結構生物化學/阿司匹林
阿司匹林屬於非甾體抗炎藥家族，也稱為NSAIDs藥物。阿司匹林已經使用了數千年。據信它最早是在公元前400年由希臘醫生希波克拉底使用，他給病人開柳樹皮和樹葉來緩解疼痛和發燒。事實證明，柳樹富含一種叫做水楊苷的物質，後來被德國化學家查爾斯·格哈特在公元1832年變成了水楊酸。最後，在公元1897年，德國化學家費利克斯·霍夫曼發明了阿司匹林，導致拜耳在公元1899年釋出阿司匹林。科學家們利用X射線晶體學來確定COX（環氧合酶）酶的3D結構，這有助於他們研究酶的形狀以及阿司匹林等藥物如何阻斷它。
有許多藥物屬於NSAIDs（非甾體抗炎藥）家族，例如Advil、布洛芬和Aleve。這些藥物中的每一種都以類似的方式起作用，因為它們都阻斷了一組稱為環氧合酶（縮寫為COX）的酶。這些藥物阻斷兩種類似的酶，稱為COX-1和COX-2。COX-2在感染或損傷時會觸發免疫反應和腫脹。阻斷COX-2是可取的，因為它可以減少腫脹、發燒、疼痛等。這些藥物（如阿司匹林）的問題是它們也會阻斷COX-1。COX-1產生保護胃壁的分子，稱為前列腺素。因此，阻斷COX-1會導致潰瘍，因為胃酸能夠消化未受保護的胃壁。這是長期使用阿司匹林治療關節炎等疾病的一個重大問題。長期使用阿司匹林的這些副作用每年在美國導致大約16,500人死亡。[1]
多年來，科學家一直想知道COX抑制劑（如阿司匹林）是如何起作用的，因此他們使用X射線晶體學和其他生物物理技術來確定環氧合酶的三維結構。酶的結構對於理解其功能至關重要。視覺化單個酶的結構摺疊和彎曲使科學家能夠考慮可能與酶結合的可能的抑制劑。隨著COX-1和COX-2結構的解決，發現了一種阻斷COX-2但不阻斷COX-1的新藥，稱為塞來昔布。COX-1和COX-2的已解決結構表明為什麼只有COX-2被抑制。在COX-1中，塞來昔布的結合位點存在一個異亮氨酸，而在COX-2中存在一個纈氨酸。纈氨酸的結構有一個口袋狀的末端，很容易與之結合，而異亮氨酸有一個延伸的側鏈結構，使藥物無法與之結合。這使得能夠製造與特定靶標結合的新藥，而不會產生由COX-1酶引起的副作用。[1]
科學家還開發了另一種抑制劑，稱為COX-3抑制劑。這種抑制劑似乎更類似於泰諾。泰諾不屬於NSAIDs藥物家族，因為它不是抗炎藥。COX-3藥物的未來可能導致對泰諾的更深入理解。
阿司匹林合成的常用方法之一被歸類為酯化反應，如下所示[2]
- 反應機理
阿司匹林是一種抗血小板藥物，它抑制環氧合酶或COX。COX-2作為免疫反應觸發炎症。透過阻斷COX-2，阿司匹林起著有效的止痛藥和抗炎藥的作用。然而，COX-1酶也是血栓烷A2（TXA2）生成的關鍵酶。血栓烷TXA2會導致血小板在血管破裂處聚集在一起，以促進血管損傷或患病時的修復。血小板的聚集導致血凝塊，從而止血並有助於修復受損的血管。阿司匹林抑制COX-1，因此抑制TXA2，從而降低血小板聚集的能力。這就是為什麼阿司匹林被稱為血液稀釋劑或抗血小板劑。
COX-1和COX-2都是環氧合酶，結構相似，但功能不同。它們都從脂肪酸花生四烯酸產生前列腺素。然而，COX-1和COX-2產生的前列腺素不同。來自COX-2的前列腺素與疼痛、炎症和發燒相關，而來自COX-1的前列腺素支援血小板聚集、胃腸道粘膜完整性和腎功能。
在阻斷COX的過程中，阿司匹林上的乙醯基被水解，然後作為酯與絲氨酸的醇基結合。這具有阻斷酶中通道的效果，花生四烯酸不能進入酶的活性位點並被轉化為前列腺素。
COX-1和COX-2的氨基酸結構之間存在60%的同源性。阿司匹林透過與COX-2的Ser 516結合的方式與Ser 530結合來阻斷COX-1。然而，COX-2的活性位點比COX-1的活性位點略大，因此製藥公司能夠開發出選擇性的COX-2抑制劑，例如塞來昔布、羅非昔布和美洛昔康。這些藥物可以抑制COX-2的生化作用，從而減少炎症，但不會對COX-1產生影響，以防止胃粘膜損傷。
多晶型是指一種物質能夠形成多種晶體結構的能力。這一過程在藥物成分的開發中至關重要。很長一段時間內，只發現了一種晶體結構。然後從 20 世紀 60 年代開始，人們懷疑存在第二種晶體形式。這種第二種多晶型在 2005 年由 Vishweshwar 及其同事首次發現。在從熱乙腈中進行阿司匹林和左乙拉西坦的共結晶後，發現了一種新的晶體。然而，這種第二種晶體形式僅在 100°K 下穩定，並在環境溫度下恢復為第一種晶體形式。在第一種晶體形式中，存在兩個水楊酸分子透過乙醯基與 (酸性) 甲基質子形成中心對稱二聚體，形成羰基氫鍵。此外，在新的第二種晶體形式中，每個水楊酸分子與兩個相鄰分子形成相同的氫鍵，而不是隻有一個。最終，兩種多晶型都形成相同的二聚體結構，這是關於羧酸基團形成的氫鍵而言的。
發燒的兒童或青少年不應服用阿司匹林。患水痘或流感症狀的兒童也不應服用阿司匹林，因為阿司匹林有可能引起一種稱為雷氏綜合徵的嚴重疾病，這種疾病主要見於兒童。此外，如果患有以下任何疾病，成年人也應避免服用阿司匹林。
- 近期有腸道、胃或顱內出血史
- 出血性疾病
- 對非處方止痛藥（如 Advil、Motrin、Aleve 或 Orudis）過敏
如果某人服用阿司匹林來預防中風或心臟病，則應避免同時服用布洛芬，因為這會增加嚴重出血的風險。這種藥物也會傷害未出生嬰兒的心臟，並可能降低出生體重或產生其他嚴重影響。因此，在服用阿司匹林之前，務必告知醫生自己是否懷孕或計劃在服用這種藥物期間懷孕。母乳餵養的母親還必須知道服用阿司匹林會導致藥物透過母乳傳遞，並嚴重傷害哺乳嬰兒。因此，所有母乳餵養的母親在服用這種藥物之前應提前告知醫生。
阿司匹林屬於非處方止痛藥（NSAIDs）類藥物，自古希臘時代以來就被使用。這種藥物屬於水楊酸類藥物，在治療與疼痛和炎症相關的各種疾病方面有多種用途。通常，它透過減少引起炎症和疼痛的物質來起作用。通常，阿司匹林在緩解疼痛方面不如布洛芬。但是，阿司匹林通常對由肌肉痙攣、腹脹或皮膚刺激引起的疼痛無效。因此，治療輕度至中度疼痛和炎症是阿司匹林的一些常見用途，但阿司匹林也被用於治療和預防心臟病、中風、胸痛和其他心血管疾病。但是，阿司匹林似乎對那些心臟病或中風風險較低的人幾乎沒有用處。這種想法被稱為一級預防。通常在服用阿司匹林時，應避免服用其他非處方止痛藥，因為它們實際上會抑制藥物的作用。阿司匹林有多種形式（腸溶片、咀嚼片），醫生通常會開具阿司匹林來預防心血管問題。
此外，研究表明，阿司匹林對癌症，特別是對一種稱為結直腸癌 (CRC) 的癌症有很大影響。甚至多項薈萃分析表明，定期服用阿司匹林肯定可以降低患結直腸癌的長期風險。在 100 多年的時間裡，阿司匹林的其他用途可能包括治療發燒和與普通感冒相關的疼痛。基本上，阿司匹林可以治療疼痛、不適、頭痛和喉嚨痛。此外，現有的發燒和關節疼痛通常在服用高劑量阿司匹林三天內迅速治癒。患有心包炎、冠心病和急性心肌梗塞的人也可以用阿司匹林治療。
與使用阿司匹林有關的副作用和風險因素有很多。對阿司匹林過敏、有腸道或胃出血史、出血性疾病（如血友病）和對其他非處方止痛藥過敏的人應避免使用阿司匹林。但是，處方者在進行檢查並根據患者的需求調整劑量後，仍然可以推薦阿司匹林。例如，患有胃潰瘍、肝病、血液凝固障礙或高血壓等特定醫療問題的患者，可能需要額外的檢查和調整劑量，才能安全地開具阿司匹林。此外，服用阿司匹林的患者應避免飲酒，因為飲酒會導致胃出血增加。阿司匹林的典型副作用包括胃部不適、燒心、嗜睡和頭痛。由於阿司匹林會刺激胃和腸道的內壁，因此減少這種發生率的一種有用方法是服用阿司匹林時喝一杯牛奶。如果出現蕁麻疹或呼吸困難等副作用，應停止使用阿司匹林。
最後，在開具阿司匹林之前，應將華法林等某些藥物告知醫生。頁面文字。[3]
如果您出現以下一種或多種症狀，請立即尋求醫療幫助
- 蕁麻疹
- 呼吸困難
- 嘴唇、臉、舌頭或喉嚨腫脹
如果您出現以下一種或多種症狀，請停止使用阿司匹林並致電醫生
- 黑色、血性或柏油樣便
- 咳血或嘔吐物看起來像咖啡渣
- 嚴重噁心、嘔吐或胃痛
- 發燒持續超過 3 天
- 腫脹持續超過 10 天
- 聽力問題（耳鳴）
最輕微的症狀可能包括
- 胃部不適
- 燒心
- 頭痛
- 嗜睡
Flavio, Guzmán。 "抗血小板藥物：作用機制和概述。"藥理學角。無。，24 2009。網路。2012 年 12 月 7 日。
Vane, J.R 和 R.M Botting。 "血栓形成研究。"血栓形成研究。110. (2003): 255-58。印刷。