放射腫瘤學/兒科/中樞神經系統 PNET

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幕上 PNET

• 佔兒童中樞神經系統腫瘤的<5%
• 患者通常出現與顱內壓升高相關的症狀
• 胚胎腫瘤，由未分化/分化不良的神經上皮細胞組成，這些細胞可以沿神經元、星形膠質細胞、室管膜細胞、肌肉或黑色素細胞系分化
  • 明顯的神經元分化 = 腦神經母細胞瘤
  • 存在神經節細胞 = 神經節神經母細胞瘤
  • 起源於松果體區域 = 松果體母細胞瘤
• 與髓母細胞瘤（幕下 PNET）相比，通常具有更具侵略性的性質，並快速進展
  • 德國 HIT 試驗：3 年 PFS ST-PNET PFS 49% 對比相同方案上的標準風險髓母細胞瘤 78%
  • CCG 921 試驗：5 年 PFS ST-PNET M0 53% 對比髓母細胞瘤 M0 71%；M+ 29% 對比 52%，相同方案
• ST PNET 與髓母細胞瘤的遺傳改變不同
• 可能發生在中樞神經系統的任何地方
• 歷史上，根據與髓母細胞瘤相同的方案進行治療；現在的治療策略與高風險髓母細胞瘤相當
  • 歷史上，POG 將 PNET 和髓母細胞瘤視為不同的實體，而 CCG 將它們一起報告
• 根據德國 HIT 87/92 試驗，即使在強化化療的情況下，也無法在年輕（<3 歲）患者中消除 RT，延遲應<6 個月。類似地，在 CCG 和 POG 方案中，僅接受化療的嬰兒往往會進展並死於疾病

不良預後因素

• 診斷時播散性疾病 (M+)
• 年輕年齡 <3
• 非小腦（髓母細胞瘤）、非松果體（松果體母細胞瘤）原發

研究

• CCG 99701（正在進行）
  • I/II 期。同步/維持化療的可行性。中央原始胚胎腫瘤（PNET、ATRT、髓母細胞瘤、室管膜母細胞瘤、髓母細胞瘤、海綿狀母細胞瘤、髓母上皮瘤、神經母細胞瘤、松果體母細胞瘤）。無 M4 病。RT CSI 36/20，隨後腫瘤增強至 53-58.6 Gy，1.8 Gy/fx，同步卡鉑/長春新鹼，隨後維持長春新鹼/環磷醯胺或順鉑/長春新鹼/環磷醯胺

• HIT-SKK87 和 HIT-SKK92 (1987-1992, 1992-1997)
  • HIT-SKK87：低風險（完全切除，M0）和年齡<2.5 僅接受維持化療，直到 3 歲或進展時進行 RT。高風險（部分切除，M+）和年齡 2.5-3 誘導化療/維持化療，直到 3 歲或進展時進行 RT
  • HIT-SKK92：術後化療 x3 個療程，如果 CR 則不進行 RT。如果 PR 並<18 個月，則進行更多化療，如果 PR 並>18 個月，則進行 RT。
  • RT 作為 CSI 35.2/22 Gy + 20/10 Gy 增強；如果無殘留疾病，則降至 CSI 24 Gy + PF 增強至 55 Gy
  • 2006 PMID 16575007 -- "放射治療在年輕兒童幕上原始神經外胚層腫瘤中的作用：德國 HIT-SKK87 和 HIT-SKK92 試驗結果。"（Timmermann B，J Clin Oncol. 2006 年 4 月 1 日；24（10）：1554-60。）
    • 兩項試驗共納入 29 名兒童。15 名兒童未進行 RT。
    • 3 年結局：OS 17% 和 PFS 15%。僅 RT 為陽性預測因素
  • 結論：結局不令人滿意。即使進行強化化療，省略 RT 也會危及生存。建議將 RT 的延遲限制在最長 6 個月

• 德國 HIT 88/89 和 HIT 91 (1991-97)
  • 先導（HIT 88/89）然後隨機（HIT 91）。試驗納入了幕上 PNET、髓母細胞瘤和間變性室管膜瘤患者。所有患者均接受廣泛切除術。在 HIT 88/89 中，患者術後接受化療 x2 個療程（伊立替康、依託泊苷、MTX、順鉑、阿糖胞苷）-> RT（CSI 35.2 Gy + PF 增強 20 Gy）。在 HIT 91 中，隨機分組為 1）立即 RT（35.2 + 20），隨後進行維持化療 x8 個療程（CCNU、順鉑、長春新鹼），或 2）化療 -> RT（與 HIT 88/89 相同）。
  • ST PNET 子集，2002 PMID 11821469，2002 年 — "放射治療在兒童幕上原始神經外胚層腫瘤治療中的作用：德國前瞻性腦腫瘤試驗 HIT 88/89 和 91 的結果。"（Timmermann M 等人，J Clin Oncol. 2002 年 2 月 1 日；20（3）：842-9。）
    • 63 名患有 ST PNET 的兒童的子集分析。67% 不完全切除。7 名兒童僅對腫瘤部位進行 RT，2 名兒童未進行 RT，15 名兒童存在重大 RT 違規。中位 F/U 2.6 年
    • 3 年 OS 48.4%。38 名患者進展，27 名患者 LR。3 年 PFS 正確 RT 49% 對比重大方案違規 RT 7%
    • 結論：照射前化療會增加復發風險。體積應涵蓋整個中樞神經系統至 35 Gy，並增強至至少 54 Gy

• • 先導 HIT 88/89 PMID 9743957 -- "兒童和青年惡性腦腫瘤的照射前化療：德國先導試驗 HIT'88/'89 的結果。"（Kuhl J，Klin Padiatr. 1998 年 7-8 月；210（4）：227-33。）
    • RT 延遲中位數 23 周
    • 5 年 OS：髓母細胞瘤 57%，室管膜瘤 62%，惡性神經膠質瘤 36%，ST PNET 30%
    • 結論：耐受性好，療效顯著。基於此，開發了 HIT 91

• CCG 921 (1986-1992)
  • 隨機。427 名<21 歲的兒童，患有髓母細胞瘤、松果體母細胞瘤、室管膜母細胞瘤、中樞神經母細胞瘤、PNET 或間變性室管膜瘤，具有不利特徵。對於 ST-PNET，需要 M+ 分期。年齡>1.5 歲的兒童（n=328）術後接受 CSI，A 組）長春新鹼、洛莫司汀、潑尼松龍，對比 B 組）8 合 1（順鉑、丙卡巴肼、洛莫司汀、長春新鹼、環磷醯胺、甲基潑尼松龍、羥基脲、阿糖胞苷）。RT：年齡>3 接受 CSI 36 Gy，增強至 50.4-54 Gy 脊柱轉移和 54 Gy 原發腦部位；年齡<3 接受 CSI 23.4 Gy，增強至 45 Gy。年齡<1.5 歲的兒童（n=99）未隨機分組，僅接受 B 組
  • 嬰兒失敗；2005 PMID 16007595 -- "接受 CCG-921 治療的嬰兒原始神經外胚層腫瘤的治療失敗模式：一項 III 期聯合模式研究。"（Hong TS，Pediatr Blood Cancer. 2005 年 10 月 15 日；45（5）：676-82。）
    • 嬰兒（<1.5 歲）亞組 65 名患者（19 名幕上，46 名後顱窩）。
    • 結局：5 年複發率 M0 64% 對比 M+ 71%。ST-PNET 亞組 M0 64% 對比 M+ 100%。復發時間在 2 年內
    • 結論：儘管進行了強化化療，但嬰兒的治療失敗率很高
  • 年齡較大的兒童失敗；2004 PMID 15337557 -- "兒童癌症研究組研究 921 中接受治療的幕上原始神經外胚層腫瘤的失敗模式，一項 III 期聯合模式研究。"（Hong TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 9 月 1 日；60（1）：204-13。）
    • ST-PNET 亞組 44 名患者，年齡>1.5 歲。對比接受相同方案治療的髓母細胞瘤
    • 結局：3 年 PFS M0 53% 對比 M+ 14%（SS）；5 年複發率 47% 對比 71%。複發率比髓母細胞瘤更差：M0 47% 對比 29%，M+ 71% 對比 48%
    • 失敗模式：M0 11% 在脊柱；M+ 43% 在脊柱
    • 時間過程：80% 在 2 年內
    • 結論：失敗率很高，M+ 患者效果尤其差
  • 3 年；1995 PMID 7602359 -- "兒童幕上原始神經外胚層腫瘤的預後因素和治療結果，使用放射治療和化療：一項兒童癌症研究組隨機試驗。"（Cohen BH，J Clin Oncol. 1995 年 7 月；13（7）：1687-96。）
    • ST-PNET 亞組 55 名患者，年齡>1.5 歲。
    • 結局：3 年 OS 57%，PFS 45%；松果體 PNET 更好，分別為 73% 和 61%（SS）；M0 分期 PFS 50% 對比 M+ 0%。化療組之間無差異
    • 毒性：8 合 1 組更差
    • 結論：化療組之間無差異；M0 和松果體部位預後更好
  • 嬰兒；1994 PMID 8040673 — "接受一天八種藥物治療的中樞神經系統原始神經外胚層腫瘤或間變性室管膜瘤嬰兒的生存率：來自兒童癌症研究組的報告。"（Geyer JR 等人，J Clin Oncol. 1994 年 8 月；12（8）：1607-15。）
    • 嬰兒（<1.5 歲）亞組 82 名兒童（46 名後顱窩，15 名室管膜瘤，11 名非松果體 ST-PNET，8 名松果體母細胞瘤，2 名 ATRT。僅接受 B 組（8 合 1），大多數情況下省略 RT
    • 3 年 PFS：ST PNET 55% 對比髓母細胞瘤 22% 對比室管膜瘤 22% 對比松果體母細胞瘤 0%。中位進展時間 6 個月
    • 結論：OS 很差，部分患者僅接受化療即可長期無病生存
    • 評論：結果比 Baby POG 差，可能是由於化療強度較低，但大約 20% 的患者僅接受化療即可長期存活

• Baby POG I (1986-90)
  • 前瞻性。198 名<3 歲的兒童（132 名<2 歲，66 名年齡 2-3 歲），活檢證實的惡性腦腫瘤（低級別星形膠質細胞瘤除外），接受最大程度的手術治療，術後化療（CTX/VCR，隨後為順鉑/依託泊苷），持續 2 年（如果診斷時年齡<2 歲）或 1 年（年齡 2-3 歲）或直到疾病進展，隨後進行 RT。
  • 組織學：髓母細胞瘤 31%，室管膜瘤 24%，PNET 18%，惡性神經膠質瘤 9%，腦幹神經膠質瘤 7%，其他 9%。27% M+。38% 的病例中 GTR。
  • 髓母細胞瘤、PNET、間變性室管膜瘤或蛛網膜下腔播散 CSI 35.2 Gy + 原發灶強化至 54 Gy 進行 RT。室管膜瘤、區域性神經膠質瘤 RT 至 54 Gy。如果化療後無殘留疾病，則將 RT 減少至 CSI 24 Gy 和原發灶 50 Gy。2 歲以下嬰兒 90% 的劑量。
  • 1993 PMID 8388548 -- "三歲以下患有惡性腦腫瘤的兒童的術後化療和延遲放療。"（Duffner 等人，N Engl J Med。1993；328（24）：1725-31）
    • 反應率：髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤最好。腦幹神經膠質瘤和胚胎瘤反應不良/無反應。
    • 化療 CR PFS 與 GTR PFS 相當。
    • 結論：化療對嬰兒有效。如果 GTF，單獨化療可提供優異的控制。無臨床重要的神經毒性。但是，不建議用於胚胎瘤。
  • 10 年，1999 PMID 11554387 — "嬰兒和非常年幼兒童的惡性腦腫瘤治療：小兒腫瘤學組經驗更新。"（Duffner PK 等人，神經腫瘤學。1999 年 4 月；1（2）：152-61。）
    • ST PNET（17 名兒童）：5 年 OS 27%。早期失敗。
    • 3 年生存率：GTR 100% vs. STR 11%。
    • 結論：一些兒童可能會長期生存。