蛋白質組學/蛋白質組學與藥物發現/基於結構的藥物設計
在20世紀80年代初期，研究人員還無法在藥物發現過程中利用基於結構的方法。這是由於多種因素造成的，其中最重要的因素包括缺乏計算能力和可以測試潛在模型的對接程式，以及由於上述工具的缺乏，已建立的社群缺乏興趣。然而，在20世紀90年代，計算能力和可用程式呈指數級增長，以及獲得任何型別計算研究所需的更便宜、更可靠的X射線晶體學結構的能力。這標誌著一個新時代的開始，並發表了首次嘗試和成功，其中兩個最著名的例子是HIV-1蛋白酶抑制劑和腎素抑制劑（用於對抗高血壓）（Lunney）。在當代藥物發現中，基於結構的方法是藥物開發過程不可或缺的一部分。這種變化可歸因於基因組學和結構生物學的快速發展，以及資訊科技的進步。幾個對藥物發現過程至關重要的領域的科技進步加快了藥物開發的速度。然而，在一種既有效又被人體耐受的藥物上市之前，仍需要多年的研究（Anderson）。儘管有了這項新技術和製藥公司增加的資金，但在尋找安全有效的化合物的過程中遇到的問題導致治療劑向公眾釋出的速度沒有顯著提高。（Lindsay）
藥物發現過程包括許多步驟。首先，必須選擇藥物靶標。在大多數情況下，這將是一種蛋白質；然而，最近的研究表明，RNA憑藉其明確的二級結構也是有效的藥物靶標。DNA也是新型藥物的靶標，尤其是在化學療法中（見下文）。目前上市的藥物中，至少有25%靶向G蛋白偶聯受體（GPCR），而另有22%影響離子通道、蛋白酶、激酶和核激素受體的功能。2003年，只有2%的治療靶標是DNA或RNA。一旦選擇了一個靶標，就必須將其克隆和純化，以確定其結構。確定結構最常用的方法是X射線晶體學，但核磁共振（當應用於蛋白質時，使用多維實驗來增加唯一訊號和信噪比）和同源建模（使用密切相關的蛋白質結構來闡明不清楚的蛋白質的結構）也經常被使用。分子相位測定方面的新方法以及完整的自動化使得高通量X射線晶體學成為可能；這極大地提高了結構測定的速度。一旦知道靶標的結構並確定了潛在的配體結合位點，就可以使用計算方法將大量的小分子對接到指定位置。然後，根據這些儲存在資料庫中的小分子與其靶點位點的空間和靜電（另見離子鍵）相互作用對其進行評分和排序。效能最佳的化合物稱為“hits”，被選中進行生化測定和進一步測試。命中化合物必須在非常低的濃度下有效，至少在微摩爾水平。透過化學合成進一步最佳化命中化合物，使其成為更有效的“先導化合物”，以提高其效力。選定的先導化合物將透過嚴格的細胞毒性測試、藥代動力學研究和毒理學研究進行進一步審查，以尋找副作用，然後進行最終的0期、1期和2期臨床試驗，以獲得成功的藥物原型（Alanine，Anderson）。
藥物靶標的選擇主要基於生物學和生化方面的考慮。蛋白質組學作為該領域的工具仍然相對有限，因為任何給定細胞中的蛋白質表達都非常複雜。儘管如此，蛋白質組學在藥物發現過程的其他領域，包括生物標誌物識別和跟蹤，其有用性得到了提高。基於結構的藥物設計的理想藥物靶標應結合一個小分子，並且應與疾病密切相關。然後，小分子要麼改變藥物靶標的功能，要麼在病原體的情況下抑制靶標的功能。理想情況下，這將導致病原體的細胞死亡。在後一種情況下，藥物靶標應僅存在於患病細胞或病原體中，並且應具有獨特的功能，從而允許和促進這種選擇性。此外，藥物靶標的獨特性保證了另一種途徑無法恢復被抑制的靶標的功能。尋找抗癌和自身免疫藥物的基於結構的搜尋更具挑戰性，因為藥物靶標調節基本的細胞功能。因此，這些靶標不是唯一的和孤立的；抑制其功能不僅會影響突變或過度/不足啟用的細胞，還會影響正常細胞。例如，磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）通路既參與細胞生長，也與胰腺癌啟用直接相關（Reddy）。試圖分離像這樣的複雜通路使得藥物發現過程比其他疾病更加複雜。另一種針對癌症的靶向選擇是DNA。順鉑和博來黴素分別使DNA交聯和切割，並用於減緩細胞分裂，尤其是在癌組織中。（Singh）
藥物靶標的配體結合位點應是一個包含氫供體和受體以及疏水殘基的口袋。在許多情況下，所選靶標位置是酶的活性位點，例如西地那非（偉哥），它靶向NADPH的催化亞基（Jeremy）；然而，它也可以是裝配或調節位點，例如枯草芽孢桿菌Spo0f蛋白（一種組氨酸激酶）的磷酸轉移酶調節域（Dai-Fu）。甚至蛋白質-蛋白質相互作用位點（通常很大且平坦）也被選為靶點位點（2-氧戊二酸，一種天然存在的分子，會影響GlnK（一種氨轉運蛋白）的單體-單體相互作用[AcrB]抑制劑（Anderson，Stroud）。
“生物標誌物”是“生物標記”的簡稱。生物標誌物是可以用來測量諸如疾病進展、感染階段和藥物療效以及其他各種生物學功能等過程的分子、指標或測試。它們也可用於治療劑的安全研究的一部分。儘管當今使用最常見的生物標誌物是小分子和蛋白質，但正在發展的藥理遺傳學和藥理基因組學領域正試圖利用基因型、單倍型和單核苷酸多型性作為生物標誌物（Frank）。
隨著人們越來越重視生物標誌物作為疾病指標的作用，美國國立衛生研究院 (NIH)[1] 成立了“生物標誌物和替代終點工作組”。[2] 該組織建立了一個生物標誌物的分類系統。0型生物標誌物更側重於症狀的性質，並追蹤疾病在整個病程中的發展。它們用於0期臨床研究。這些臨床研究在嚴格監管的人群中，使用完善的檢測技術，持續特定時間。這些研究的目標是獲得藥物或系統研究的簡單陽性或陰性結果。1型生物標誌物用於追蹤注入生物系統中的任何型別的化合物。最常見的是藥物試驗，研究人員尋找特定的效果。觀察到的效果可能是積極的或消極的。最後的分類是II型生物標誌物。這些生物標誌物用於確定“替代終點”。根據美國食品藥品監督管理局 (FDA) 的定義，[3]“替代終點是指在治療試驗中用作臨床意義終點的替代指標的標記——實驗室測量或體徵——它是患者感覺、功能或生存的直接衡量指標，並且預計能夠預測治療的效果。”換句話說，替代終點超越了單個生物標誌物的概念，進入了許多或沒有生物標誌物可能就足夠的情況。可以研究其他症狀，包括整體健康狀況和死亡率，以確定治療方案的有效性。雖然替代終點仍處於早期階段，但兩個已被接受的例子是血壓和膽固醇，它們與心血管健康和死亡率有密切聯絡（Frank）。
除了上述效果外，生物標誌物還應與疾病狀況密切相關，並最大程度地減少假陽性和假陰性的數量。因此，生物標誌物應該能夠以高重複性準確地區分正常和感染狀態。蛋白質組學研究中的挑戰是從複雜的生物混合物中識別出與疾病狀況明確相關的獨特生物標誌物。生物標誌物可以用於多種用途。此外，已建立的生物標誌物可用作危險因素指標，能夠提供資訊以表明一個人易患某種疾病。QT間期延長，即心室電週期變化的衡量指標，被用作評估心臟病發作後患者生存機率的指標，肌鈣蛋白T也是如此，肌鈣蛋白T是一種心臟酶，其水平在心臟病發作後會升高。5-羥色胺是血清素的代謝前體，已被發現定位於神經內分泌組織的腫瘤周圍。這些分子的標記允許透過氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG-PET）對這些事件進行視覺化，FDG-PET用於視覺化多種型別的惡性腫瘤。另一種PET應用使用SPA-RQ，一種神經激肽-1結合劑，其注射用於追蹤藥物阿瑞匹坦™的結合，阿瑞匹坦™是一種用於化療患者控制嘔吐的藥物（Frank）。
目前，還有許多其他生物標誌物正在研究和開發中，並且隨著我們對人體的理解不斷加深，這一數量將繼續增長。示蹤分子和成像技術的結合，如5-羥色胺，為視覺化不應進行手術（除非作為最後手段）的區域建立了一種強大的方法。蛋白質組學在尋找生物標誌物方面的應用也在不斷增長。質譜和柱層析等分析技術的最新進展使得對蛋白質表達進行更全面的研究成為可能。此外，二維電泳以類似於基因研究的方式提供了表達的整體檢視。使用這些技術的蛋白質組學研究已經鑑定了卵巢癌、黃斑變性和脂蛋白組成。毫無疑問，這些技術在未來將得到進一步發展（Frank）。
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