結構生物化學/蛋白質/訊號轉導中的蛋白質
訊號轉導是細胞將資訊轉換為最終的生理反應所發生的一系列事件。該資訊以細胞環境中特定分子的形式出現。一些訊號轉導的例子如下。在應激反應中釋放腎上腺素後，體內的細胞接收到資訊，然後透過準備使用儲存的能量和改善心臟功能來做出反應。飯後，胰島素被釋放到血液中，指示細胞吸收葡萄糖。在傷口處，表皮生長因子被釋放並刺激某些細胞增殖。
訊號轉導是一個重要的過程，因為它透過不同域之間的通訊和資訊的耦合而發生。還需要知道配體誘導的構象變化對蛋白質功能的許多方面都很重要。當酶結合底物時，其重要性就體現出來了，因為結合行為會引起蛋白質結構的變化，從而使催化成為可能。
訊號轉導是一個重要的過程，因為它透過不同域之間的通訊和資訊的耦合而發生。還需要知道配體誘導的構象變化對蛋白質功能的許多方面都很重要。這些構象變化的重要性在酶結合底物時體現出來了；結合過程會引起蛋白質結構的變化，從而使催化成為可能。此外，變構配體的結合也會導致更多構象變化的發生。
配體結合通常會導致結構和動力學發生變化，而動力學變化通常發生在同一蛋白質上的不同位置。配體在一個位點的結合通常會影響同一蛋白質上另一個位點的結構、動力學和結合親和力。這表明耦合通常可以透過許多不同的方式實現。許多時候，配體結合對蛋白質活性的影響可以用更常見的熱力學概念來解釋；活躍狀態和靜息狀態的轉變取決於幾個因素，例如兩種狀態之間的自由能差、蛋白質對配體的親和力以及配體在完全結合到蛋白質後誘導轉變的能力。在配體同時結合到啟用和靜息構象的情況下，通常會導致不完全啟用。當配體對活躍狀態的結合親和力高於非活躍狀態時，配體被認為會觸發啟用。
自由能差，ΔGgap，也可以透過環境因素（如膜組成）進行改變。電壓依賴性鉀通道僅以“開啟”或“關閉”構象處於平衡狀態，就是一個例子。它們不僅在電導特性方面不同，而且在電不滲透膜兩側的帶電基團數量方面也不同。
K+ 通道和 M2 質子通道在它們的熱力學和結構耦合特性方面有一些相似之處。例如，它們在通道調節離子擴散進入通道與穿過通道方面具有相似性，因為它們都具有雙重門控。此外，它們可以透過結合多個可滲透離子的副本來實現高選擇性。離子透過通道的進入也受到嚴格調節，以防止洩漏；洩漏對生物體的生命有害。
訊號轉導透過某些關鍵步驟將資訊傳遞到特定的生理反應。在第一步中，事件或條件會刺激訊號分子的釋放，也稱為初級信使。通常，初級信使不會進入細胞，因此透過與細胞膜蛋白在細胞外側的結合來起作用。在第二步中，初級信使與跨膜受體蛋白結合，導致構象變化。在第三步中，資訊透過受體蛋白上的構象變化傳遞到細胞中。這會引發細胞內某些小分子濃度的變化。這些小分子被稱為第二信使，它們透過啟用細胞內的其他受體-配體複合物來傳遞細胞內的資訊。在第四步中，第二信使啟用效應器，效應器直接產生生理反應。這種生理反應可以是酶、膜通道或基因轉錄因子的啟用/抑制。在最後一步中，在生理反應完成後，資訊被終止。
第二信使為訊號轉導提供了某些優勢。透過生成第二信使，訊號可以得到顯著放大。少量的膜受體可以被啟用，但可以生成大量的第二信使。每個被啟用的受體都可以產生許多第二信使。由於第二信使的放大作用，細胞外環境中初級信使的低濃度可以產生強烈的訊號。此外，第二信使能夠透過擴散到其他隔室來影響細胞內的其他過程。此外，一個共同的第二信使可以為多個通路發出訊號。這被稱為串擾。
腎上腺素透過作為配體與稱為β-腎上腺素受體的膜蛋白結合來產生訊號，該受體屬於稱為七次跨膜螺旋受體的受體類別。這些受體包含七個穿過膜七次的螺旋，因此也稱為蛇形受體。配體在細胞外側的結合會在細胞內側的七次跨膜螺旋受體上誘導構象變化。細胞內側受體上的構象變化會啟用 G 蛋白。啟用的 G 蛋白然後結合並促進腺苷酸環化酶的活性，腺苷酸環化酶是一種膜結合酶，可將 ATP 轉換為 cAMP。cAMP 然後可以作為第二信使穿過細胞，以啟動生理反應。cAMP 啟用蛋白激酶 A (PKA)。啟用的 PKA 透過磷酸化啟用其他直接產生生理反應的蛋白質。
未啟用的 G 蛋白與 GDP 結合，並以異三聚體蛋白的形式存在，該蛋白由 α-、β- 和 γ- 亞基組成。GDP 與 α- 亞基結合。為了啟用 G 蛋白，GDP 被釋放，GTP 與 α- 亞基結合。一旦 GTP 結合，α- 亞基就會從 βγ 二聚體中分離出來。啟用的 α- 亞基然後結合並激活腺苷酸環化酶。α- 亞基具有固有的 GTP 酶，可以緩慢地將結合的 GTP 水解為 GDP。一旦水解為 GDP，α- 亞基就會失活並重新與 βγ 二聚體結合。G 蛋白的失活是一個時間依賴性過程，基於固有 GTP 酶的動力學。除了啟用 cAMP 級聯之外，七次跨膜螺旋受體還可以啟用磷脂醯肌醇級聯。存在不同型別的 G 蛋白。β-腎上腺素受體與 Gs 蛋白一起發揮作用。血管緊張素 II 受體啟用 Gq 蛋白。兩種情況下啟用 G 蛋白的機制是相同的。但是，對於 Gq 蛋白，α- 亞基啟用酶磷脂酶 C，該酶催化膜上磷脂醯肌醇二磷酸的裂解。形成三磷酸肌醇和二醯基甘油。三磷酸肌醇從細胞膜中擴散出去，並與內質網膜結合。鈣離子通道開啟，鈣離子進入細胞質。鈣離子是訊號分子，最終刺激囊泡的釋放和平滑肌的收縮。二醯基甘油保留在細胞膜中，在那裡它有助於啟用蛋白激酶 C。鈣離子也需要啟用蛋白激酶。一旦被啟用，蛋白激酶 C 透過磷酸化啟用某些蛋白質，以產生生理反應。
鈣離子在許多訊號轉導過程中充當第二信使，這是由於其多種特性。細胞內鈣離子濃度的變化很容易被檢測到。細胞內鈣離子濃度被維持在較低水平，以避免沉澱。一旦鈣離子從內質網釋放，細胞內鈣離子濃度就會增加幾個數量級。這種增加很容易被細胞感知。鈣離子還能與蛋白質緊密結合並誘導構象變化。鈣離子可以與多個帶負電荷的氨基酸殘基配位，從而誘導構象變化以啟用蛋白質。
PLC 是一種酶，透過水解脂類磷脂醯肌醇 4,5-二磷酸，生成肌醇 1,4,5-三磷酸和二醯基甘油 (DAG)，從而與真核生物中的肌醇磷脂結合。PLC 的重要性在於它能夠刺激磷脂醯肌醇代謝和鈣訊號轉導。
PLC 結構複雜，能夠覆蓋廣泛的蛋白質域。PLC 有三種亞型：β、γ 和 δ。研究表明，δ 的 DNA 結構最初是在單細胞真核生物中發現的，這些真核生物現在與酵母、真菌和黴菌相似。另一方面，β 和 γ 在植物和動物之間更為相似。
這些酶用於催化，由於 PLC 具有模組化結構域，它們從 X 和 Y 區域形成催化 α/β 桶狀結構。在桶的末端，存在催化和疏水殘基，允許底物進出桶口。PLC 水解氧和磷酸鍵，從而促進磷脂醯肌醇與 DAG 的結合。這是透過底物形成環狀 1,2-磷酸二酯中間體完成的，然後從這裡開始催化過程。
PLC 調節細胞活性，如 G 蛋白亞基、GTP 酶的 Rho 和 Ras、脂類和酪氨酸激酶的結合。這些酶具有一定的特性，使它們能夠調節蛋白質。其結構旨在靶向 PLC 異構體，從而導致能夠單獨控制 PLC 在蛋白質-蛋白質或蛋白質-脂類相互作用期間的作用。在此過程中，
絲氨酸/蘇氨酸激酶是催化將磷酸基團新增到絲氨酸或蘇氨酸（具有類似側鏈）上的酶。許多這些受體對於導致基因表達改變的訊號通路至關重要。這些受體有兩個部分，當它們不與胞外部分接觸時會分開。一旦訊號分子與受體的正確部分形成複合物，受體該部分的構象變化使它能夠與受體的第二個分離部分形成複合物。這種形式的受體-訊號複合物還會啟用受體胞質部分的酶活性，從而導致訊號級聯反應。圖 1 顯示了絲氨酸/蘇氨酸激酶跨膜受體 TGFβRI 和 II 的具體示例的這些步驟。
一組特殊的絲氨酸/蘇氨酸激酶跨膜受體是 TGFβ 受體 I 和 II（TGFβRI 和 II）。這些跨膜受體的訊號是轉化生長因子 β（TGFβ），一種控制許多細胞反應（如增殖、分化、凋亡和遷移）的細胞因子。在這種情況下，在訊號分子能夠與其受體結合之前，它需要被啟用。TGFβ 的啟用是必要的，因為它通常從源細胞分泌為非活性複合物，被稱為大潛伏期複合物（LLC），由 TGFβ、潛伏期相關肽（LAP）和潛伏期 TGFβ 結合蛋白（LTBP）組成。當 TGFβ 在該複合物內時，它無法與其受體 TGFβRI 和 II 結合。
TGFβ 從 LLC 中釋放的一種機制涉及整合素和胞外基質 (ECM) 成分纖連蛋白的幫助（圖 2）。在這種機制中，LTBP 錨定到 ECM 中的纖連蛋白。然後，LLC 的 LAP 部分錨定到整合素。在此之後，與整合素蛋白相關的細胞骨架一部分產生的拉力會導致與整合素結合的 LLC 部分發生構象變化。這導致 TGFβ 從 LLC 中釋放，並最終找到其受體 TGFβRI 和 II。
有一類訊號轉導級聯使用內在地包含蛋白激酶的受體。這種型別訊號轉導級聯的一個例子是胰島素。胰島素受體由兩個透過二硫鍵連線的相同鏈組成。該受體在質膜的胞外側有一個 α-亞基。該受體跨越膜，其中 β-亞基位於胞內側。胰島素透過與 α-亞基相互作用與其受體結合。由於由相同鏈組成的兩個“臂”，α-亞基基本上包裹在胰島素周圍。胞質側的 β-亞基主要由酪氨酸激酶組成，它將磷醯基團從 ATP 轉移到酪氨酸殘基。酪氨酸激酶是受體的內在成分，因此胰島素受體通常被稱為受體酪氨酸激酶。
當 α-亞基包裹在胰島素周圍時，胰島素受體被啟用。當 α-亞基閉合圍繞胰島素時，它會導致胞內側的 β-亞基聚合在一起。當 β-亞基的兩個“臂”靠近時，內在的酪氨酸激酶變得活躍。β-亞基上的酪氨酸殘基被磷酸化，導致受體胞內端的巨大構象變化。磷酸化受體上的酪氨酸也有助於產生其他底物的對接位點，例如胰島素受體底物 (IRS)。對接後，IRS 上的酪氨酸殘基被受體磷酸化。在這種形式下，IRS 作為一種銜接蛋白，IRS 與脂類激酶結合並將它們移動到膜上。脂類激酶磷酸化磷脂醯肌醇二磷酸生成磷脂醯肌醇三磷酸。這種磷酸化的脂類隨後啟用蛋白激酶 PDK1，PDK1 隨後也啟用另一個蛋白激酶：Akt。上面提到的所有激酶都錨定在受體或膜上，除了 Akt。Akt 可以穿過細胞並導致葡萄糖轉運蛋白 GLUT4 向細胞膜移動。一旦到達膜上，GLUT4 可以將葡萄糖從胞外環境轉運到細胞中。
為了終止訊號，啟用的受體恢復到失活狀態。具體來說，受體上磷酸化的酪氨酸殘基需要去除磷醯基團。但是，磷酸化的殘基是穩定的，不會自發地水解回其原始形式。特定的酶用於水解磷酸化的蛋白質，並將蛋白質轉換回其非活性形式。
細菌和古細菌利用雙組分系統進行訊號轉導。這些系統在動物中不存在，並且是開發抗菌劑的有趣來源。雙組分系統主要包含膜結合的感測器組氨酸激酶，以及靶向細菌表達哪些基因以響應特定刺激的響應調節器。此外，它們是線性訊號轉導器，透過新增額外的模組和使用稱為連線蛋白的額外蛋白質來修改和放大轉導。訊號轉導發生在組氨酸激酶殘基的磷酸化。磷酸化的第一步是組氨酸的自磷酸化。γ-磷酸被 DHp 域中暴露的組氨酸攻擊，並迫使 CA 域相對於組氨酸殘基發生不同的位置變化。此外，組氨酸磷酸化被 RR 與 ATP 蓋子的結合阻止。這固定了蓋子在核苷酸和組氨酸之間的位置，阻止磷酸化。在整個組氨酸激酶中，存在 2 個可移動的磷酸化結構域（也稱為 CA 結構域）和 2 個磷酸受體組氨酸殘基。已觀察到順式自磷酸化和反式自磷酸化的證據，表明該反應可以經歷這兩種型別。目前關於確定順式或反式的假設是基於 DHp 和 CA 結構域之間鉸鏈的長度以及 DHp 結構域中螺旋之間的連線。可以透過研究缺乏自激酶活性的磷酸轉移系統（也稱為組氨酸磷酸轉移酶 (HPts)）來獲得此知識。研究該系統的觀察結果可以轉移到組氨酸自磷酸化，因為磷醯基團轉移的活性中心在這兩種系統中非常相似。因此，從該系統獲得的資料可以應用於任何雙組分系統。磷酸酶反應是組氨酸激酶組分催化 P~RR 的去磷酸化，本質上是 RR-磷酸化的逆反應。由於其相反的性質，磷酸轉移和磷酸酶反應發生在不同的複合物中。如果它們在同一個複合物中反應，它們本質上會相互抵消，使訊號無效。並非所有組氨酸激酶都能催化這種去磷酸化，而那些不能催化的則依靠蛋白質來承擔這一角色。組氨酸激酶具有反平行跨膜螺旋，有助於從膜到細胞質的訊號傳遞。膜上的訊號受體可以觸發螺旋進行一系列運動，將訊號傳遞到細胞更深處。許多複合物還具有額外的結構域，如 PAS 和 HAMP 模組，介於兩者之間。例如，HAMP 模組由 4 個螺旋組成的束狀結構組成，透過改變其結構以螺旋旋轉和扭曲的方式有助於訊號的移動。關於雙組分系統還有很多需要學習的地方，例如確定導致順式和反式自磷酸化的確切定義。許多不同蛋白質在其結構中的作用仍然是一個謎。為了實現這些發現，需要開發更詳細的成像技術來觀察原子水平的結構。
訊號轉導通路的組成部分已經連線成中心樞紐，它們根據親和力等因素與特定夥伴結合。其中一個樞紐是 Ras，它受到變化（無論變化的速度和大小）的影響，從而傳遞資訊。Ras 在識別其結構方面非常複雜，這使得難以建立 Ras 與其效應子結合的模型。通過了解其模型，我們可以理解 Ras 在生物學上的作用，例如它如何特異性地與效應子的結合域結合。
Sirtuin 是一組高度保守的蛋白質，可以延長簡單生物體的壽命，並控制代謝和應激通路。在哺乳動物中，有七種 sirtuin，其中三種位於線粒體中。
線粒體是功能非常多樣的細胞器，作為氧化磷酸化的主要場所，並在細胞凋亡和細胞內訊號傳導中發揮作用。線粒體可以根據細胞外條件改變其功能、形態和細胞增殖。線粒體有自己的一套 DNA，稱為 mtDNA，它編碼參與電子傳遞和 ATP 合成的蛋白質。
Sir 2 或沉默資訊調節因子及其直系同源物 SIRTS 1-7 被稱為 sirtuin。哺乳動物體內的七種 sirtuin 在 DNA 中的 sirtuin 域中是保守的。Sirtuin 被用作線粒體中的調節蛋白，它們與 NAD+ 結合，NAD+ 是 sirtuin 結合的蛋白質的輔因子。Sirtuin 的活性水平與 NAD+ 水平的升高直接相關。
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“細胞凋亡是細胞程式性死亡的過程。線粒體透過啟用線粒體外膜透化在細胞凋亡中發揮重要作用，這代表了細胞不可逆轉地走向死亡的關鍵點（文章）。” 關於 sirtuin 如何控制細胞凋亡尚無明確結論，但可以看出，當細胞中沒有 SIRT 3 時，細胞不太可能發生應激誘導的細胞凋亡，表明 sirtuin 對細胞凋亡很重要。
Gevorg Grigoryan, David T. Moore 和 William F. DeGrado. "跨膜通訊：M2 質子通道、K+ 通道和整合素受體結構和功能的一般原理和啟示。"http://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-biochem-091008-152423?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed"
Worthington JJ, Klementowicz JE, Travis MA (2010). TGF?: a sleeping giant awoken by integrins. Trends in Biochemical Sciences (in press, September 2010).
Berg, Biochemistry, 第 6 版