放射腫瘤學/放射生物學/細胞週期

細胞週期

概述

增殖和進入細胞週期的決定是高度調控的過程
通常需要外來生長因子的結合
mTOR 整合了來自生長因子受體、細胞營養和能量水平以及氧化還原狀態的輸入，透過 S6K 刺激新的蛋白質合成，為細胞週期進入做準備，並透過 eIF4E 調控翻譯機制和細胞週期蛋白 D
透過細胞週期蛋白與細胞週期蛋白依賴性激酶 (cdk) 的複合物來調節細胞週期
- cdk 水平在整個細胞週期中保持恆定
- cdk 活性受細胞週期蛋白濃度、cdk 磷酸化和 cdk 抑制的調節
- 細胞週期蛋白濃度是迴圈的
程序是單向的，從 G1 -> S -> G2 -> M
細胞週期檢查點
- 當關鍵事件尚未完成時，阻止或延遲透過細胞週期的程序
- 為 DNA 修復提供時間
- 4 個主要檢查點（有關 RT 對檢查點的影響資訊，請參閱 DNA 損傷反應）
  - G1（停止）
  - S（減緩）
  - 早期 G2（停止）
  - 晚期 G2/M（停止）

為合成做準備：細胞是否足夠大，環境是否良好，DNA 是否沒有損傷？
G1 檢查點整合在 p53 處。有關更多資訊，請參閱 DNA 損傷反應
- 如果有 G1 停滯，p53 會增加 p21 的水平，從而抑制細胞週期蛋白 D-cdk4/6 複合物
如果沒有停滯（p53 水平低），細胞週期蛋白 D-CDK4/6 複合物就會變得活躍，並磷酸化 Rb 蛋白
Rb 蛋白通常與 E2F 相關聯，但在磷酸化後會與其分離
E2F 是一種 DNA 轉錄因子，它會觸發進入 S 期
細胞週期蛋白 D 和 E2F 的水平由 myc 和 eIF4E 促進

CDK2 激酶在維持 S 期的速度方面起著重要作用；它是 E2F 的轉錄目標
S 期檢查點用於確保沒有透過可能導致雙鏈 DNA 斷裂的 DNA 損傷進行復制
- S 期檢查點由 DNA 損傷觸發 -> ATM -> Chk2 -> CDC25A -> CDK2 磷酸化
- 如果有 S 期停滯，CDC45 無法載入到 DNA 上，DNA 複製就會停止
如果沒有停滯，CDK2 會保持去磷酸化，CDC45 就會開始 DNA 複製
細胞週期蛋白 D/CDK2 還會抑制 p27^kip1，這會促進細胞週期蛋白 A 的表達並促進透過 S 期的程序
細胞週期蛋白 A/CDK2 在著絲粒複製中起關鍵作用

細胞週期蛋白 B/CDK1 激酶被稱為成熟促進因子 (MPF)，它透過磷酸化多種蛋白質來促進進入有絲分裂。該複合物還包括細胞週期蛋白 A 和 CDC 20
G2/M 檢查點由 DNA 損傷觸發 -> ATR -> Chk1 -> CDC25C -> CDK1 磷酸化
在有絲分裂之前，細胞週期蛋白 B 主要位於細胞質中。當細胞準備好時，細胞週期蛋白 B 會被磷酸化，導致其在細胞核中積累
同時，CDK1 必須去磷酸化才能觸發有絲分裂
MPF 複合物的靶標包括
- 凝聚素，使染色質濃縮
- 參與有絲分裂紡錘體形成的微管相關蛋白
- 核纖層，有助於核膜的降解
- 組蛋白 H1 和 H3
- 高爾基基質，導致其碎片化
- 在下一個週期的 G1 開始之前，Rb 蛋白去磷酸化
有兩個不同的 G2/M 檢查點 (PMID 11809797)
- 一種非常快速、劑量無關、ATM 依賴性的停滯，針對在照射時處於 G2 期的細胞（以及隨之而來的無法進入有絲分裂），可以使用針對磷酸化組蛋白 H3（有絲分裂標誌物）的流式細胞術進行檢測
- 一種較慢、劑量依賴性、ATM 獨立性的積累，針對在照射時處於細胞週期早期階段的細胞，可以使用標準的碘化丙啶流式細胞術進行檢測
- 有關更多資訊，請參閱細胞週期檢查點

阻止細胞週期蛋白，以防止進入下一個細胞週期階段。它們主要在 G1 中起作用，以阻止進入 S 期
Kip 抑制劑
- p21^WAF1/CIP1 阻止細胞週期蛋白 D
- p27^KIP1 阻止細胞週期蛋白 D & E
- p57^KIP2 阻止細胞週期蛋白 E & A，以及較小程度的 mitotic 細胞週期蛋白 B
INK 抑制劑
- p16^Ink4a、p15^Ink4b、p18^Ink4c、p19^Ink4d
結構上相關，它們會破壞細胞週期蛋白 D 與 CDK4/6 的結合
p21 和 p16 在衰老中增加，並有助於 G1 停滯

DNA 轉錄因子
促進細胞進入 S 期的多種作用
- 細胞週期蛋白 D 轉錄 -> Rb 磷酸化 -> E2F 活性
- SCF 基因轉錄 -> KIP 家族 (p21、p27、p57) 抑制劑降解
- E2F 轉錄

Ras 的啟用會觸發與進入細胞週期相關的兩個主要途徑
- Ras -> Raf -> MEK -> MAPK -> 細胞週期蛋白 D 的轉錄和 p27 抑制劑的阻斷
- Ras -> PI3K -> PKB -> 細胞週期蛋白 D 的穩定和 p21 抑制劑的阻斷