結構生物化學/細胞訊號通路/RAS
Ras 蛋白是一個基因家族，其功能之一是參與細胞訊號轉導。它們是控制細胞內訊號網路的二元分子開關。然而，它們也可以控制諸如肌動蛋白細胞骨架完整性、增殖、分化、細胞粘附、凋亡和細胞遷移等過程。這些訊號也影響細胞生長、分化和細胞存活。
訊號從細胞外部發送到細胞核。RAS 基因的突變會導致在沒有細胞外訊號的情況下，細胞內部訊號傳遞不當。
Ras 是一種鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，具有 6 個 β 摺疊和 5 個 α 螺旋。Ras 結合鎂離子以幫助協調核苷酸結合。換句話說，它是一種 G 蛋白，其中 G 來自蛋白質中的鳥嘌呤。G 蛋白的功能具有“開”和“關”狀態，正如預期的那樣，它們在這兩種不同狀態下具有不同的功能和特性。
關閉狀態：在“關閉”狀態下，Ras 與核苷酸二磷酸鳥苷 (GDP) 結合。
開啟狀態：在“開啟”狀態下，Ras 與三磷酸鳥苷 (GTP) 結合。很明顯，GTP 比 GDP 多一個磷酸基團，這可以從其名稱本身推斷出來。
“開啟”狀態下的額外磷酸鹽非常重要，因為它將兩個開關區域固定在特定的構型中。當從這種構型中釋放出來時，開關區域會放鬆 - 這會導致構象發生改變，從而導致啟用狀態。很明顯，Ras 的啟用和失活是由 GTP 和 DTP 的性質控制的。然而，Ras 可以從 GDP 中分離出來，但只能使用 GEF。GEF 和 GAP 活性之間的平衡決定了 Ras 的鳥嘌呤核苷酸狀態，從而調節 Ras 的活性。在 GTP 結合構象中，Ras 對許多效應子具有高親和力，這些效應子使它能夠執行其功能。Ras 可以附著在我們體內細胞的膜上，這非常重要，因為這種結合負責許多途徑，這些途徑將生長因子受體與參與細胞增殖或分化的下游促有絲分裂效應子相偶聯。
Ras 基因最初是在 1960 年代在老鼠中發現的，由美國國立衛生研究院 (NIH) 的 Edward M. Scolnick 及其團隊首次鑑定出來，它們是轉化性癌基因，負責 Harvey (HRAS 癌基因) 和 Kirsten (KRAS) 肉瘤病毒的致癌活性。因此，這個名字“Rat sarcoma” 就被命名了。1982 年，哈佛大學的 Geoffry M. Cooper、NIH 的 Mariano Barbacid 和 Stuart A. Aaronson 以及麻省理工學院的 Robert Weinberg 在人類癌細胞中發現了轉化和啟用的人類 RAS 基因。
後來發現了第三個人類 RAS 基因，稱為 NRAS。它以其最初在人類神經母細胞瘤細胞中的鑑定而命名為 NRAS。
所有三個人類 RAS 基因都有 188-189 個氨基酸蛋白，分別指定為 H-Ras、N-Ras 以及 K-Ras4a 和 K-Ras4B。K-Ras4a 和 K-Ras4B 來自可變剪接。
RAS 影響細胞生長和分裂。因此，癌症和腫瘤發生就可能出現。啟用突變存在於所有人類腫瘤的 20-25% 中，而在某些特定型別的腫瘤中高達 90%。
導致癌症的基因稱為**癌基因**。而正常的細胞基因稱為原癌基因。當基因改變導致原癌基因的蛋白質產物數量增加或每個蛋白質分子的內在活性增加時，原癌基因就會變成癌基因。將原癌基因轉化為癌基因的基因改變分為三類：基因組內 DNA 的移動、原癌基因的擴增以及控制元件或原癌基因本身的點突變。在大多數情況下，癌細胞中經常發現染色體斷裂並錯誤地重新連線，從而將片段從一條染色體轉移到另一條染色體。如果易位的原癌基因最終位於一個特別活躍的啟動子（或控制元件）附近，它的轉錄可能會增加，從而使其成為癌基因。許多原癌基因和腫瘤抑制基因編碼的蛋白質是細胞訊號通路的組成部分。參與此類活性的基因之一是 ras 基因。Ras 基因和 ras 蛋白對很多事情都很重要，但更重要的是調節細胞的生長。正常細胞需要有一個好的 ras 基因才能生長，才能合成新的 DNA，才能正確地進行時間安排，從而不會不受控制地生長。此外，ras 基因幾乎存在於所有生物體中。Ras 的突變被認為是導致癌症的主要原因。到目前為止，在所有人類癌症爆發中發現有 20% 到 30% 的 Ras 突變，這是一個相當可觀的數字。在未來，監測 Ras 活性可能會預防某些型別的癌症發生。Ras 抑制劑反式法尼基硫代水楊酸 (FTS，沙利瑞西布) 對許多癌細胞系表現出顯著的抗癌作用。據信，ras 基因的不適當啟用不僅會導致癌症，還會導致其他畸形和疾病。已經證明，該基因的不適當啟用在訊號轉導、增殖和惡性轉化中起關鍵作用。 [1] [2]