放射腫瘤學/前列腺/PSA

前列腺特異性抗原（PSA）

有關PSA篩查的資訊，請參見 篩查和預防。

PSA的歷史

定義“PSA時代”

• PSA時代的開始是20世紀80年代後期。
• 在早期的PSA時代（大約從1987年開始），前列腺癌的發病率突然上升，在1992年達到頂峰，然後在1995年下降。前列腺癌的發病率在1995年至1999年之間保持穩定，但比PSA時代之前更高。
• 1986年獲得FDA批准用於疾病監測。1992年獲得FDA批准用於診斷。

PSA在早期臨床試驗中的應用

• EORTC 22863（試驗始於1987年） - 所有患者在基線時進行PSA檢查
• RTOG 85-31和86-10（試驗始於1987年） - 研究開始時PSA並不普遍。1990年成為強制性要求。

PSA測量

PSA水平可能受多種因素影響

• 影響極小 - DRE、TRUS、膀胱鏡檢查
• 影響不明確 - 射精（一些研究表明沒有影響，另一些研究表明在24甚至48小時後升高）
• 影響顯著 - 前列腺按摩、穿刺活檢、TURP、前列腺炎

射精的影響

• 1998 PMID 9569113 -- "The effects of ejaculation on serum prostate-specific antigen (PSA)." (Yavascaoglu I, Int Urol Nephrol. 1998).
  • 結論：精漿水平或排出總量與射精導致的血清水平差異之間沒有關係
• 1998 PMID 9510352 -- "The effect of ejaculation on prostate-specific antigen in a prostate cancer-screening population." (Stenner J, Urology. 1998)
  • 結論：對於整個篩查人群而言，射精對臨床結果沒有顯著影響。不應該要求男性在進行PSA篩查前禁慾
• 1997 PMID 9255295 -- "Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentrations." (Herschman JD, Urology. 1997)
  • 結論：射精後，總PSA和遊離PSA都會立即升高，但恢復到基線水平的速度不同。在射精後24小時內進行PSA檢測可能會導致一小部分男性對總PSA和遊離PSA百分比測量的結果進行錯誤的解讀。
• 1997 PMID 9126226 -- The effects of prostatic manipulation on prostate-specific antigen levels. (Klein LT, Urol Clin North Am. 1997)
  • 對PSA水平的影響很小 - DRE、TRUS、膀胱鏡檢查和射精
  • 對PSA水平的影響很大 - 前列腺按摩、穿刺活檢、TURP和前列腺炎
• 1997 PMID 9266232 -- "Postejaculation serum prostate-specific antigen level." (Zisman A, Eur Urol. 1997)
  • 結論：射精後血清PSA水平確實會顯著升高，因此建議男性在採血前禁慾24小時。
• 1997 PMID 8976253 -- "The influence of ejaculation on serum levels of prostate specific antigen." (Heidenreich A, J Urol. 1997)
  • 結論：射精不會影響年輕男性的血清PSA濃度，射精與PSA水平之間似乎沒有生理關係。
• 1996 PMID 8638359 -- "Ejaculation increases the serum prostate-specific antigen concentration." (Tchetgen MB, Urology. 1996)
  • 結論：射精會導致49至79歲男性血清PSA濃度顯著升高，這種升高可能持續長達48小時。這種變化似乎與年齡和基線PSA有關。建議男性在進行血清PSA檢測前禁慾48小時。
• 1995 PMID 7544734 -- "Effect of ejaculation on prostate-specific antigen levels in normal men." (Kirkali Z, Eur Urol. 1995)
  • 結論：射精似乎不會影響射精後連續5天的血清PSA濃度。
• 1993 PMID 7684542 -- "Effect of digital rectal examination (and ejaculation) on serum prostate-specific antigen after twenty-four hours. A randomized, prospective study." (McAleer JK, Urology. 1993)
  • 結論：DRE對24小時後的PSA值沒有臨床意義上的影響。射精對血清PSA值沒有明顯影響。
• 1992 PMID 1384015 -- "Prostate-specific antigen: establishment of the reference range for the clinically normal prostate gland and the effect of digital rectal examination, ejaculation, and time on serum concentrations." (Glenski WJ, Prostate. 1992)
  • 結論：直腸指檢和射精對血清濃度沒有顯著影響。

遊離PSA百分比

• 多中心，1998 - PMID 9605898 — "Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial." Catalona WJ et al. JAMA. 1998 May 20;279(19):1542-7.
  • 前瞻性研究。773例PSA 4-10的男性，年齡50-75歲，無觸診病變，經組織學證實為前列腺癌或良性疾病。
  • 遊離PSA較低與前列腺癌風險較高相關。使用25%遊離PSA臨界值可以達到95%的敏感性，並避免了20%的無謂活檢。

PSA失敗

放射治療後PSA谷值（PSAn）

在放射治療後患者中，PSA可能永遠無法達到完全不可檢測的水平，而是會達到一個非常低的谷值，通常在治療後兩年內低於1.0 ng/mL。（在接受經會陰前列腺碘植入術後聯合外束照射的患者中，5年內達到0.2 ng/mL）特別值得注意的是，PSA谷值水平與RT患者的預後之間存在相關性。

• PMID 12946753 - DWitt KD 等。 “術後 PSA 最低值能告訴我們關於低危和中危侷限性前列腺癌患者 PSA 失敗自由度和無進展生存期的資訊嗎？” 泌尿學。 2003 年 9 月；62(3)：492-6。
  • 患者按 nPSA 四分位陣列分類，臨界值分別為小於 0.3、0.3 至小於 0.6、0.6 至小於 1.2 和 1.2 ng/mL 或更高。PSA 失敗自由度與最低值四分位陣列密切相關 (P < 0.0001)。無進展生存期在最低值四分位陣列之間也存在顯著的統計學差異 (P = 0.02)。在此階段，總體生存期與 nPSA 之間未發現統計學上的顯著差異。結論：nPSA 是接受單純 RT 治療的低危和中危侷限性前列腺癌患者 PSA 失敗自由度和 PFS 的強大獨立預測指標。需要更長的隨訪時間和更多患者才能證實這些觀察結果。
• PMID 12441934 - “前列腺癌同步照射後達到 0.2 ng./ml 前列腺特異性抗原最低值的時間。” Critz FA 泌尿外科雜誌。 2002 年 12 月；168(6)：2434-8。
  • 除了一些罕見例外情況外，為了有可能透過同步照射治癒前列腺癌，患者必須在植入後 5 年內達到 0.2 ng./ml 的 PSA 最低值。如果在隨訪 60 個月後仍未達到此目標，幾乎總是意味著疾病持續存在。”

Critz 及其同事發現，PSA 最低值 < 0.2 ng/mL 定義了經近距離放射治療加 EBRT 治療後的疾病自由度，而 PSA 最低值 > 1.0 ng/mL 則預測了在隨訪 5 年的中位時間內疾病復發。此外，DeWitt 及其同事的資料表明，在相同時間點進行 EBRT 治療的患者中，PSA 最低值 > 1.2 預測了 PSA 失敗自由度和無進展生存期方面的更差預後。

術後 PSA 失敗定義

• ASTRO 共識宣告
  • 鳳凰定義；2006 年 PMID 16798415 — “定義經放療或聯合激素治療的臨床侷限性前列腺癌患者放療後生化失敗：RTOG-ASTRO 鳳凰共識會議的建議。” Roach M 第 3 版等。 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。 2006 年 7 月 15 日；65(4)：965-74。
    • 1. 生化失敗定義為 EBRT 治療前後 (含或不含激素治療) 最低值基礎上上升 2 ng/mL 或更多。
    • 2. 失敗日期應為“及時” (不應追溯)。
  • 原始；1997 年 PMID 9169810 (無摘要)。“共識宣告：放療後 PSA 指南” 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。 1997 年 3 月 15 日；37(5)：1035-41。
    • 1. 生化失敗本身並不是開始額外治療的理由。它不等於臨床失敗。然而，它是臨床試驗的一個合適的早期終點。
    • 2. PSA 連續三次升高是放療後生化失敗的合理定義。對於臨床試驗，失敗日期應介於術後最低值 PSA 和連續三次升高中的第一次升高之間。
    • 3. 迄今為止，還沒有哪種 PSA 失敗定義被證明可以作為臨床進展或生存的替代指標。
    • 4. 最低值 PSA 是一個強有力的預後因素，但沒有任何絕對值可以作為區分成功和不成功治療的有效臨界值。最低值 PSA 在預後價值方面與治療前的預後變數類似。

• 溫哥華規則 (1999 年) - 1) 真實最低值是治療後 PSA 的最低值。參考最低值是最低讀數，其後沒有進一步下降。2) 必須在參考最低值基礎上連續兩次升高，間隔至少 1 個月。3) 在參考最低值之後任何時間，PSA > 1.5 都是 PSA 復發的評分條件。4) 失敗日期介於參考最低值和首次術後真實最低值讀數之間。5) 如果真實最低值 >= 4，則在該時間點進行復發評分，無需進一步升高。6) 挽救治療被視為復發。
  • (信)“PSA 復發定義——溫哥華規則顯示出更好的預測能力。” Pickles 等。 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。 1999 年 2 月 1 日；43(3)：699-700。

• Horwitz，威廉·博蒙特 (1996 年) - 確定如果使用不同的 PSA 失敗定義，治療結果將出現差異。
  • PMID 8948340 — “使用不同的生化控制定義，評估接受侷限性前列腺照射治療的患者結果的變異性。” Horwitz 等。 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。 1996 年 10 月 1 日；36(3)：565-71。

• 福克斯·蔡斯 (1995 年) - 連續兩次升高到 > 1.5 的水平
  • PMID 7531222 (1995)
  • PMID 10701734 — “對 ASTRO 共識定義的照射前列腺癌患者生化失敗的審查證明了其有用性和穩健性。美國治療放射學會和腫瘤學會。” Hanlon 等。 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。 2000 年 2 月 1 日；46(3)：559-66。

• 麻省總醫院 - “嚴格定義”：在一年的時間內達到 < 1 的最低值後，如果連續兩次升高，則發生失敗。在首次升高時進行失敗評分。“寬鬆定義”：與嚴格定義相同，但最低值僅需 < 4 即可。
  • PMID 7751173

• 紀念斯隆-凱特琳 - 在達到 < 4 的最低值後，如果 PSA 升高到超過 4，則發生失敗。
  • PMID 7933238

• 斯坦福 - 定義 #1：定義 #2：連續兩次升高，第二次升高高於正常水平，至少比最低值高 20%。
  • PMID 7679756

• MDACC - 連續兩次升高超過最低值。如果升高 > 1 或升高 1.5 倍，則發生失敗。
  • PMID 7533459
  • PMID 7686443

• 休斯頓標準 - 比最低值絕對升高 2
  • ASTRO 2002 - 提議的標準
  • PMID 12909209 — “評估接受長時間新輔助和輔助雄激素剝奪治療的男性休斯頓生化復發定義，以及對隨訪前瞻性偏差的評估。” Pickles。 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。 2003 年 9 月 1 日；57(1)：11-8。
  • 休斯頓定義與 ASTRO 和溫哥華定義相比，具有更好的預測能力。此外，它不會違反接受雄激素抑制治療或未接受雄激素抑制治療的患者的 Cox 比例風險檢驗。

PSA 失敗定義的比較

• PMID 15711272 -- 能夠最佳預測接受單純外束照射治療的前列腺癌患者臨床失敗的生化失敗定義：多中心彙總分析。 (Horwitz EM，泌尿外科雜誌。 2005 年)
  • 9 家機構彙總了 4839 例接受單純 EBRT 治療的 T1-2 期前列腺癌患者的資料。
  • 結論：“將 BF 定義為 PSA 大於絕對最低值加 2 ng/ml，及時確定日期；PSA 大於當前最低值加 3 ng/ml，及時確定日期；或連續兩次升高至少 0.5 ng/ml，追溯確定日期，對單純 DF 或 CF 的敏感性和特異性高於 ASTRO 定義。”

• Taylor (密歇根) - 摘要 — “放療後前列腺癌生化失敗的定義。” Taylor JMG 等。 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。 2001 年 8 月 1 日；50(5)：1212-9。
  • 單中心，688 例患者，1987-96 年，所有 T 分期，N0。評估了 10 種生化失敗定義。
  • 贊成使用福克斯·蔡斯癌症中心方法，而不是 ASTRO 定義。

• Thames 等 - 摘要 — “基於 1986 年至 1995 年間接受外束放射治療的 4839 例前列腺癌患者的臨床結果，比較不同的生化失敗定義。” Thames H 等。 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。 2003 年 11 月 15 日；57(4)：929-43。
  • 使用與 Kuban 等，2003 年 相同的彙總資料集，包含 4839 例患者，中位隨訪時間為 6 年。評估了 102 種生化失敗定義。
  • 贊成 ASTRO 定義，但認識到其由於 PSA 失敗的追溯確定日期而產生的偏差。

RT + 激素治療後的 PSA 失敗

這些方法考慮了停用激素治療後 PSA 預期升高的因素。

• 福克斯·蔡斯對 ASTRO 定義的修改 (2005 年) - 使用原始的 ASTRO 定義，並進行了以下修改：1) 如果在初始升高後 PSA 下降，則需要 PSA 連續兩次升高 > 0.1 才能確定失敗。2) 如果 PSA 在連續三次升高後保持不變，但隨後下降，則也需要連續兩次升高。
  • PMID 15817330 - “放療聯合雄激素剝奪治療後的生化失敗和前列腺特異性抗原的時間動力學。” Buyyounouski MK 等。 國際放射腫瘤生物物理學雜誌。 2005 年 4 月 1 日；61(5)：1291-8。

• EORTC (Bolla) - 使用 PSA > 1.5 且連續兩次升高間隔 >= 3 個月 (來自 PMID 12126818，2002 年)

比較

• 福克斯蔡斯，2005 年（1991-98） - PMID 16169682 - "Defining biochemical failure after radiotherapy with and without androgen deprivation for prostate cancer." Buyyounouski MK 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 12 月 1 日；63（5）：1455-62。
  • 目的：比較三種在接受或不接受雄激素剝奪治療的患者中對生化失敗的定義：ASTRO、改良 ASTRO 和谷底加 2（休斯頓定義）。
  • 使用與其他 2005 年福克斯蔡斯論文相同的患者群體（見下文）。
  • 結論：谷底加 2（休斯頓定義）在預測真正失敗方面優於 ASTRO 和改良 ASTRO 定義。

根治性前列腺切除術後 PSA 失敗定義

根治性前列腺切除術的治療目標是切除前列腺和腫瘤組織，因此術後 PSA 水平不可檢測，即低於 0.2 ng/ml（手術後 30-45 天評估）。標準做法是將術後生化失敗定義為 PSA 水平在至少兩次連續評估中超過 0.2 ng/mL，或在單次評估中超過0.4 ng/mL。相比之下，從未達到不可檢測水平和/或術後 PSA 水平迅速升高的患者可能存在轉移性疾病。

• PMID 10799151 - "Prostate specific antigen only progression of prostate cancer." J Urol 2000 年 6 月；163（6）：1632-42 Moul JW

使用非常低的 PSA 閾值會導致過度治療那些由於殘留良性前列腺組織而導致 PSA 水平可檢測的患者。例如，最近的一項報告表明，根治性前列腺切除術後單次 PSA 升高低於 0.4 ng/mL 與高達 50% 的患者隨後出現穩定、非進展性疾病有關。

• PMID 11257657 - "Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point?" Amling 等人。J Urol。2001 年 4 月；165（4）：1146-51。

• 2006 年；約翰霍普金斯（1985-2004）PMID 16921049 -- "Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition." (Stephenson AJ，J Clin Oncol。2006 年 8 月 20 日；24（24）：3973-8.)
  • 結論："BCR 定義為 PSA 值至少為 0.4 ng/mL，隨後再次升高，在控制了臨床變數和二次治療的使用後，最能解釋 10 個候選定義中遠端轉移的發展。根據這些證據，我們建議將該定義作為報告 RP 結果的標準。"

PSA 動力學

治療後 PSA 反彈

• PMID 15936550 -- 新輔助雄激素剝奪和外束照射後 PSA 反彈：對失敗定義的影響。（Zietman AL，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005）
  • 結論："接受過新輔助剝奪治療和外束照射的大部分患者都出現了 PSA 反彈。根據 ASTRO 定義，這些反彈中很大一部分被歸類為生化失敗。谷底加 3 定義不太容易受到這種偏差的影響。"
• PMID 12377320 -- 使用 MRI 引導的前列腺近距離放射治療後 PSA 反彈的幅度來區分復發、良性誘因和特發性反彈。（Das P，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2002）
  • 結果：+0.6 ng/ml 特發性反彈 vs. +1.2 ng/ml 射精（p=0.003）、器械操作（p=0.007）、直腸炎（p<0.0001）和活檢證實的區域性復發（p=0.006）
  • 結論："在接受 MRI 引導的前列腺近距離放射治療的患者中，最近的射精、器械操作或正在進行的放射性直腸炎會導致 PSA 短暫升高，其幅度明顯高於特發性 PSA 反彈，但與復發患者的幅度相似。"

激素治療 + RT 後

• 福克斯蔡斯，2005 年（1991-98） - PMID 15817330 - "Biochemical failure and the temporal kinetics of prostate-specific antigen after radiation therapy with androgen deprivation." Buyyounouski MK 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 4 月 1 日；61（5）：1291-8。
  • 目的：1) 描述單獨 RT、RT + 短期雄激素剝奪治療 (STAD，3-12 個月) 和 RT + 長期 AD (LTAD，1-3 年) 後 PSA 動力學。2) 展示停用 AD 後 PSA 潛在上升的情況。3) 在這種情況下測試 ASTRO 定義。本文提供了 PSA 動力學的圖形表示。
  • 回顧性研究。688 例侷限性前列腺癌患者接受 3D-CRT 治療，不進行 AD 或進行 STAD (82 例) 或 LTAD (20 例)。至少 4 年的隨訪。平均劑量 74 Gy (ICRU 劑量)。生化失敗使用 ASTRO 定義以及修改後的 ASTRO 定義（見上文）。每 6 個月收集一次 PSA 資料。
  • 中位隨訪時間為 5-6 年。對於那些沒有生化失敗的患者，STAD 後的 PSA 保持相對穩定，而 LTAD 後的 PSA 穩步上升至 1 之間。在使用 ASTRO 標準判斷為失敗的患者中，22% 到 29% 的患者隨後 PSA 水平下降，根據修正定義未被歸類為生化失敗。

替代終點

• 治療後 PSA-DT
  • ASCO 摘要。前列腺癌特異性生存的替代終點：來自放射治療腫瘤學組方案 92-02 分析的驗證。Valicenti 等人。
    • 結論：治療後 PSA-DT < 12 個月滿足了 Prentice 關於替代性的所有標準。這是首次在一組前瞻性研究的患者群體中實現這一目標，並證明了將 PSA-DT < 12 個月作為前列腺癌死亡率的替代終點的充分理由。

• PMID 13130113 全文 - "Surrogate End Point for Prostate Cancer–Specific Mortality After Radical Prostatectomy or Radiation Therapy." D'Amico 等人《美國國立癌症研究所雜誌》，第 95 卷，第 18 期，1376-1383，2003 年 9 月 17 日
  • 治療後 PSA-DT 小於 3 個月以及當治療後 PSA-DT 為 3 個月或更長時間時的特定值似乎是手術或放射治療後前列腺癌特異性死亡率的替代終點。