結構生物化學/酶/競爭性抑制劑
競爭性抑制劑屬於酶中被稱為可逆抑制劑的一類。可逆抑制劑儘快解離酶-抑制劑複合物。它們是直接結合到酶活性位點的抑制劑，但它們也可以結合在酶和底物之間。競爭性抑制劑與底物競爭結合酶。競爭性抑制劑模擬底物，競爭活性位點。可以透過增加底物濃度來克服競爭性抑制劑。過量的底物可以抵消競爭性抑制劑，並且最大速度最終不受影響。競爭性抑制劑之所以有效，是因為它們通常是酶結合的底物的結構類似物，這就是抑制劑能夠結合到酶的活性位點並與原始底物競爭的原因。
競爭性抑制劑結合到酶的活性位點並減少底物或配體與酶的結合量。結果是Km增加而Vmax保持不變。最終，可以透過增加底物濃度來逆轉化學反應。
E + S → ES → E + P 與 EI −(S進入並取代I)→ ES → E + P
(同時還發生平衡反應：E + I ⇌ EI)
其中E是酶，I是抑制劑，ES是酶-底物複合物，P是產物，EI是酶-抑制劑複合物。
注意：所有箭頭也表示可逆反應。但是，反應傾向於向右進行以形成產物。請注意，沒有ESI形成。這意味著酶不能同時結合底物和抑制劑。
- 當存在足夠多的底物時，競爭性抑制是可逆的，這意味著抑制量取決於抑制劑的濃度以及底物的濃度。
- 這種抑制使酶動力學的最大速率保持不變，但KM，米氏常數*增加。
米氏常數（Km）是
1）在最大速度一半的速度下底物濃度的產率，或
2）最大速度下的一半底物。[在大多數情況下不正確，但這超出了我們在這門課中的討論範圍，將在研究生院的課程中討論]
該圖顯示了V0和[S]的雙倒數圖。x截距等於-1/Km，而y截距等於1/Vmax。線的斜率為Km/Vmax。因此，該圖表明Km增加而Vmax不變。
米氏-曼坦方程變為Vo= Vmax[S]/ aKm + [S] 其中a = 1 + [I]/KI，KI = [E][I]/[EI]
競爭性抑制劑也可用於尋找酶的活性位點。N-（磷醯乙醯基）-L-天冬氨酸，也稱為PALA，是一種競爭性抑制劑，可阻斷天冬氨酸氨甲醯轉移酶與其活性位點的結合。PALA穩定R狀態。
青黴素類抗菌劑是競爭性抑制酶活性位點的物質的例子。通常，青黴素類藥物被用作治療許多細菌感染的抗生素藥物；此外，青黴素類藥物的抗菌作用歸因於它們不可逆地結合到細菌糖肽轉肽酶的事實。如果不受控制，細菌感染會增殖，部分原因在於它們能夠構建細胞壁。細菌細胞壁合成中的關鍵酶是轉肽酶。這種酶在肽聚糖鏈的交聯中起著至關重要的作用。青黴素類藥物抑制轉肽酶執行此關鍵任務的能力。沒有細胞壁，細菌就無法增殖，這意味著細菌基本上被破壞了。從機制上講，在青黴素類藥物抑制作用的初始階段，青黴素的β-內醯胺環中羰基碳和氮原子之間的鍵斷裂。由此產生的親電子試劑受到絲氨酸殘基上新形成的烷氧負離子的攻擊，形成酯，導致最終產物：糖肽轉肽酶和青黴素之間的青黴醯基-酶複合物。值得注意的是，該複合物無限期穩定。[1]
青黴素是一種最早被發現並廣泛使用的抗生素。這種抗生素來源於青黴菌。由於真菌和細菌釋放的抗生素充當抑制其他生物體的天然物質，因此它是在微觀尺度上的化學戰。青黴素用於治療各種感染和微生物。
青黴素於1896年首次被法國醫學生歐內斯特·杜什內注意到。然後在1928年，它被在倫敦聖瑪麗醫院工作的細菌學家亞歷山大·弗萊明重新發現。在弗萊明在醫院的工作期間，他注意到一個被藍綠色黴菌汙染的葡萄球菌培養皿。與此同時，靠近黴菌的細菌菌落溶解了。懷著強烈的好奇心，弗萊明開始在純培養物中培養黴菌；結果，他發現它形成了殺死許多致病菌的物質。根據觀察和實驗，弗萊明將這種物質命名為青黴素，弗萊明於1929年發表了結果。
1938年，霍華德·弗洛裡、恩斯特·錢恩和諾曼·希特利在牛津大學繼續了青黴素的研究。在那段時間裡，這三位科學家及其工作人員開發了培養、提取和純化青黴素的方法，以證明其作為藥物的價值。
然後在第二次世界大戰（1939-1945）期間，青黴素變得非常有用。1941年，青黴素的研究和生產轉移到美國。這樣做是為了保護青黴素的進步和生產免受英國的轟炸。越來越多的人開始致力於培養黴菌以大量生產青黴素，用於數千名士兵。當死亡人數開始增加時，實驗室、大學和製藥公司對青黴素的興趣也越來越大。當時的科學家知道他們正在與死神賽跑，因為這種感染能夠透過一個小傷口殺死受傷計程車兵。
青黴素透過干擾合成細胞壁的能力來殺死細菌。細菌會伸長，但無法分裂。最終，脆弱的細胞壁破裂。
青黴素透過抑制肽聚糖交聯的形成不可逆地阻斷細菌細胞壁的合成。青黴素共價結合到連線細菌中肽聚糖分子的酶轉肽酶上，它抑制該分子，使其無法進一步反應，細胞壁也無法進一步合成。細菌的細胞壁進一步弱化，因為肽聚糖前體的積累觸發了細菌細胞壁的水解和自溶素，並破壞了預先存在的肽聚糖。青黴素因其四元β-內醯胺環而成為一種很好的抑制劑，這使其特別具有反應性。青黴素透過與轉肽酶結合作為自殺抑制劑，從而使其自身失活。
革蘭氏陽性菌對青黴素最敏感，因為革蘭氏陽性菌只有胞壁質（肽聚糖）層。革蘭氏陰性菌通常對青黴素更具抗性，因為它們具有多層膜，即使它們失去了胞壁質層，也仍然可以保留細胞壁。青黴素可用於治療革蘭氏陽性菌，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌、破傷風梭菌和單核細胞增生李斯特菌。青黴素不能用於治療革蘭氏陰性菌，如淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、假單胞菌、軍團菌、大腸桿菌、幽門螺桿菌（胃潰瘍）、伯氏疏螺旋體（萊姆病）、蒼白密螺旋體（梅毒）和沙眼衣原體。
一些細菌已經產生了對β-內醯胺的耐藥性。這些細菌含有β-內醯胺酶，這是一類廣泛的酶，具有絲氨酸殘基，透過醯基酶中間體裂解反應性β-內醯胺環。氨苄西林/舒巴坦，一種同時含有β-內醯胺（通常為氨苄西林）和克拉維酸（一種β-內醯胺酶抑制劑）的藥物，通常用於克服耐藥菌株。克拉維酸透過競爭性抑制發揮作用。
苯氧甲基青黴素，俗稱青黴素G，被譽為青黴素的金標準。由於其在胃酸（鹽酸）中不穩定，因此需要透過非口服途徑（腸胃外）給藥。由於藥物是腸胃外給藥的，因此與其他型別的青黴素（如苯氧甲基青黴素）相比，可以獲得更高的青黴素G組織濃度。這些較高濃度轉化為更高的抗菌水平或活性。
苯氧甲基青黴素的用途包括：
- 蜂窩織炎
- 細菌性心內膜炎
- 淋病
- 腦膜炎
- 吸入性肺炎，肺膿腫
- 社群獲得性肺炎
- 梅毒
- 兒童敗血症
苯乙醯氨基青黴素是青黴素的口服活性形式。它比苯氧甲基青黴素使用頻率低，主要用於不需要高組織濃度的疾病。然而，它是治療牙源性（與牙齒相關的）感染的首選藥物。
普魯卡因青黴素（rINN），也稱為普魯卡因青黴素，是苯氧甲基青黴素與區域性麻醉劑普魯卡因的組合。它透過深部肌肉注射的方式吸收進入迴圈系統。當需要長時間低濃度的苯氧甲基青黴素時使用，主要用於獸醫環境以及牙科診所。普魯卡因的常用商品名為諾伏可，通常在患者進行小手術前由牙醫注射。它在血漿中由一種叫做假膽鹼酯酶的酶代謝。由於可卡因引起的嚴重副作用，普魯卡因取代了可卡因作為區域性麻醉劑。
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普魯卡因
苯甲胺青黴素（rINN），也稱為苯甲胺青黴素，像普魯卡因青黴素一樣透過肌肉注射緩慢吸收進入迴圈系統，然後在體內水解為苯氧甲基青黴素。當需要長時間低濃度且合適時，它是首選藥物。它可以使抗生素作用在僅一次劑量後持續兩到四周。
其他青黴素的例子包括阿莫西林、氨苄西林、甲氧西林、氧氟沙星和替莫西林。阿莫西林和氨苄西林是最常見的青黴素，因為它們被用於治療諸如咽喉感染等常見感染。
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苯甲胺
與市場上的任何其他藥物一樣，青黴素也可能對服用它的患者產生不愉快的副作用。一些常見於使用青黴素的患者的副作用包括：腹瀉、超敏反應、噁心、皮疹、神經毒性、蕁麻疹、癲癇發作。對於腸胃外給藥的青黴素型別，注射部位疼痛和炎症也很常見。3%到10%的人口對青黴素過敏。通常，如果對一種型別的青黴素過敏，則對整個青黴素抗生素家族都過敏。大多數患者在服用幾劑藥物後，腹瀉和噁心的問題就會消失。然而，如果出現其他症狀，則不應再服用該藥物。醫生說，任何干擾細胞生長的藥物，在這種情況下是細胞壁，都可能對大量患者產生嚴重的副作用。
青黴素和相關的抗生素可能在某些人中引起過敏反應。儘管並非所有對青黴素的不良反應都是過敏反應的徵兆。真正的過敏反應涉及免疫系統，並可能導致從令人煩惱的皮疹到危及生命的反應或過敏性休克（伴有低血壓和呼吸困難）等各種體徵和症狀。β-內醯胺類抗生素最終可能導致約10%的患者發生過敏反應。然而，儘管青黴素在過敏病例中非常常見，但只有不到20%的報告確實是過敏反應。但它絕對是一種可能引起嚴重反應的藥物。
目前尚不清楚為什麼有些人會產生青黴素過敏，而另一些人則不會。治療過敏反應可能需要在嚴重的情況下服用藥物或進行急救。
Berg，Jeremy M. John L. Tymoczko。Lubert Stryer。生物化學第六版。W.H. Freeman and Company。紐約，2007年。
青黴素結構：生物學103 - 微生物：http://webs.wichita.edu/mschneegurt/biol103/lecture19/lecture19.html
- ↑ 1
1 Berg，Jeremy M.，John L. Tymoczko和Lubert Stryer。生物化學。第6版。紐約：W. H. FREEMAN AND COMPANY，2007：232、233、234
Berg，Jeremy M.，John L. Tymoczko和Lubert Stryer。生物化學。第6版。紐約：W. H. FREEMAN AND COMPANY，2007年。