結構生物化學/酶/乙醯膽鹼酯酶
乙醯膽鹼酯酶 (AChE) 是一種位於膽鹼能突觸後間隙的絲氨酸蛋白酶。它的主要作用是透過水解神經遞質乙醯膽鹼來終止突觸傳遞。
乙醯膽鹼酯酶的結構首次由 J.L. Sussman 於 1991 年透過 X 射線分析確定。 [1] AChE 是一種由 537 個氨基酸組成的長肽單體，能夠以每秒 250,000 個分子的速度水解乙醯膽鹼。它由一個 12 鏈混合 β 摺疊組成，周圍環繞著 14 個 α 螺旋，使其具有類似於許多水解酶的三級結構。活性位點非典型，因為它“包含 Glu，而不是 Asp 在 Ser-His-acid 催化三聯體中，並且三聯體與蛋白質其餘部分的關係近似於絲氨酸蛋白酶中觀察到的映象。” [2] 活性位點位於一個深溝中，該深溝延伸到蛋白質的一半。該溝本身由 14 個芳香族殘基組成，這些殘基有助於穩定乙醯膽鹼的季銨離子。AChE 負責將乙醯膽鹼裂解為乙酸鹽和膽鹼；膽鹼然後透過膽鹼乙醯轉移酶轉移回突觸前神經，在那裡透過乙醯輔酶 A 重新合成乙醯膽鹼。如果沒有 AChE，乙醯膽鹼會在突觸間隙中積累，導致突觸後神經持續去極化，導致目標肌肉保持收縮；這導致了 AChE 抑制劑作為神經毒劑和殺蟲劑的目標開發。
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| AChE 水解乙醯膽鹼的機制，未顯示的是 Glu327，它穩定 His440 的質子化 |
AChE 的抑制劑以活性 Ser-200 為靶點，並極慢地脫醯化，導致酶活性中心的長期佔據，並阻止其水解乙醯膽鹼。有機磷酸酯 (OP) 和氨基甲酸酯 (CM) 是不可逆地抑制 AChE 的主要分類藥物。OP 和 CM 經常存在於殺蟲劑中；一些 OP 也存在於神經戰劑中。 [3] 接觸 OP 或 CM 後，會迅速出現受影響肌肉的持續收縮，因為乙醯膽鹼神經遞質氾濫突觸，這會導致肌肉癱瘓、抽搐，並且通常在神經毒劑擴散到隔膜後因窒息而死亡。接觸通常用肟處理，但是，該藥物通常保留在細胞內，並且能夠重新抑制 AChE；研究的主要重點是開發更具反應性的肟，以更快地重新啟用 AChE，以及發現不同的重新啟用途徑。OP 尤其致命，因為它們會經歷一個額外的反應，稱為老化。老化是一個脫烷基化步驟，導致一個對肟重新啟用無反應的陰離子磷酸酯綴合物。 [4] 老化產生的陽離子透過穩定乙醯膽鹼陽離子的溝襯裡的相同 14 個芳香族殘基穩定。
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| 通用有機磷酸酯抑制乙醯膽鹼酯酶 |
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| 索曼（一種有機磷酸酯）的老化 |
- ↑ Sussman, J. “來自加州海灣電鰩的乙醯膽鹼酯酶的原子結構：一種典型的乙醯膽鹼結合蛋白。”《科學》253.5022 (1991): 872-79。印刷版。
- ↑ Sussman, J. “來自加州海灣電鰩的乙醯膽鹼酯酶的原子結構：一種典型的乙醯膽鹼結合蛋白。”《科學》253.5022 (1991): 872-79。印刷版。
- ↑ Cochran, Rory. *對抵抗老化的有機磷酸酯的肟輔助乙醯膽鹼酯酶催化清除劑* 《生物化學雜誌》第 286 卷，第 34 期，第 29718-29724 頁，2011 年 8 月 26 日
- ↑ Cochran, Rory. *對抵抗老化的有機磷酸酯的肟輔助乙醯膽鹼酯酶催化清除劑* 《生物化學雜誌》第 286 卷，第 34 期，第 29718-29724 頁，2011 年 8 月 26 日