結構生物化學/蛋白質/未摺疊蛋白反應
未摺疊蛋白反應 (UPR) 是一種對細胞壓力的反應，與哺乳動物物種內質網 (ER) 有關，但在酵母和蠕蟲中也發現。
當 ER 條件被破壞（例如氧化還原狀態、鈣水平的改變、分泌蛋白翻譯後修飾失敗等）或幫助蛋白質摺疊的伴侶蛋白過載（兩者都被認為是 ER 壓力）時，細胞會發出訊號試圖應對這些變化並創造有利的摺疊環境。當 UPR 不足以應對這種壓力時，就會發生細胞凋亡。
ER 腔的環境是為其有利於分泌蛋白和膜蛋白的生產而設計的，而且相當數量的這些蛋白質會迅速降解，這可能是由於蛋白質摺疊不當所致。這對於細胞來說將是一個問題，因為可能導致錯誤摺疊的蛋白質堆積。如果發生這種環境的變化，問題將更加嚴重。這些變化將阻礙蛋白質正確摺疊的整體能力，導致更多錯誤摺疊的蛋白質堆積。
UPR 監測和響應 ER 蛋白質摺疊環境的變化。它監測 ER 的蛋白質摺疊能力，併發出細胞反應訊號以幫助維持摺疊能力，防止不必要的蛋白質產物堆積。對於哺乳動物，這種反應是蛋白質合成的短暫抑制，以阻礙新蛋白質的產生，然後是伴侶基因的轉錄誘導以啟動蛋白質摺疊，並誘導 ER 相關降解系統的啟用。如果此過程失敗，則 UPR 會告訴細胞進入破壞性途徑。UPR 有三個主要的訊號系統：(IRE1)、PERK 和 ATF6。
IRE1 是一種 I 型跨膜蛋白，包含作為應力感測器的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。一旦被啟用，IRE1 羧基末端的內切核糖核酸酶活性就會催化 HAC1（負責誘導 ER 應力反應基因表達）mRNA 的剪接。
在酵母生物中，IRE1 在羧基末端包含核定位序列，可以與核孔複合物的組分相互作用，並將 IRE1 定位到核心膜。結果是 COOH 末端現在面向核內部，現在可以進入核 mRNA。HAC1 然後進入細胞核，並與啟動子元件結合以誘導各種反應所需的基因表達。
在哺乳動物中，IRE1 通路類似於酵母的通路，只是克隆了兩個 IRE1 基因。α 和 β-IRE1。它不像酵母 IRE1 那樣包含核定位序列。IRE1 還被證明可以介導靶向內質網的額外 mRNA 的切割以及 28S 核糖體亞基的切割。這導致人們認為 IRE1 在透過降解這些 mRNA 轉錄本和/或核糖體亞基來減弱翻譯方面發揮作用。
當經歷 ER 壓力時，第一個反應是短暫的全域性翻譯抑制，這是由 PERK 介導的。PERK 是一種 I 型 ER 駐留跨膜蛋白，透過其腔域檢測應力。它還與伴侶蛋白 Grp78 結合，但在 ER 壓力期間未摺疊的蛋白質開始堆積時，這種蛋白質 Grp78 開始解離，然後 PERK 自磷酸化並二聚化。一旦被啟用，PERK 就會磷酸化真核起始因子 2α (eIF2α) 的絲氨酸 51。eIF2α 在磷酸化後無法啟動翻譯，這導致全域性蛋白質合成的抑制。相反，磷酸化的 eIF2α 啟動 ATF4 mRNA 的翻譯。ATF4 上調 ER 應力基因。翻譯恢復是由應力誘導的磷酸酶生長停滯和 DNA 損傷誘導基因介導的。
ATF6 存在於兩種亞型 (α 和 β ATF6) 中。這些亞型在組織中的分佈相當平衡。ATF6 通路啟用涉及一種稱為調控膜內蛋白水解 (RIP) 的機制。在 RIP 中，蛋白質從 ER 轉運到高爾基體進行蛋白水解加工。ATF6 的應力感應機制將其腔域中的 Grp78 解離（這類似於 IRE1 和 PERK 通路的過程）。Frp78 向兩個高爾基體定位訊號發出訊號，以允許 ATF6 進入 COPII 囊泡以轉運高爾基體區室。ATF6 腔域中的二硫鍵也被認為可以使 ATF6 保持失活。在 ER 應力期間，二硫鍵被還原，ATF6 出口的可能性增加。
這三條 UPR 通路不僅有助於修復錯誤摺疊的蛋白質，如果 UPR 無法恢復摺疊能力，它還可以促進細胞凋亡。