結構生物化學/酶/HIV-1 蛋白酶
HIV，人類免疫缺陷病毒通常被稱為導致艾滋病的病毒。HIV-1 蛋白酶，也稱為 HIV PR，對 HIV 至關重要。HIV PR 是一種天冬氨酸蛋白酶，這意味著天冬氨酸殘基用於肽底物催化過程。沒有 HIV PR，HIV 無法成熟，仍然無法感染。其在 HIV 存活中的重要性使得 HIV PR 抑制劑成為新近廣泛研究的藥物，希望成為找到治癒艾滋病的關鍵。
X 射線晶體學已被用於瞭解 HIV PR 的結構，並幫助設計新藥。它展示了精確的影像，並有助於在原子水平上表徵 HIV PR。已經發現了超過 160 種結構，許多研究人員一直在測試新的可用藥物。HIV PR 的主要結構遵循特定的序列：Asp-Thr-Gly，這是天冬氨酸蛋白酶中常見的序列。它的結構由兩個相同的亞基組成，可能是基因重複的結果，一個結構。HIV-1 PR 確實表現出逆轉錄病毒和天冬氨酸蛋白酶的特徵。該分子被證實為同二聚體，其活性位點類似於天冬氨酸蛋白酶的活性位點。天冬氨酸蛋白酶和 HIV-1PR 單體之間的區別在於 HIV-1PR 的二聚體介面有 4 個短鏈，而天冬氨酸蛋白酶在胃蛋白酶中則有 6 個長鏈。由於結構差異，其 MW 僅約為胃蛋白酶的 1/3。它的活性位點三聯體位於 c β 鏈，活性位點環是 d β 鏈，殘基為 30-35。活性位點位於環上的 Asp25、Thr26、Gly27。HIV PR 是對稱的，具有相同的亞基，但其底物/抑制劑（多肽）是不對稱的。
蛋白酶是催化劑，對肽鍵的水解具有高度特異性。該機制是透過動力學、親和力標記和 X 射線晶體學發現的。最一致的機制是酸鹼機制。一個水分子被天冬氨酸殘基活性位點的酸鹼作用啟用，水分子作為親核試劑攻擊可裂解鍵的羰基碳。另一個被廣泛接受的機制是由 Suguan 描述的，它基於天冬氨酸蛋白酶複合物的晶體結構。這些天冬氨酸蛋白酶複合物的還原肽抑制劑至關重要。在活性 pH 範圍內，天冬氨酸的 2 個活性位點中只有一個是非質子化的。帶負電荷的天冬氨酸基團和親核 H2O 被帶負電荷的天冬氨酸啟用，然後攻擊底物可裂解鍵中的羰基。它導致一個氧陰離子四面體中間體，質子化的醯胺（氮原子）重排並將四面體中間體轉變為水解產物。
已經進行了大量關於 HIV PR 抑制劑的研究，希望找到治癒艾滋病的方法，大多數研究都集中在基於經典底物或過渡態類似物設計 HIV PR 抑制劑。從天冬氨酸蛋白酶的策略來看，肽模擬抑制劑——腎素抑制劑在第一級已經取得了成功。這些腎素抑制劑的機制已經過研究，但在與 HIV PR 抑制劑相關的貢獻有限。另一種策略基於肽底物類似物的合成。不可水解的等排體具有四面體幾何形狀，取代了可裂解的 P1-P11 醯胺鍵。這提供了有效的 HIV PR 抑制劑，在體外病毒複製中有效。從 X 射線晶體學來看，HIV PR 的結構被發現，並根據結構設計了新的抑制劑。HIV PR 具有對稱的活性位點，並設計了二倍（C2）對稱或偽 C2 對稱抑制劑。它被設計為模擬活性位點處的對稱性，因此酶和抑制劑的 C2 軸幾乎完全重疊，以實現有效的結合。
儘管開發了許多新藥設計，但由於耐藥和交叉耐藥突變體，這些藥物的有效性顯著下降。這是由於 HIV 病毒的高複製率和逆轉錄酶在快速複製過程中的高錯誤率。HIV 的耐藥性使藥物設計變得困難。影響結合位點和抑制劑的突變導致耐藥性，在 HIV PR 中至少發現了 6 個突變殘基。
PudMed Web of Science 基於結構的 HIV-1 蛋白酶抑制劑 作者：WLODAWER，A (WLODAWER，A); ERICKSON，JW (ERICKSON，JW) 來源：生物化學年評 卷：62 頁：543-585 DOI：10.1146/annurev.biochem.62.1.543 出版：1993
Ashraf Brik 和 Chi-Huey Wong，Org. Biomol. Chem.，2003，1，5 加州拉霍亞斯克裡普斯研究所化學系和斯克裡普斯化學生物研究所，10550 North Torrey Pines Road，加利福尼亞州 92037，美國