2B 期 - 區域性腫瘤，無論是否未完全切除。同側非粘連淋巴結呈陽性。對側淋巴結腫大，在顯微鏡下呈陰性。
3 期 - 不可切除的腫瘤跨越中線浸潤，無論是否伴有區域淋巴結受累。單側腫瘤，伴有對側區域淋巴結受累。中線腫瘤，雙側浸潤性擴充套件（不可切除）或區域淋巴結受累。
4 期 - 腫瘤擴散至遠處淋巴結、骨骼、骨髓、肝臟和/或其他器官（4S 期定義除外）。
4S 期 - 原發腫瘤侷限於 1 期、2A 期或 2B 期定義的部位。擴散侷限於肝臟、皮膚和/或 <10% 的骨髓（1 歲以下嬰兒）。

原始版；1988 年 (PMID 8336186)

1 期 - 區域性腫瘤侷限於起源部位。腫瘤完全切除，無論是否伴有顯微鏡下殘留病灶。可識別同側和對側淋巴結在顯微鏡下呈陰性。
2A 期 - 單側腫瘤，未完全切除。可識別同側和對側淋巴結在顯微鏡下呈陰性。
2B 期 - 單側腫瘤，未完全切除。同側淋巴結呈陽性。可識別對側淋巴結在顯微鏡下呈陰性。
3 期 - 腫瘤跨越中線浸潤，無論是否伴有區域淋巴結受累。單側腫瘤，伴有對側區域淋巴結受累。中線腫瘤，雙側區域淋巴結受累。
4 期 - 腫瘤擴散至遠處淋巴結、骨骼、骨髓、肝臟和/或其他器官（4S 期定義除外）。
4B 期 - 原發腫瘤侷限於 1 期或 2 期定義的部位。擴散侷限於肝臟、皮膚和/或骨髓。

以往的分期系統。

聖裘德/POG；1983 年 - PMID 6848729 (1983 年)
- 外科病理分期。
- POG A：原發腫瘤完全切除，未粘連於原發腫瘤的淋巴結呈陰性，肝臟在組織學上呈陰性。
- POG B：原發腫瘤未完全切除，LN -，肝臟 -。
- POG C：完全或部分切除，LN+，肝臟 -。
- POG D：遠處 LN、骨骼、骨髓、肝臟或皮膚。
- POG DS：1 歲以下嬰兒，患有 IV-S 期。
兒童癌症研究組 (CCSG)；1971 年 (Evans, 1971, PMID 5100400; Evans, 1980, PMID 7370930)
- 臨床分期。
- Evans I：腫瘤侷限於器官或結構。
- Evans II：腫瘤連續延伸至器官以外，但不跨越中線或累及同側淋巴結。
- Evans III：腫瘤延伸至中線以外或累及雙側淋巴結。
- Evans IV：遠處疾病，累及骨骼、骨髓、軟組織或遠處淋巴結。
- Evans IV-S：1 期或 2 期，但存在肝臟、皮膚或骨髓轉移。

風險組。

INRG 風險組；2009 年 (PMID 19047291)

預後因素：INRG 分期（見上文）、年齡、組織學、級別、MYCN、11q 畸變、倍體性。
治療前分類：16 種（A-R）。
治療前風險組：極低風險、低風險、中度風險、高風險。

INRG 分期

年齡

組織學

級別

MYCN

11q

倍體性

風險組

風險

L1/L2

成熟性神經節瘤

混合性神經節瘤

A

極低風險

L1

除外

A 風險組

否

B

極低風險

L1

除外

A 風險組

擴增

K

高風險

L2

<1.5

除外

A 風險組

否

D

低風險

L2

<1.5

除外

A 風險組

否

是

G

中度風險

L2

≥ 1.5

結節性神經節瘤

NB

分化

否

E

低風險

L2

≥ 1.5

結節性神經節瘤

NB

分化

否

是

H

中度風險

L2

≥ 1.5

結節性神經節瘤

NB

低分化

否

H

中度風險

L2

≥ 1.5

結節性神經節瘤

NB

擴增

N

高風險

M

< 1.5

否

超二倍體

F

低風險

M

< 1

否

二倍體

I

中度風險

M

1-1.5

否

二倍體

J

中度風險

M

< 1.5

擴增

二倍體

O

高風險

M

≥ 1.5

P

高風險

MS

< 1.5

否

C

極低風險

MS

< 1.5

否

是

Q

高風險

MS

< 1.5

擴增

R

高風險

空白欄位 =“任何”；二倍體 =（DNA 指數 ≤ 1.0）；超二倍體 =（DNA 指數 > 1.0，包括近三倍體和近四倍體腫瘤）；GN = 神經節瘤；GNB = 神經節瘤母細胞瘤；Amp = 擴增；L1 = 區域性腫瘤侷限於一個身體區域，且無影像定義的風險因素 (IDRF)；L2 = 區域性區域腫瘤，存在一個或多個 IDRF；M = 遠處轉移性疾病（MS 期除外）；MS = 轉移性疾病侷限於皮膚、肝臟和/或 18 個月以下兒童的骨髓。極低風險 = 5 年無事件生存率 > 85%；低風險 = 5 年無事件生存率 ≥ 75% 至 85%；中度風險 = 5 年無事件生存率 ≥ 50% 至 75%；高風險 = 5 年無事件生存率 < 50%。EFS = 無事件生存率。

POG 風險組

風險組	INSS 分期	年齡	N-Myc 擴增	組織學	Shimada 倍體性
低風險	1 期	任何	任何	任何	任何
低風險	2A/B 期	除以下情況外，任何情況	任何	任何	任何
低風險	4S 期	嬰兒	否	任何	>1
中度風險	3 期	嬰兒	否	任何	任何
中度風險	3 期	>1 歲	否	有利	任何
中度風險	4 期	嬰兒	否	任何	任何
中度風險	4S 期	嬰兒	否	不利	任何
中度風險	4S 期	嬰兒	否	任何	=1
高風險	2A/2B 期	>1 歲	是	不利	任何
高風險	3 期	嬰兒	是	任何	任何
高風險	3 期	>1 歲	擴增或不良		任何
高風險	4 期	嬰兒	是	任何	任何
高風險	4 期	>1 歲	任何	任何	任何
高風險	4S 期	嬰兒	是	任何	任何

1-2 期 - 一直為低風險
3 期 - 中度風險或高風險
4 期 - 中度風險或高風險
4S 期 - 可能為低風險、中度風險或高風險

研究

與風險相關的治療

POG 8743 - PMID 9060959 —“嬰兒不可切除或轉移性神經母細胞瘤的遺傳分期：一項兒科腫瘤組研究。” Bowman LC 等。J Natl Cancer Inst. 1997 年 3 月 5 日；89（5）：373-80。
嬰兒。接受標準化化療。結果表明，與二倍體患者相比，超二倍體患者對治療的反應更良好。NYMC 基因擴增和 LDH 升高是預示預後較差的預測因素。
POG 9243 -
POG 8742 和 POG 9244 - PMID 9516866 —“根據初始腫瘤切除程度判斷生物學預後良好的神經母細胞瘤患兒的無事件生存率：來自兒科腫瘤組的結果。” Strother D 等。Eur J Cancer. 1997 年 10 月；33（12）：2121-5。
年齡 > 1 歲的患者，INSS 2B 期和 3 期。

低風險

POG 9641 NCT00003119
- 目的：僅對低風險疾病進行支援性護理。
- 結果：對於所有 915 名符合條件的患者，5 年無事件生存率 (EFS) 和總生存率 (OS) 分別為 89% ± 1% 和 97% ± 1%。對於無症狀 2a 期或 2b 期疾病患者，5 年 EFS 和 OS 分別為 87% ± 2% 和 96% ± 1%。在 2b 期疾病患者中，對於具有不良組織學或二倍體腫瘤的患者，EFS 和 OS 顯著降低，對於年齡 ≥ 18 個月的患者，OS 顯著降低。對於 1 期和 4s 期 NBL 患者，5 年 OS 率分別為 99% ± 1% 和 91% ± 1%。在診斷時需要化療的患者，5 年 OS 為 98% ± 1%。在手術後觀察的所有患者中，有 11.1% 出現了疾病復發或進展。
- 結論：僅在手術後，無症狀低風險 2a 期和 2b 期 NBL 患者可以實現極佳的生存率。立即使用化療可能僅限於一小部分低風險 NBL 患者。年齡較大或具有二倍體或不良組織學腫瘤的 2b 期疾病患者預後較差。未來的研究將努力完善風險分類。

GPOH NB95-S 和 NB97（德國）（1995-2004 年）
- 前瞻性研究。340 名嬰兒，年齡 <1 歲，患有 1-3 期，且 MYCN-。如果手術風險較低（56%），則進行手術；如果存在威脅生命的症狀（17%），則僅進行化療。93 名患者（27%）接受觀察，每 6 周進行超聲檢查，每 3 個月進行 MRI 檢查。
- 2008 年 PMID 18349403 --“侷限性嬰兒神經母細胞瘤常表現為自發性消退：前瞻性試驗 NB95-S 和 NB97 的結果。”（Hero B，J Clin Oncol. 2008 年 3 月 20 日；26（9）：1504-10。）
  - 對 93 名僅接受觀察的患者進行亞組分析。
  - 結果：自發性消退佔 47%，無變化佔 11%，區域性進展/4S 期進展佔 38%，4 期進展佔 4%。消退時間變化，在診斷後 1-18 個月，有 34% 的患者超過 1 年。中位 OS、3 年 OS 和 MDFS 與接受手術或化療的患者無顯著差異。
  - 結論：在患有侷限性神經母細胞瘤的嬰兒中，經常觀察到自發性消退，並且不僅限於生命的第一年。等待觀察策略是合理的。

1-2 期

僅進行手術

POG 8104/POG 8441 (1981-86)
- 前瞻性研究。101 名患者，患有 POG/聖裘德 A 期（與 INSS 1 期相同，但允許淋巴結粘連於腫瘤，但在切除過程中被切除）。方案允許所有分期，但本報告重點關注 A 期。
  - 治療：僅進行手術切除。
- PMID 3411339，1988 年 —“區域性神經母細胞瘤的手術治療：一項兒科腫瘤組研究。” Nitschke R 等。J Clin Oncol. 1988 年 8 月；6（8）：1271-9。
  - 2 年 DFS 為 89%。
- 結論：對於 A 期（相當於 1 期），手術是足夠的治療方法。

3-4 期

高危

CCG 3891 (1991-96)
- 隨機對照。539 例患者。高危、Evans IV 期，或 III 期伴 MYCN 擴增、鐵蛋白升高或不良組織學。
  - 初始化療：5 個療程順鉑、阿黴素、依託泊苷和環磷醯胺。手術和放療：在第 4 和第 5 個療程之間進行，針對殘留的病灶。
  - 隨機分組：1) 骨髓消融治療和自體骨髓移植（ABMT）聯合全身照射 vs. 2) 強化非骨髓消融化療（順鉑、依託泊苷、阿黴素、伊福司 x 3 個療程）
  - 第二次隨機分組：+/- 6 個療程 13-順式維甲酸（異維A酸）
- PMID 10519894, 1999 — “高危神經母細胞瘤的強化化療、放療、自體骨髓移植和 13-順式維甲酸治療：兒童癌症組”。Matthay KK 等人. N Engl J Med. 1999 年 10 月 14 日；341(16):1165-73。
  - 3 年無進展生存率（EFS）34%（ABMT）vs. 22%，46%（維甲酸）vs. 29%。
- 結論：ABMT 和 13-順式維甲酸對高危患者有生存益處。

4S 期

CCG 3881 (1989-95)
- 前瞻性研究。80 例患者。Evans IV-S 期（與 INSS 4S 相符）。49 例患者進行了手術分期。該試驗納入了良好、中等和部分高危神經母細胞瘤，但報告僅關注 IV-S 期患者。
  - 治療：僅提供支援性護理。31 例患者進行了切除術。對於腫瘤快速生長和危及重要器官的患者，進行了化療 +/- 放療。
- PMID 10653863, 2000 — “支援性護理或極少治療的 IV-S 期神經母細胞瘤的良好生物學特徵和預後：兒童癌症組研究”。Nickerson HJ 等人. J Clin Oncol. 2000 年 2 月；18(3):477-86。
  - 中位隨訪 43 個月。5 年無進展生存率（EFS）為 86%，總生存率為 92%。57% 的患者僅需要支援性護理。小於 2 個月齡的嬰兒 EFS 較差。96% 的患者組織學良好，沒有患者出現 MYCN 擴增。
- 結論：許多 IV-S 期患者無需治療即可獲得良好的生存率。

腹部神經母細胞瘤

埃默裡大學；2005 年 PMID 16302219 -- “腹部神經母細胞瘤的常規放療與調強放療比較”。（Paulino AC, Pediatr Blood Cancer. 2005 年 11 月 21 日；[提前線上出版]）
- 回顧性研究。6 名兒童，比較了 3 種不同的放療技術。
  - 技術 A：平行對置的 AP/PA 野到中線
  - 技術 B：調強放療，CTV = 化療後的腫瘤 + 1.5 釐米邊緣；PTV = CTV + 0.5 釐米邊緣
  - 技術 C：與 B 相同，但 PTV 包括椎體
- 結論：“使用三種技術，PTV 和 CTV 的劑量沒有顯著差異。雖然技術 C 是針對中線腫瘤在腎臟劑量方面的最佳放療方法，但其代價是肝臟、胃和脾臟的平均劑量更高。這與理論上的繼發性惡性腫瘤發生率增加，應在使用 IMRT 技術治療兒童時予以考慮。對於偏側腫瘤，IMRT 未被發現優於傳統的 AP/PA 野。”

治療概述

低風險
- 僅進行手術
- 持續或復發化療（卡鉑/依託泊苷或卡鉑/環磷醯胺/阿黴素）
- 復發挽救放療
中危
- 手術後化療
- 化療：組織學良好者進行短期化療（4 個療程）。組織學不良者進行長期化療（8 個療程）。
- 區域性持續或復發疾病的放療（18 至 30 Gy）
高危
- 初始切除或活檢
- 積極的誘導化療
- 最大程度的手術切除，以實現完全緩解或腫瘤減瘤
- 骨髓消融治療和 ABMT（可能使用全身照射）
- 誘導後原發灶和轉移灶的鞏固放療，移植前掃描中 MIBG 攝取持續陽性
4S 期
- 如果因肝臟巨大腫大導致急性呼吸窘迫綜合徵或腹腔室綜合徵

放療技術

照射野（根據 Perez 第 8 版）
- 原發腫瘤 + 2 釐米邊緣到阻擋邊緣
- 如果在疾病過程中任何時候出現放射學或病理學上淋巴結受累，則應照射區域淋巴結
- 由於嚴重的併發症，通常不建議進行選擇性縱隔照射
劑量
- 18 個月以下兒童：15 Gy + 5-10 Gy 加量
- 年長兒童：15-20 Gy + 5-10 Gy 加量
- 4S 期：肝臟 4.5 Gy 分 3 次（1.5 Gy/次）。

外部連結

medhelp.org - 涵蓋分期等的優質資源。