結構生物化學/蛋白質/整合素蛋白
整合素蛋白是細胞粘附受體分子，介導細胞與其周圍組織（包括其他細胞或細胞外基質）之間的粘附。整合素蛋白因其能夠透過結合細胞外的配體和細胞內的訊號分子來整合細胞外和細胞內環境而得名。它們在免疫系統、細胞訊號轉導、吞噬作用、細胞遷移、細胞外基質組裝和調節細胞週期中也發揮著重要作用。整合素蛋白已知能傳遞有關細胞內部狀態的資訊到細胞外基質，並從細胞外基質傳遞資訊到細胞。這使得細胞能夠快速響應外部環境的變化，並維持穩態。血小板凝血就是一個很好的例子。通常，受體會將細胞周圍的分子資訊傳遞給細胞，以便細胞啟動響應，而整合素蛋白除了執行這種“外向內”訊號轉導外，還能執行“內向外”訊號轉導。“內向外”訊號轉導是指它們將來自細胞外基質的資訊傳遞給細胞，並將細胞的狀態傳遞到外部，從而使細胞能夠快速響應環境變化。整合素通常處於非活性狀態，在需要時才會結合受體。整合素蛋白有多種型別，許多細胞在其表面有多種型別。整合素蛋白幾乎存在於所有動物細胞中，並且已在人類中得到廣泛研究，尤其是在人類中。
整合素是異二聚體分子，非共價結合。18 個 α 亞基和 8 個 β 亞基在脊椎動物中形成 24 種已知的 αβ 對。這種多樣性解釋了配體識別（圖 1）、與細胞骨架成分結合和與下游訊號通路耦合的多樣性。β2 和 β7 整合素僅在白細胞中表達，而 β1 整合素在全身的各種細胞中表達。
啟動，也稱為“內向外”訊號轉導，透過接收來自細胞表面受體的刺激來動態調節整合素的粘附性，這些受體檢測趨化因子、細胞因子和外來抗原，導致向細胞內傳送訊號，從而改變對細胞外配體的粘附性。此外，配體結合將訊號從細胞外域傳遞到細胞質的“外向內”方向。這些特性是它們在免疫系統中發揮正常功能的關鍵。
一半的整合素 α 亞基包含一個稱為插入（I）結構域或 von Willebrand 因子 A 結構域的 200 個氨基酸區域。α I 結構域是包含該區域的整合素中的主要配體結合位點。該結構域是第一個被結晶的結構域。α I 結構域有利於二核苷酸結合，α 螺旋圍繞中心 β 片。β 鏈和 α 螺旋通常在二級結構中交替排列，導致 α 螺旋以逆時針方向纏繞在結構域周圍，從頂部面看。結構域的頂部面由一個二價陽離子結合位點定義，該位點在生理上結合 Mg 2+。Mg 2+ 被位於三個不同環中的 5 個側鏈配位。第一個環包含三個配位殘基，位於 I 結構域的特徵序列中：Asp、Ser、Ser。第二個環提供一個配位 Thr 殘基，第三個環提供一個 Asp。該位點稱為 MIDAS（金屬離子依賴性粘附位點）。
I 結構域已經以三種構象被結晶：封閉、中間、開放。這些證明了 MIDAS 中金屬的配位、β 六環和 α 七環的排列以及 C 末端 α 七螺旋沿 I 結構域側面的軸向重新定位。透過五個殘基和幾個水分子將氧提供給圍繞金屬的初級和次級配位球。在 MIDAS 的開放構象中，兩個絲氨酸和一個蘇氨酸佔據初級配位球，而兩個天冬氨酸佔據次級配位球。穀氨酸殘基僅在開放構象中將帶負電荷的氧提供給初級配位球。存在一個假設，它指出由於 I 結構域提供的初級配位球中沒有任何帶電基團，因此金屬-配體鍵的強度增強。α I 結構域的封閉構象導致來自初級配位球的蘇氨酸與來自次級配位球的天冬氨酸殘基交換。骨架和側鏈的重排之後是金屬離子向遠離蘇氨酸的方向移動 2.3 埃，並更靠近位於配位單元另一側的天冬氨酸。封閉和開放結構遵循一個想法，即能量有利的 MIDAS 需要至少與一個帶負電荷的氧進行配位。在沒有配體的情況下，一個偽配體以及整合素胞外域的其餘部分以封閉構象結晶。這種封閉構象是低能量構象，經計算驗證。然而，透過工程化的二硫鍵，α L I 結構域以開放構象結晶，並且在沒有配體模擬晶格接觸的情況下是穩定的。因此，與其他整合素結構域的相互作用可能能夠穩定未結合的 I 結構域的開放構象，並使其為配體結合做好準備。
小型變構抑制劑為 α 七螺旋在 α I 結構域調節中的作用提供了進一步的支援。α I 變構拮抗劑是一類小分子抑制劑，它結合到 α L I 結構域的 C 末端 α 螺旋下方。這些拮抗劑透過阻止 α 七螺旋的向下軸向運動，並阻止配體結合所需的 MIDAS 重排，來穩定 I 結構域的封閉構象。透過發現一個穩定的 C 末端 α 七螺旋開放構象的突變 α L I 結構域（透過工程化的二硫鍵）對 α I 變構拮抗劑的抑制具有抵抗力，證實了這些拮抗劑的作用。
趨化因子在白細胞中、凝血酶在血小板中以及T細胞受體在T細胞中的結合都是導致整合素活化的例子。一旦被啟用，細胞內鈣離子濃度和二醯基甘油（DAG）水平升高，從而啟用鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）。Rap1隨之被啟用，導致GDP/GTP交換。被啟用的Rap1與適配子蛋白RIAM協同作用，將Rap1的膜靶向序列連線到talin，talin隨後與質膜結合，導致β-TM螺旋傾斜，從而導致整合素完全活化。由β-尾部、talin和細胞膜形成的複合物是細胞內向外整合素活化的重要組成部分，因此該複合物的形成受到嚴格調控以確保整合素活化處於控制之下。β-尾部和talin的親和力也受到環境條件以及其他與β-整合素尾部競爭結合的蛋白質的調控。一類被稱為kindlins的蛋白質也參與talin啟用整合素。Kindlins含有FERM結構域，與talin的N端Fo結構域和大的柔性F1環相似。與結合β-整合素尾部第一個NpxY基序的talin不同，Kindlins結合第二個基序。然而，Kindlins也被發現能夠抑制整合素。
整合素調節和訊號轉導的結構基礎 Bing-Hao Luo、Christopher V. Carman 和 Timothy A. Springer Annu Rev Immunol. 作者手稿；可在PMC 2007年8月27日獲取。PMCID：PMC1952532 最終編輯形式發表為：Annu Rev Immunol. 2007；25: 619–647. doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141618. Anthis, Nicholas J. "整合素活化的尾巴." Trends Biochem Sci. n. page. Web. 2012年11月19日。