結構生物化學/藥代動力學

介紹

藥代動力學，縮寫為“PK”，（源於古希臘語pharmakon“藥物”和kinetikos“與運動有關”）是藥理學的一個分支，專注於生物系統對化學物質的影響。它涉及藥物在我們體內壽命的三個主要階段，如吸收、分佈和排洩。該領域主要適用於化學藥物，但也涉及攝入或從外部遞送至生物體的物質，如營養素、代謝物、激素、毒素等。

藥代動力學通常與藥效學一起研究。這兩個詞不應該混淆；藥代動力學被描述為身體對藥物的作用，而藥效學被描述為藥物對身體的作用。藥代動力學擴充套件到藥物吸收和分佈的機制，藥物作用開始的速率以及作用的持續時間，藥物在體內的化學轉化（最有可能由酶進行），以及藥物的排洩作用和途徑。

時間

所有藥物，無論其傳遞方式如何，在考慮其隨時間推移的影響時，都有一些共同特徵。最初有一個間隔，即潛伏期，在此期間，藥物濃度在血液中不斷增加，但尚未高到足以檢測到藥物作用。潛伏期持續多長時間通常與藥物的吸收時間有關。隨著藥物濃度持續上升，其作用將增強。

交叉耐受和交叉依賴

一種藥物的耐受性可能會自動導致對另一種藥物的耐受性。這種效應被稱為交叉耐受，這在酒精、巴比妥類藥物和一類抗焦慮藥物的生理和心理效應中很常見。由於交叉耐受，酒精中毒者通常會對巴比妥類藥物產生耐受性，這在進行麻醉手術時可能是一個危險因素。另一方面，如果我們可以透過服用另一種藥物來緩解一種藥物的戒斷症狀，那麼這兩種藥物就表現出交叉依賴。實際上，一種藥物可以替代另一種已停用藥物所產生的任何生理效應。

隔室模型

藥代動力學及其在藥物劑量中的作用：藥代動力學是支援應用治療學的主要系統性調節。它是檢驗藥物在體內的持續時間及其對身體影響的數學基礎。當患者需要藥物時，醫生會開出適合特定疾病的藥物和劑量。該劑量在藥物使用過程 (DUP) 中進行監控。醫生和藥劑師始終確保患者沒有藥物相關問題。一旦確認了這種說法，就可以進行臨床診斷，藥劑師可以應用 DUP 來保證劑量和程式適合患者。該方案是根據患者處理藥物的能力制定的。藥物在體內有四個階段：吸收、分佈、代謝和排洩。藥物濃度是根據這一基礎進行規定的。當患者理解了這些階段，就可以將藥物分發給患者。藥劑師必須確認藥物、劑量和方案是否合適，以及患者是否清楚理解並接受。臨床藥代動力學是藥劑師必須熟悉和掌握的關鍵基礎，也是藥劑師成功進行藥學服務的必備素質。理想情況下，藥物的強度是在其活化部位，即受體處計算的。但由於這不可能，因此藥物水平是在血液、唾液、尿液和/或腦脊液中測量的。反應速率：為了準確地應用 ADME 方法，必須考慮這些步驟的速率。反應速率，即反應持續的速度，可以是零級或一級。分佈容積：分佈容積不是一個真實的定量體積值，而更像是一個表觀體積。它是一種衡量藥物濃度的方法。它是溶解體內藥物所需的等量血漿體積。由於人體不是一個均勻的實體，因此很難精確測量濃度。藥物在人體各個部位的濃度可能不同。但是，重要的是要注意濃度在整個身體中將成正比，並且可以相應地合理化這些值。公式 Vd= X/Cp 用於將藥物量轉換為其濃度。Vd 是分佈容積，X 是組織中的藥物量，Cp 是身體特定部位的藥物量。使用該公式，如果藥物的分佈容積很大，並且與準確的體積讀數不匹配，那麼該藥物被認為高度分散在組織中。如果藥物的分佈容積與準確的體積讀數相匹配，那麼該藥物沒有成功分散，並且嚴格包含在血漿中。藥物清除率：藥物清除率 (CL) 是血管部分中每單位時間透過代謝和排洩功能清除藥物的血漿體積。如果確認並從一級動力學中去除，特定藥物的清除率在整個過程中保持不變。CL=k X Vd，其中 k 是一級消除速率常數，Vd 是分佈容積。多次劑量：許多患者需要服用多次藥物才能生效。當藥物被人體消耗時，藥物會在體內積聚，濃度會上升，直到達到穩態。穩態發生在消耗的藥物濃度等於相同時間段內消除的藥物濃度時。在穩態下，藥物的血漿濃度以及高低點在整個過程中保持恆定。達到穩態所需的時間取決於藥物的半衰期。劑量越大，穩態水平越高。當給藥間隔小於半衰期時，積累越多，穩態水平越高。在給藥間隔遠大於藥物半衰期的的情況下，不會出現積累。許多藥物的給藥間隔與藥物的半衰期成正比，但與推薦的劑量數量或達到穩態所需時間無關。

藥物擴散的藥代動力學

隔室模型是藥物在體內擴散的藥代動力學中引入的數學表示。它模擬了藥物在人體中引入後的藥代動力學過程。科學家通常研究一室或二室模型 [1]。

無吸收的一隔室模型

一隔室模型是一個封閉的均勻系統，施用的藥物在沒有吸收的情況下在一個身體器官的單個單元中釋放和擴散，這是一個理想條件 [1]。一室模型遵循這樣的想法：一旦藥物進入人體，它就會立即均勻地分佈在整個身體中，達到平衡。這是因為該模型將身體描繪成一個動力學均勻的單元。然後，血漿中藥物的濃度（也定量地表明組織的變化）以線性方式繪製，從而表示一室模型。一室模型的例子是靜脈注射，沒有吸收。該模型的動力學特徵由藥物的總質量 (M)、藥物濃度 (C)、體液量 (V)、一級消除常數 (k) 和擴散時間 (t) 決定。[2]

這三個變數的含義

               M: total mass of drug 

V：體液量
C：藥物濃度

一室模型的質量平衡

             dM/dt=-kM
             M=M_0 e^(-kt)
             M=CV
             C=M_0/V e^(-kt)  ,when  M_0/V=C_0

這些變數的含義

k：一級消除常數
C0 : 施用藥物的初始濃度
t：藥物擴散時間
C/C0：相對於時間的速率常數

當 t = 0 時，我們可以獲得藥物的最大濃度，這也是初始濃度：Cmax = C0

由此我們也可以知道：Mmax = M0

單室模型中的迴圈半衰期 (t1/2) 計算

              lnC=ln M_0/V-kt
              lnC_0=ln M_0/V
              ln C_0/2=ln M_0/V-kt_(1/2)

因此，

               t_(1/2)=ln2/k

具有吸收的單室模型

單室模型具有吸收是一個封閉系統，其中給藥的藥物從透皮貼劑擴散到血液中。

除了以下變數外，其他變數與圖 1-1 相同

D：初始藥物吸收室的總量
ka：吸收常數

具有吸收的單室模型的質量平衡

dM/dt = kaD-kM
dD/dt = -kaD
當 t=0 時，D=D0

因此，

           D=D0e-kat ⇒ dM/dt=kaD0e-kat-kM, M=0 at t=0

最終，M =D_0 k_a/(k-k_a )(e^(-k_a t)-e^(-kt))

該模型可以與治療窗相關聯

兩室模型

兩室模型將人體分為兩個隔室：中央隔室和外周隔室。中央隔室包括血液和灌注良好的器官，如肝臟、腎臟、心臟、大腦等。外周隔室包括灌注較差的組織，如肌肉、瘦肉組織、脂肪等。該模型遵循這樣的理念，即藥物一旦進入人體，就會在中央隔室和外周隔室之間分佈。但是，兩個隔室之間並沒有達到平衡。

ADME

藥代動力學是量化藥物在人體系統中的時間程序及其對應效應的基礎。藥物在人體中的時間跨度最終的四個過程可以描述如下

Absorption - 藥物進入人體的過程

Distribution - 藥物分散到血液和組織中的過程

Metabolism - 母體化合物分解成子代代謝物的過程

Excretion - 藥物從人體中消除的過程

這些過程通常稱為 ADME，負責藥物在藥物給藥的不同階段的血液中的不同濃度。通常，藥物的有效性取決於其在體內的濃度。其他因素，如給藥部位和劑量，會影響藥物的藥代動力學特性。

或者，LADME 可以代替 ADME 使用。L 在 ADME 方案中增加了Liberation，即藥物從載體（通常是其保護塗層或類似材料）中釋放的過程。

科學家如何研究藥代動力學？

由於藥代動力學領域的科學家正在跟蹤藥物在體內的作用，因此完美的時間安排是研究人員的重要需求。科學家必須確定藥物應該在何時何地靶向人體內部。然而，跟蹤藥物並不容易。儘管科學家已經瞭解了藥物在體內如何透過的策略，但他們實際上無法看到藥物的去向。因此，科學家在研究中使用數學和化學工具。

數學工具：數學提供了模型和精確的方法來測量體液，這有助於研究人員確定他們的興趣目標。血液和尿液的測量可以解答諸如藥物在何處以及藥物在特定時間分解了多少之類的問題。同時，肝酶的血液水平可以幫助預測人體將吸收多少藥物。

化學的使用：藥物與生物體之間的相互作用實際上是藥物分子與生物體內部分子之間的一系列化學反應。因此，瞭解藥物在生物環境中的反應機制對於預測人體所需的藥物量或人體能夠承受的藥物最大量是必要的。

利用藥代動力學的進展

透過使用可卡因藥代動力學模型，科學家已經看到了使用酶療法治療藥物濫用的有希望的效果。研究可卡因代謝酶，看看它是否可以阻止藥物進入大腦併產生生理效應，可以促進抗可卡因藥物的生產。該模型可以很容易地轉化為其他具有生理效應藥物的治療方法。

動力學

為了正確理解 ADME 的藥代動力學過程，必須檢查這些過程的速率。這些過程進行的速率或速度遵循零級或一級動力學。

零級動力學

在零級反應中，反應速率與反應物濃度無關；速率是恆定的。零級反應的速率定律為

r = k

例如，如果藥物A以恆定速率從體內排出，根據零級動力學，排洩速率可以描述為

dA/dt = k

一級動力學

在一級反應中，反應速率僅取決於一個反應物的濃度，即使存在多個反應物。一級反應的速率定律為

-r = k[A]

其中 [A] 是反應物 A 的濃度。如果相同藥物 A 透過一級動力學從體內排出，速率定律將寫成

dA/dt = -k[A]

大多數藥物透過一級動力學進行，生物系統中的 ADME 過程也通常遵循一級動力學。

參考文獻

美國衛生與公眾服務部 - 藥物設計

Zheng F, Zhan C-G (2012) 人類可卡因藥代動力學的建模揭示了開發治療藥物濫用酶療法的可行性。 PLoS Comput Biol 8(7): e1002610. doi:10.1371/journal.pcbi.1002610

Levinthal, Charles, "Drugs, Behavior, and Modern Society", Pearson Education, Inc., 2008