放射腫瘤學/直腸/概述

流行病學

• 美國每年 40,000 例
• 男性和女性之間分佈均勻
• 中位年齡 7 十年
• 飲食風險：高脂肪、低殘渣、低抗氧化劑
• 表現：BRBPR 或 BM 變化，還有糞便變細、疼痛
• 組織學：腺癌

解剖學

• 鱗狀黏膜在齒狀線處結束，大約在肛門緣上方 2 釐米處
• 內括約肌在上面結束另外 3 釐米，大約在肛門緣上方 5 釐米處

與腹膜的關係：(另請參閱 結腸)

• 乙狀結腸：腹膜內
• 直腸
  • 上三分之一：腹膜覆蓋前壁和兩側
  • 中三分之一：僅前壁被腹膜覆蓋
  • 下三分之一：腹膜外

邊緣和大體解剖

• 評估的邊緣
  • 對於前腹膜反折上方的腫瘤：漿膜邊緣和徑向邊緣
  • 對於前腹膜反折下方的腫瘤：周徑向邊緣
• 請參閱 安大略省癌症護理中心：直腸癌大體切片指南
  • 顯示直腸繫膜切除術的影像
    • 1) 直腸標本的前表面和後表面，標明腹膜反折和直腸繫膜。腹膜反折在前方較低，在後方較高。直腸繫膜的切除邊緣在反折上方是非周徑向的，而在反折下方是周徑向的（CRM）。
    • 2) 位於後腹膜反折下方但前腹膜反折上方的腫瘤在前方有一個漿膜邊緣，在後方有一個非周徑向邊緣。前腹膜反折下方的腫瘤有一個周徑向切除邊緣 (CRM)。

淋巴結引流

• 有風險 - 內髂動脈、骶前
  • 如果腫瘤侵犯膀胱、陰道、前列腺或子宮頸，則包括外髂動脈
  • 如果腫瘤延伸到或在齒狀線下方，則包括腹股溝淋巴結

復發模式

• 1 - 骶前間隙
• 2 - 吻合口，或 APR 時的會陰
• 3 - 盆腔，包括膀胱後壁
• <10% 涉及髂總動脈或腹主動脈 LN
• 轉移 - 肝臟和肺。腹股溝 LN 不常見

區域性區域性失敗和總失敗

N0 期	LR	TR	N+ 期	LR	TR
T1-2N0	10%	15%	T1-2N+	50%	70%
T3N0	25%	40%	T3N+	40%	70%
T4N0	50%	70%	T4N+	N/A	N/A

TME 切除術可能會導致 LR 顯著降低 (<10%)

預防區域性復發是放射治療的主要目標

預後因素

輔助治療

• Gunderson 彙總分析
  • PMID 12243812，2002 年 - “T 和 N 亞期對輔助直腸癌生存和疾病復發的影響：彙總分析。”Gunderson LL 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2002 年 10 月 1 日；54(2)：386-96。
  • PMID 15067027，2004 年 - “T 和 N 分期以及治療對輔助直腸癌生存和復發的影響：彙總分析。”Gunderson LL 等人。J Clin Oncol。2004 年 5 月 15 日；22(10)：1785-96。
  • 資料來自多個試驗的彙總。發現 3 個風險組：中等 (T1-2/N1、T3/N0)、中等偏高 (T1-2/N2、T3/N1、T4/N0)、高 (T3/N2、T4/N1、T4/N2)。對於中等風險，手術 + CT 的結果類似於手術 + RT/CT。

失敗模式

• 紀念醫院 (紐約)，1984 年 (1968-76) - PMID 6692324 - “直腸癌根治性切除術後盆腔復發的模式。”Pilipshen SJ 等人。癌症。1984 年 3 月 15 日；53(6)：1354-62。
  • 412 例 s/p APR 或 LAR。評估了第一個復發部位。
  • 182 例復發 (44.2%)，其中 105/182 例為盆腔 (57.6%)，其中 55/103(?) 例盆腔為唯一復發，或 50/79 例盆腔復發為主要成分，同時存在盆腔外失敗。
  • B2 (T4N0) 的盆腔複發率為 29.7%，C1 (T1-2N1) 的盆腔複發率為 22.1%，C2(T3-4N1) 的盆腔複發率更高。

手術後區域性失敗

• PMID 6192900 (1983 年，Rich T 等人，馬薩諸塞州總醫院)
  • 8% Dukes' A，31% Dukes' B，50% Dukes' C。對於 II 期，顯微鏡下延伸到壁外 (MAC-B2m) 的為 17%，而侵犯其他器官 (MAC-B3) 的為 54%。對於 III 期，如果侷限於壁或有顯微鏡下延伸 (MAC-C1/C2m) 的為 36%，而 MAC-C3 的為 67%。
• PMID 6863077，1983 年 (佛羅里達大學) - “僅透過手術治療的直腸癌和直腸乙狀結腸腺癌復發的模式：輔助放療治療計劃的意義。”Mendenhall WM 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1983 年 7 月；9(7)：977-85。

治療概述

指南

• 術前 T1-2N0：用原發性手術治療。
  • 如果 N+ 或病理學上 pT3，則進行輔助化療-放療
• 術前 T3 或 N+：用術前化療-放療治療，然後進行手術，然後進行輔助 5-FU/LV 或 FOLFOX
• 轉移性 (可切除)：化療-放療或單獨化療，然後切除直腸腫瘤和轉移灶
• 轉移性 (不可切除)：加入方案

歷史概述

• 最初，直腸癌僅透過手術治療，但僅在早期 (T1-T2N0) 分期觀察到高治癒率。晚期 T3-4N0 或 N+ 的區域性複發率平均為 30%。
• 在 8 個試驗的薈萃分析中，術後放療將 5 年區域性複發率提高了 35% (15% 對 23%)，但沒有影響無病生存率、遠處轉移或總生存率
• 在術後情況下，聯合放療和同步 5-FU 改善了區域性控制、遠處轉移和總生存率。與衝擊劑量 5-FU 相比，持續輸注 5-FU 在總生存率方面更優越
• 然而，許多需要放療和化療的患者無法在術後接受治療，因此人們對術前化療放療越來越感興趣。
• 術前放療與術後放療聯合化療之間沒有明顯的生存差異。Sauer 和德國直腸癌研究小組證明，術前化療放療可以更大程度地保留肛門括約肌，副作用更少。
• 因此，許多中心將術前化療放療視為 T3-4、N1-2、直腸癌治療的標準護理。
• 然而，這場辯論仍在繼續... 待續

外科手術原則

• 85-90% 的新診斷的直腸癌患者在技術上是可切除的，方法是
  • 對於選擇的小 T1 腫瘤，進行經肛門切除術 (見下文)。
  • APR (腹會陰聯合切除術)
  • LAR (低位前切除術)
  • TME (直腸繫膜全切除術) 降低了陽性徑向邊緣的發生率
• 在西方，如果臨床陰性淋巴結，則無需進行擴充套件淋巴結清掃術。至少應有 14 個 LN 才被視為 N0。
• 在日本，盆腔自主神經保留的側方淋巴結清掃術 (LLND + PANP) 越來越流行。完整的 PANP 定義為完全保留上腹下叢、腹下神經、骶神經和盆叢

區域性複發率

• “標準”手術 - >20% 失敗率（僅透過手術作為對照組的隨機前瞻性試驗的平均值是 29%）
• 透過訓練有素的專職外科醫生和更廣泛的切除術（當然會帶來更大的手術死亡率），可以實現更低的數字

經肛門切除術

• 根據 NCCN v1.2010
  • 僅 T1
  • <30% 周長
  • <3 釐米大小
  • SM - (>3 毫米)
  • 移動（非固定）
  • 肛門緣 8 釐米內
  • 無 LVI+ 或 PNI+
  • 無 3 級
• 如果發現高危特徵（例如 T2，SM+，LVI+，3 級），需要進行全腹腔鏡切除術。如果進一步發現高危特徵（例如 T3，N+），則需要輔助化療放療

• RTOG 89-02 (1989–1992) PMID 10661337 -- “肛門括約肌保留治療遠端直腸腺癌患者：放療腫瘤學組 89-02 號方案的長期結果。” (Russell AH, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 1 月 15 日；46(2):313-22.)
  • II 期。65 例遠端直腸癌患者，被認為不適合進行保留括約肌的直腸癌切除術，需要進行肛門直腸切除術，直徑 <=4 釐米，<=40% 直腸周長，位於腹膜反折下方。採用經肛門或經骶骨途徑進行區域性切除術，保留肛門括約肌。根據 T 大小、級別和 SM，分配到觀察組、5-FU 放療 50-56 Gy 組和 5-FU 放療 59.4-65 Gy 組。中位隨訪時間 6.1 年
  • 結果：區域性失敗（手術後 + 適應性化療放療）按 T 分期：T1 0%、T2 20%、T3 23%。區域性區域失敗 12%。按 T 分期：T1 4%、T2 16%、T3 23%。按周長：<20% 6%、20-40% 18%。遠處轉移 12% (T1 4%、T2 12%、T3 31%)。5 年盆腔控制率 88%。
  • 結論：保留括約肌的保守治療是可行的，但 T2 和 T3 病變的區域性失敗率較高
• CALGB 8984 (1990–1995) PMID 18536973 -- “遠端直腸癌的區域性切除：癌症和白血病組 B 8984 號方案的更新” (Greenberg JH 等人。Dis Colon Rectum. 2008 年 8 月；51(8):1185-91；討論 1191–4. Epub 2008 年 6 月 7 日)
  • II 期。110 例直腸病變距離齒狀線 < 10 釐米、直徑 < 4 釐米、< 40% 直腸周長，且切緣陰性的患者被納入研究（注意，沒有進行內鏡超聲或 MRI）。59 例發現為 T1 病變的患者僅接受區域性切除治療。51 例發現為 T2 病變的患者接受區域性切除術加輔助放療 (54Gy) + 5-FU (500 毫克/平方米靜脈注射，第 1-3 天，第 29-31 天)。
  • 結果：十年總生存率 84% vs 66% (T1 vs T2)。無進展生存率 75% vs 64%。區域性複發率 8% vs 18%
  • 結論：對於經過精心選擇的 T1 病變，保留括約肌的保守治療是可行的，但即使進行輔助化療放療，T2 病變的區域性複發率仍然較高。

TME

• PMID 7551328, 1995 — “直腸癌手術治療中的全直腸繫膜切除術。” Enker WE 等人。J Am Coll Surg. 1995 年 10 月；181(4):335-46.
  • 246 例患者，T3N0 或 T(任何)N+，接受 TME 治療。在 5 年時，盆腔複發率 Dukes' B 為 4%，Dukes' C 為 8%。復發的危險因素包括 N2 病變和神經周侵犯。輔助放療不能預防區域性復發。
• PMID 9711965, 1998 (1978–97) — “直腸癌：1978-1997 年巴辛斯托克全直腸繫膜切除術經驗。” Heald RJ 等人。Arch Surg. 1998 年 8 月；133(8):894-9.
  • 10 年時無進展生存率 78%。

腹腔鏡

• 國立臺灣大學 (1997–1999) -- 內側到外側 vs 外側到內側腹腔鏡解剖
  • 隨機對照。67 例患者，直腸乙狀結腸癌，一名外科醫生進行腹腔鏡解剖。組 1) 內側到外側解剖 vs 組 2) 外側到內側解剖
  • 2003 PMID 12616435 -- “內側到外側 vs 傳統外側到內側腹腔鏡解剖順序比較：直腸乙狀結腸癌切除術的隨機對照臨床試驗。” (Liang JT, World J Surg. 2003 年 2 月；27(2):190-6.)
    • 結果：淋巴結采集、術中併發症、轉化率、術後併發症或功能障礙方面沒有差異。內側組的 OR 時間、C-RP 和 ESR 改善
    • 結論：對於直腸乙狀結腸癌的腹腔鏡切除術，內側到外側解剖可能是最合適的

術中放療 (IORT)

• 杏林大學；2008 (2000–2007) PMID 18172677 -- “晚期低位直腸癌患者的術中放療對腫瘤和功能保留手術的作用。” (Masaki T, Langenbecks Arch Surg. 2008 年 1 月 3 日 [Epub 提前出版])
  • 隨機對照。41 例晚期低位直腸癌患者。組 1) TME + 雙側側方淋巴結清掃 + 有限盆自主神經保留 vs. 組 2) TME + 雙側側方淋巴結清掃 + 盆自主神經完全保留 + IORT 照射保留的盆神經叢
  • 結果：區域性複發率、無進展生存率、總生存率方面沒有差異。導尿管留置時間和排尿功能改善
  • 結論：盆自主神經完全保留加 IORT 可能是有效的

放療技術

放療野
一般使用 4 野盒對盆腔進行 45 Gy 放療，然後進行 5.4-9 Gy 的追加照射，使總劑量達到 50.4-54 Gy。

• 前後位 - 上緣 在 L5/S1 連線處或 L5 體中段。下緣 取決於手術技術：肛門直腸切除術後，包括會陰並留出 1.5 釐米的邊緣。直腸癌切除術後，將邊緣置於吻合口下方 3-5 釐米處。術前放療，腫瘤範圍或肛門緣下方 4 釐米。骨盆側方 2 釐米。
• 側位 - 後緣 在骶骨前緣後方 1.5-2 釐米 (如果為 T4 腫瘤，則在骶骨後方 1 釐米)。前緣 應覆蓋髂內淋巴結 (一般置於骶骨岬前 2-3 釐米，包括股骨頭 2/3)。腫瘤邊緣至少留出 3 釐米。

CTV 描繪

• 魯汶；2006 PMID 16750329 -- “直腸癌的臨床靶區定義和描繪。” (Roels S, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 7 月 15 日；65(4):1129-42. Epub 2006 年 6 月 5 日)
  • 盆腔亞部位和高危淋巴結組 CTV 描繪指南

選擇性腹主動脈照射

• EORTC 1983-1992 PMID 11578723 -- “直腸癌患者術後盆腔放療是否應選擇性照射腹主動脈淋巴結和肝臟？EORTC 放療組的對照臨床試驗。” (Bosset JF, Radiother Oncol. 2001 年 10 月；61(1):7-13.)
  • 隨機對照。484 例 Gunderson-Sosin (修改後的 Aster-Coller) 分期為 B2-B3、C1-C3，年齡 <70 的患者。接受 1) 盆腔放療 50/25 (Lim-RT) vs 2) 擴充套件放療至盆腔放療 (50/25) 加腹主動脈淋巴結和肝臟，劑量為 25 Gy，19 次分次照射 (Ext-RT)
  • 10 年盆腔內失敗率：約 30%，兩組均如此。10 年無進展生存率：兩組均為 31%。10 年總生存率：40% vs 37% (NS)
  • 結論：低劑量腹主動脈淋巴結和肝臟放療並無幫助

放療和炎症性腸病

• 西奈山, 1999 (1960–94) - PMID 10386640 — “直腸癌和炎症性腸病：自然史和放療的意義。” Green S 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 年 7 月 1 日；44(4):835-40.
  • 回顧性研究。47 例 IBD 患者 (35 例潰瘍性結腸炎和 12 例克羅恩病) 伴有直腸癌。大多數患者以輔助方式接受了放療。
  • 3 級或更高級別急性併發症發生率為 20%。13% 患者出現小腸梗阻。
  • 結論：治療結果與非 IBD 直腸癌患者的治療結果相當。

非手術治療

對於無法進行手術或拒絕手術的患者，採用原發性放療或化療放療

• 澳大利亞, 2007 (1998–2005)- PMID 17896138 — “由於無法進行手術或患者拒絕手術而接受化療放療或單純放療的區域性直腸癌患者的長期結果。” Lim L 等人。Dis Colon Rectum. 2007 年 9 月 26 日 [Epub 提前出版]
  • 48 例患者 (50% 無法進行手術，50% 拒絕手術)。36 例患者接受化療放療，12 例患者接受單純放療。
  • 中位隨訪時間 49 個月。18 例患者疾病進展。16 例患者死於疾病，9 例患者死於其他原因。
  • 對於不進行手術的患者，化療放療或單純放療可獲得良好的無進展生存率和總生存率。然而，許多患者的疾病會進展。
• 公主瑪格麗特醫院, 1995 (1978–87) - PMID 7836077 -- “採用根治性外照射放療治療直腸腺癌。” (Brierley JD, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 1 月 15 日；31(2):255-9.)
  • 229 例患者，無法進行手術或拒絕手術。採用各種放療方案；最常見的是 20 次分次照射 52 Gy。沒有化療放療。
  • 患者群體：腫瘤可移動：97 例，部分固定：37 例，固定：77 例，未知：18 例。
  • 中位隨訪時間 5.8 年。5 年總生存率 27% (可移動腫瘤患者的總生存率：48%、部分固定：27%、固定：4%)。完全緩解率 50% / 30% / 9% (可移動 / 部分固定 / 固定)。完全緩解時間 3-6 個月 (從放療開始算起)。區域性失敗率：69% / 87% / 97%。50 例患者進行了挽救手術。
  • 結論：放療可以治癒部分可移動或部分固定腫瘤患者，儘管區域性失敗很常見

可手術患者的非手術治療策略

• 荷蘭, 2011 - 尚未有 PMID 摘要 -- “直腸癌化療放療後臨床完全緩解患者的“等待觀察”策略” (Maas M, J Clin Oncol 2011 年 11 月 7 日線上提前出版)
  • 選擇新輔助化療放療後出現臨床完全緩解的患者進行密切觀察，而不是手術治療。將這些患者與化療放療後出現病理完全緩解的患者佇列進行比較。
  • 21 例患者化療放療後出現 cCR (佔患者的 11%)。中位隨訪時間 25 個月。21 例患者中有 20 例存活且無病；1 例患者出現區域性復發，並進行了挽救手術。
  • 結論：對於達到完全緩解（CR）的患者，採取觀望政策是可行的，早期結果表明效果良好。
• 巴西（聖保羅），2004年（1991-2002） - PMID 15383798 -- "術後治療與非手術治療聯合放化療治療0期遠端直腸癌：長期結果。" （Habr-Gama A，Ann Surg。2004年10月；240（4）：711-7）
  • 265例可切除的遠端直腸癌患者（肛門緣7釐米內）接受50.4 Gy+5-FU/LV治療。8周後臨床完全緩解（活檢陰性）的患者沒有立即手術，而是接受了強化隨訪；而那些未完全緩解的患者則接受了手術。比較了臨床完全緩解的患者（非手術治療組）與術前未完全緩解但在手術時達到完全病理緩解的患者。兩組均未接受輔助化療。術前分期：T3-T4佔80-95%，N+佔22-27%。
  • 患者必須持續完全緩解12個月才能被視為“0期”並納入觀察組。
  • 71例患者為cCR（26.8%）並構成觀察組，而194例構成未完全緩解組。未完全緩解組的22例患者（8.3%）在手術時達到了pCR，並構成切除組。
  • 對於所有93例（35%）達到“0期”的患者（OB組+R組），10年生存率和無病生存率分別為97%和84%；兩組之間無顯著差異；區域性復發2例。
  • 結論：“0期”直腸癌（化療放療後pCR或cCR）與長期結果良好相關，與治療策略無關。

鱗狀細胞癌

• MSKCC；2007年（1983-2005） PMID 17661147 -- "直腸鱗狀細胞癌：罕見但可治癒的腫瘤。" （Nahas CS，Dis Colon Rectum。2007年9月；50（9）：1393-400。）
  • 12例患者。僅化療治療（n=1），化療/放療（n=2），誘導化療後化療/放療和手術（n=2），化療/放療後手術（n=5），手術後化療/放療（n=2）。（12例中有9例進行了手術）。放療劑量為50.4 Gy。
  • 在接受首選化療和/或放療的患者中（n=10）：2例經化療/放療後達到CR，未接受手術；7例部分緩解患者繼續接受手術，其中6例達到pCR。
  • 所有患者均存活，且中位隨訪時間為2.6年，無疾病生存。
  • 結論：我們的資料表明，大多數接受首選放化療聯合手術治療的患者預後良好。通常可以進行保留肛門括約肌的手術。放化療後腫瘤反應的臨床判斷並不完全可靠。免疫組化表明直腸鱗狀細胞癌和直腸腺癌具有共同的細胞起源，這與肛門鱗狀細胞癌不同。

隨訪檢查

根據NCCN指南，2年內每3個月進行一次體檢，之後5年內每6個月進行一次體檢；如果T2或更大，則每3個月進行一次CEA檢測（與體檢相同）；如果存在復發高風險（神經侵犯、淋巴管侵犯、分化不良），則進行CT掃描；1年後進行一次結腸鏡檢查，之後至少每2-3年重複一次。

其他資源

• ASTRO/ARRO期刊俱樂部網路研討會2011 - "直腸癌治療的改變"，主講人克里斯托弗·威利特博士