放射腫瘤學/中樞神經系統/高級別神經膠質瘤/輔助治療

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高級別神經膠質瘤輔助治療

放射治療

放療與支援性護理

BTCG 69-01 和 1981 SGSG 研究表明，放療比支援性護理具有顯著的（翻倍的）生存期，因此放療成為治療的標準組成部分。

2002 年回顧 PMID 12242114 -- "成人新診斷惡性神經膠質瘤的放射治療：系統性回顧" (Laperriere N, Radiother Oncol. 2002 Sep;64(3):259-73.)
- 彙總 6 項隨機對照試驗：術後放療比支援性護理具有顯著的生存益處（1 年死亡率的 RR 為 0.81）

SGSG，1981 -- "III 級和 IV 級星形細胞瘤的手術聯合治療。術後放療價值的證實和博來黴素對生存時間的增效作用的缺乏：斯堪的納維亞神經膠質瘤研究組的一項前瞻性多中心試驗" (Kristiansen K, Cancer. 1981 Feb 15;47(4):649-52.)
- 隨機對照。118 例 III 級/IV 級患者術後隨機分為三組：1）45 Gy 全腦放療 + 博來黴素，2）45 Gy 全腦放療，3）支援性護理
- 中位 OS：10.8 個月對 10.8 個月對 5.2 個月 (SS)
- 結論：放療顯著優於支援性治療。博來黴素無效果。

BTSG 69-01 -- BCNU 對比放療對比放療 + BCNU 對比觀察
- 隨機對照，四組。303 例患者，間變性神經膠質瘤，接受手術和皮質類固醇治療。組 1) 僅 BCNU，組 2) 僅放療，組 3) 放療 + BCNU，組 4) 最佳支援性護理。BCNU 每 6-8 周在第 1-3 天給予。放療為 50-60 Gy 全腦。
- 1978 PMID 355604 — "評價 BCNU 和/或放射治療在間變性神經膠質瘤治療中的效果。一項合作臨床試驗" (Walker MD, J Neurosurg. 1978 Sep;49(3):333-43.)
  - 結果：中位 OS OBS 3.2 個月對 BCNU 4.2 個月對放療 8.1 個月對放療 + BCNU 8.0 個月 (SS)
  - 毒性：可接受的血小板減少症和白細胞減少症
- 注意：這項試驗首次證實了術後放療優於支援性治療。

全腦放療與侷限性放療

目前使用區域野（RTOG 描述）
- 最初 46 Gy/23 次：治療範圍應包括術前 CT/MRI 掃描中對比增強病灶和周圍水腫的體積，外加 2 釐米的邊緣。如果不存在水腫，邊緣應為 2.5 釐米。
- 加強 14 Gy/7 次：腫瘤範圍應包括手術前 MRI/CT 掃描中的對比增強病灶（不含水腫），外加 2.5 釐米的邊緣。
與全腦放療相比，結果相當。
80%-90% 的復發是區域性的（在 CT 上的對比增強腫瘤 2 釐米內）。
避免與全腦放療相關的腦毒性。
全腦放療可能建議用於多灶性疾病，但這種情況很少見，通常在原始疾病內發生失敗。

托馬斯傑斐遜大學，2007 - PMID 17499453 -- "多灶性多形性膠質母細胞瘤：預後因素和進展模式" (Showalter TN, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Nov 1;69(3):820-4.)
- 回顧性研究。50 例多灶性 GBM 患者。
- 32% 接受全腦放療，68% 接受 3D-CRT。平均劑量為 54 Gy（劑量 60 Gy，40%；>60 Gy，26%；<60 Gy，34%）。42% 的患者同期接受化療。18% 的患者為多中心疾病（定義為間隔 > 2 釐米或位於對側葉）。88% 的患者有 2 個多灶性病灶。
- 總體：中位 TTP 3.1 個月，中位 MS 8.1 個月。TTP 的預測因素包括：KPS <70、手術範圍、劑量 < 60 Gy、缺乏化療。放療型別、多中心疾病和年齡不是 TTP 的預測因素。OS 的預測因素包括：KPS、挽救手術和挽救化療。放療型別不是預測因素。
- 中位 TTP：1.6 個月（全腦放療）對 3.8 個月（3DRT），SS。中位 OS：3.7 個月對 8.7 個月，SS。
- 在沒有明顯區域性進展的情況下，沒有觀察到遠離原始病灶的復發。
- 結論："所有患者均觀察到區域性進展。多因素分析表明，三維適形放射治療和全腦放療在 TTP 或 MST 上沒有顯著差異。KPS 是 TTP 和 MST 的一致的獨立預測因素。根據進展模式，我們不建議全腦放療作為多灶性多形性膠質母細胞瘤治療的必備組成部分。"

MD 安德森癌症中心，1991 - PMID 1851573 -- 侷限性放療治療惡性星形細胞瘤後的預後和失敗模式。 (Garden AS, Radiother Oncol. 1991 Feb;20(2):99-110.)
- 回顧性研究。60 例患者，GBM（39 例）或 AA（21 例），在 1982 年至 1986 年期間接受治療。
- 放療：53 例接受侷限性放療，7 例接受全腦放療。
- 侷限性放療和全腦放療的結果相同。

BTCG 80-01，1989 - PMID 2661738 -- 惡性神經膠質瘤術後治療中三種化療方案和兩種放療方案的隨機對照試驗。腦腫瘤協作組試驗 8001。 (Shapiro WR, J Neurosurg. 1989 Jul;71(1):1-9.)
- 隨機對照。571 例患者接受 3 種化療方案。
- 1980-1981 年入組的放療患者：全腦放療 60.2 Gy
- 1982-1983 年入組的放療患者：隨機分為兩組，全腦放療 60.2 Gy 或全腦放療 43 Gy + 17.2 Gy 錐形加強
- 結論：生存期無差異。全腦放療 + 加強與全腦放療一樣有效。

邊緣

圖賓根大學（德國），1994 - PMID 8184112 -- 惡性神經膠質瘤：個性化侷限性放療後失敗模式。 (Hess CF, Radiother Oncol. 1994 Feb;30(2):146-9.)
- 回顧性研究。66 例患者。放療：60 Gy，CTV = GTV + 2 釐米
- 86% 的復發發生在治療範圍內。
- 結論：侷限性野適用。

杜克大學，1989 - PMID 2557310 -- 幕上多形性膠質母細胞瘤的放射治療計劃：基於屍檢地形解剖學與 CT 相關性的分析。 (Halperin EC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Dec;17(6):1347-50.)
- 15 例 GBM 患者，將活檢與 CT 掃描和治療野進行比較。
- 在 9/11 例病例中，對比增強區域 + 1 釐米邊緣將漏掉腫瘤。
- 在 5/11 例病例中，對比增強區域 + 水腫 + 1 釐米邊緣將漏掉腫瘤。
- 需要對比增強區域 + 水腫 + 3 釐米邊緣才能覆蓋腫瘤（基於 11 例患者）。
- 腫瘤沿神經通路追蹤，並經常穿過胼胝體。

紀念斯隆凱特琳癌症中心，1989 - PMID 2542195 -- 多形性膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤治療後的失敗模式。 (Wallner KE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Jun;16(6):1405-9.)
- 回顧性研究。審查了 34 份 CT 掃描（GBM 25 份，AA 9 份）；1983-1987 年間接受治療
- 復發：78% 發生在術前腫瘤邊緣 2.0 釐米內，定義為 CT 上腫瘤的增強邊緣。只有 1/34（最初靠近中線）在對側半球復發。
- 結論：部分腦照射適用。

PMID 3033172 -- 未經治療的顱內神經膠質瘤的影像引導立體定向連續活檢。 (Kelly PJ, J Neurosurg. 1987 Jun;66(6):865-74.)
- 40 例未經治療的神經膠質瘤患者，連續活檢（195 個活檢樣本）結合 CT 和 MRI
- 對比增強最常對應於腫瘤組織，沒有介入的實質。
- 低密度對應於被單個腫瘤細胞浸潤的實質，或者在某些情況下對應於低級別神經膠質瘤中的腫瘤組織或單純水腫。
- 單個腫瘤細胞浸潤至少擴充套件到磁共振影像上的 T2 延長。

PMID 6252514 -- 膠質母細胞瘤放射治療中的假設。 (Hochberg FH, Neurology. 1980 Sep;30(9):907-11.)
- 評估了 35 份 CT 掃描並與屍檢結果進行比較。
- 在 29/35 例患者中定義了大體和顯微腫瘤範圍（在 2 釐米邊緣內）。由於腦室下蔓延而漏掉了 4 例。
- 未經治療患者的多中心性僅為 4%，治療患者為 6%，所有病灶均在 CT 上發現。
- 90% 的復發發生在 2 釐米邊緣內。CT 上發現的外部復發。

CT/MRI 融合

密歇根州，1992 - PMID 1429103 -- 磁共振成像在腦腫瘤三維治療計劃中的臨床應用。（Thornton AF，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;24(4):767-75。）
- MRI T1 與 CT 腫瘤體積相當；MRI T2 與 CT 水腫相當
- 需要檢視兩種方式：43% 的融合體積在兩種研究中均可見；37% 僅在 MRI 上可見，21% 僅在 CT 上可見

劑量測定

目前的建議是 60/30
對於年齡大於 60 歲的患者，可以考慮 40/15 或 34/10

隨機

MRC BR2，1991 - PMID 1654987 -- “一項關於兩種放射治療劑量在治療 3 級和 4 級星形細胞瘤中的醫學研究理事會試驗。醫學研究理事會腦瘤工作組。”（Bleehen NM，Br J Cancer. 1991 Oct;64(4):769-74。）
- 隨機。474 名患者接受術後 45 Gy，20 次分次，或 60 Gy，30 次分次，採用 1:2 的隨機化方式。
- RT 組 1：45 Gy/20 次分次，針對所有已知和潛在的腫瘤體積（局灶區域）
- RT 組 2：40 Gy/20 次分次，與組 1 相同 + 20 Gy/10 次分次，針對 GTV + 1 釐米
- 中位 OS：9 個月 vs. 12 個月（SS）；無額外的急性 RT 毒性

RTOG 74-01 / ECOG 1374，1988 - PMID 3281031，— “惡性神經膠質瘤的聯合治療方法 - 對 RTOG 7401/ECOG 1374 的重新評估，並進行長期隨訪：放射治療腫瘤學組和東部合作腫瘤學組的一項聯合研究。”（Nelson DF 等人，NCI Monogr. 1988;(6):279-84。）
- 隨機。高等級神經膠質瘤。1) 60 Gy 全腦照射 vs 2) 60 Gy + 10 Gy 加量照射 vs 3) 60 Gy + BCNU vs 4) 60 Gy + CCNU + DTIC
- 中位 OS：60 Gy WBRT 9.3 個月 vs. 60 Gy WBRT + 10 Gy 加量照射 8.2 個月（NS）

非隨機

RTOG 98-03；2004 (1998-2003)
- 2004 ASTRO 摘要 — “一項針對幕上多形性膠質母細胞瘤患者的三維適形放射治療劑量遞增研究的 I/II 期研究：放射治療腫瘤學組 98-03 方案的報告。” Werner-Wasik M 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Sep;60(1 Suppl):S163–4。
  - I/II 期。209 名患者，加入了 3D-CRT 劑量遞增研究，劑量分別為 66 Gy、72 Gy、78 Gy 或 84 Gy。按腫瘤體積分層。還研究了省略水腫體積治療的效果
  - RT PTV1：GTV + 15 毫米 + 3 毫米，以 2 Gy/次分次的方式照射至 46 Gy
  - RT PTV2：GTV + 3 毫米加量照射，以 2 Gy/次分次的方式照射至 66 Gy、72 Gy、78 Gy 或 84 Gy
  - 結論：劑量遞增可行，目前未觀察到 DLT。
- 2005 ASTRO 摘要 — “接受 RTOG 9803 遞增劑量適形三維放射治療的多形性膠質母細胞瘤患者的健康相關生活質量和認知狀況。” Fox W 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Oct 1;63(Suppl 1):S78。
  - 待續...
- 2009 PMID 18723297 — “一項針對新診斷的膠質母細胞瘤患者的三維適形放射治療劑量遞增 I 期研究：RTOG 9803。” Tsien C 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Mar 1;73(3):699-708。
  - 待續...

密歇根州 2002 - PMID 11896114 -- “三維適形放射治療後高等級神經膠質瘤的生存和失敗模式。”（Chan JL，J Clin Oncol. 2002 Mar 15;20(6):1635-42。）
- 回顧性研究。34 名患者接受了 3D-CRT 治療，劑量為 90 Gy。中位隨訪時間為 11.7 個月
- 復發：78% 位於中心，13% 位於照射野內，9% 位於照射野邊緣，0% 位於照射野遠端。中位 OS 為 11.7 個月，1 年 OS 為 47%，2 年 OS 為 13%
- 結論：持續的區域性失敗

BTSG PMID 231022 -- “對惡性神經膠質瘤放射治療中劑量-效應關係的分析。”（Walker MD，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979 Oct;5(10):1725-31。）
- 中位 OS：無 RT 18 周 vs. 50 Gy 28 周 vs. 55 Gy 36 周 vs. 60 Gy 42 周

薈萃分析

MRC；2002 PMID 11937180 — “成人高等級神經膠質瘤的化療：對 12 項隨機試驗的個體患者資料的系統綜述和薈萃分析。” Stewart LA. Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):1011-8。
- 薈萃分析，12 項試驗，3004 名患者。主要研究化療，但也有一些 RT 分析
- RT 劑量為 60 Gy 的試驗 vs. RT 劑量小於 60 Gy 的試驗：HR 為 0.88 vs. HR 為 0.77 (p=0.1)。無差異。

在化療部分進一步討論

超分割

RTOG 94-11，1994-1995 - PMID 11121633 -- II 期，兩組 RTOG 試驗 (94-11)，使用雙氯乙基-亞硝基脲加上加速超分割放射治療 (64.0 或 70.4 Gy)，根據腫瘤體積（分別大於 20 或小於或等於 20 cm(2)）治療新診斷的無法進行立體定向放射治療的多形性膠質母細胞瘤患者。（Coughlin C，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Dec 1;48(5):1351-8。）
- II 期。來自 26 家機構的 108 名患者。根據腫瘤體積（20 cm3）分配患者到 RT 組，+ BCNU
- RT：組 A（> 20 cm3）：64 Gy，以 1.6 Gy/次分次，每天兩次（BED 與 60/20 相當）vs. 組 B（< 20 cm3）：70.4 Gy，以 1.6 Gy/次分次，每天兩次
- 總體 MS：9.1 個月和 11.0 個月。與之前的 RTOG 資料相當。毒性可以耐受。
- 結論：更短的 RT 時間，療效相當

RTOG 90-06，1996 - 無 PMID，針對惡性神經膠質瘤患者，超分割放射治療 (RT) 至 72 Gy 加卡莫司汀與標準 RT 加卡莫司汀相比，無生存獲益：RTOG 90-06 的初步結果（Curran WJ，Proc Am Soc Clin Oncol. 1996. 15:154 摘要）
- 隨機分配到 72 Gy，以 1.2 Gy/次分次，每天兩次 + 卡莫司汀 vs. 標準 RT + 卡莫司汀
- 無差異
- 年齡小於 50 歲的患者，與標準 RT 相比，使用 HF RT 的生存率降低；據推測，他們活得更久，因此受到的治療毒性更大

RTOG 83-02 (1983-89)
- I/II 期。AA + GBM。超分割 RT 或加速 HF RT 劑量遞增，加 BCNU。
- 786 名患者。HF（以 1.2 Gy/次分次，每天兩次，劑量為 64.8、72、76.8 或 81.6 Gy）或 AHF（以 1.6 Gy/次分次，每天兩次，劑量為 48 或 54.4 Gy）。所有患者均接受 BCNU。
- PMID 8608540，1996 — “一項針對成人幕上惡性神經膠質瘤患者的超分割和加速超分割放射治療加卡莫司汀的 I/II 期試驗的最終報告。放射治療腫瘤學組 83-02 研究。” Werner-Wasik M 等人，Cancer. 1996 Apr 15;77(8):1535-43。
  - GBM 患者的平均 OS 為 9.6-11 個月。分配的劑量對生存率沒有影響。
  - 對於 AA 患者，較低的 HF 劑量（64.8-72）的生存率較高。對於 GBM，較高的 HF 劑量（78.6-81.6）的生存率較高。
- PMID 1451073，1992 — “一項針對惡性神經膠質瘤的加速超分割放射治療加雙氯乙基-亞硝基脲的隨機試驗。放射治療腫瘤學組 83-02 的初步報告。” Curran WJ Jr 等人，Cancer. 1992 Dec 15;70(12):2909-17。
- PMID 8380567，1993 — “超分割放射治療加雙氯乙基-亞硝基脲治療惡性神經膠質瘤 - 在 72.0 Gy，以 1.2 Gy/次分次，每天兩次的劑量下可能觀察到優勢：放射治療腫瘤學組 8302 方案的報告。” Nelson DF 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Jan 15;25(2):193-207。
- 評論：導致 RTOG 90-06 中使用 72 Gy 劑量。導致在 94-11 中使用 AHF 進行進一步的劑量遞增。

BTCG 77-02，1989 (1978-80) - PMID 2542193 — “一項比較 BCNU 加放射治療、鏈脲佐菌素加放射治療、BCNU 加超分割放射治療以及米索硝唑加放射治療後 BCNU 的隨機試驗的結果，用於惡性神經膠質瘤的術後治療。” Deutsch M 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Jun;16(6):1389-96。
- 603 名患者。所有患者均接受了手術。RT 為全腦照射（60 Gy，分 30-35 次，除第 3 組外）。組 1：RT+BCNU IV，連續 3 天，每 8 周重複一次。組 2：RT+strep IV，每週 1 次，連續 6 周，然後休息 2 周，每 8 周重複一次。組 3：HF-RT+BCNU。1.1 Gy/次分次，每天兩次，共 60 次分次 = 66 Gy。組 4：RT+miso，然後 BCNU。miso 每週 2 次，在 RT 前 4-6 小時服用。RT 後，每 8 周服用一次 BCNU。
- 結論：各組的生存率無差異。（60/30 vs. 66/60，1.2 Gy/次分次，每天兩次）

低分割 RT

可考慮用於年齡 ≥ 60 歲的患者，即使 PS 很好

40 Gy，分 15 次
34 Gy，分 10 次

歐洲低分割（北歐試驗）-- RT 60/30 vs RT 34/10 vs TMZ 6 個週期
- 隨機，3 組。342 名患者，新診斷的 GBM，年齡 ≥ 60 歲（中位年齡 70 歲），PS 為 0-2。腫瘤切除率為 72%。組 1) RT 60/30 vs 組 2) RT 34/10 vs 組 3) 替莫唑胺 200 毫克/平方米，共 6 個週期。主要終點為 OS。在 EORTC 試驗發表後，該試驗最終被限制在年齡 ≥ 65 歲的患者。
- 2010 ASCO 摘要 — “老年患者的膠質母細胞瘤 (GBM)：一項比較 6 周放射治療 (RT) 與 2 周低分割 RT 與單藥替莫唑胺化療 (TMZ) 的生存率的 III 期隨機試驗。”（Malmstrom A 等人，J Clin Oncol. 2010 Jun 20;28(18_suppl):LBA2002。）
  - 結果：中位 OS 為 60/30 6 個月 vs RT 34/10 7.5 個月 vs TMZ 8 個月（NS）
  - 結論：標準 RT 不應再用於老年患者群體；單藥 TMZ 可能是一種替代 RT 的方法。
- 2012 PMID 22877848 — “替莫唑胺與標準 6 周放射治療與低分割放射治療，用於年齡大於 60 歲的膠質母細胞瘤患者：北歐隨機 III 期試驗。”（Malmstrom A 等人，Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):916-26。）
  - 結果：342 名患者隨機分配。單獨使用 TMZ 的 OS 為 8.3 個月，低分割 RT 的 OS 為 7.5 個月，標準 RT 的 OS 為 6.0 個月。TMZ 與標準 RT 之間的差異具有統計學意義。對於年齡大於 70 歲的患者，單獨使用 TMZ 和低分割 RT 的 OS 比標準 RT 更好。MGMT 是預測 TMZ 獲益的指標。
  - 交叉：TMZ 組的 37% 最終接受了放射治療。
  - 結論： TMZ 和超分割放療均應被視為老年 GBM 患者的標準治療方案。標準放療與不良預後相關，尤其是在老年患者中。 MGMT 可能有助於選擇接受 TMZ 治療的患者。

加拿大多機構（1996-2001）-- 60/30 vs 40/15
- 隨機。 100 例患者。年齡 >60 歲，KPS >50（RPA IV 級 11%，V 級 45%，VI 級 44%）。第 1 組）6 周內進行 60/30 放療 vs 第 2 組）3 周內對 PTV1 進行 40/15 放療。標準 RTOG 區域，手術後 6 周內開始
- 2004 PMID 15051755 -- “老年多形性膠質母細胞瘤患者的縮短療程放療：一項前瞻性隨機臨床試驗。”（Roa W，J Clin Oncol. 2004 年 5 月 1 日；22（9）：1583-8。）
  - 結果：標準療程的中位 OS 為 5.1 個月，縮短療程為 5.6 個月（NS）。接受 40/15 放療的患者中，需要皮質類固醇的患者更少，完成放療的患者更多（90% vs 74%）。KPS 無差異
  - 結論：對於老年患者來說，這是一種合理的治療選擇

澳大利亞（1990-1996）-- 60/30 vs 35/10
- 隨機。由於患者招募量不足，提前結束。68 例患者，間變性星形細胞瘤（排除年齡 <45 歲和 ECOG 0-2）或多形性膠質母細胞瘤。中位年齡 59 歲。第 1 組）對腫瘤體積 + 水腫進行 60/30 放療，並留有 3 釐米的邊緣 vs 第 2 組）對全腦進行 35/10 放療
- 2003 PMID 12885448 -- “一項比較 35 Gy 10 次分次和 60 Gy 30 次分次腦部放療治療多形性膠質母細胞瘤和老年間變性星形細胞瘤患者的隨機試驗。”（Phillips C，Radiother Oncol. 2003 年 7 月；68（1）：23-6。）
  - 結果：中位 OS 60 Gy 為 10.3 個月，35 Gy 為 8.7 個月（HR 1.5，NS）
  - 毒性：根據方案，無晚期毒性，<30% 的患者完成了生活質量問卷
  - 結論：無顯著差異，但由於患者數量少，置信區間很寬

3 Gy x 17 = 51 Gy

約翰霍普金斯（1975-93） - PMID 9212001，1997 — “對於大多數惡性神經膠質瘤患者來說，短療程放療是一種合適的治療選擇。”（Kleinberg L，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 年 4 月 1 日；38（1）：31-6。）
- 回顧性。219 例接受治療的 GBM 或 AA 患者：首先對大範圍區域（通常為全腦）進行 3 Gy x 10 放療，間隔 2 周，然後進行 3 Gy x 7 區域性放療，總共 5.5 周內進行 51 Gy 放療。29% 的患者接受化療（亞硝基脲）。
- 根據 RTOG RPA 類別劃分的中位生存期：I 級 - 68 個月，II 級 - 57 個月，III 級 - 22 個月，IV 級 - 13 個月，V 級 - 8 個月，VI 級 - 5 個月。對於每個 RPA 組，生存期與以前 RTOG 研究中積極治療的患者相似。
- 結論：對於大多數惡性神經膠質瘤患者來說，這種縮短療程是一種合適的治療選擇。不建議對預後良好的患者（RPA I-III 級）使用這種治療方法，因為這些組中只有少數患者（21%）被納入。

3 Gy x 10 = 30 Gy

加拿大 - PMID 8040031，1994 — “一項關於預後不良的多形性膠質母細胞瘤患者的短療程放療前瞻性研究。”（Bauman GS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994 年 7 月 1 日；29（4）：835-9。）
- 29 例患者，GBM，年齡 >= 65 歲或 KPS <= 50
- 1 個月評估後，60% 的患者腫瘤穩定或改善。中位生存期 6 個月。（類似患者接受全劑量放療的歷史結果：10 個月；僅接受支援性治療：1 個月）。對於 KPS > 50 的患者，全劑量放療有生存優勢。
- 結論：接受短療程姑息性放療可以充分治療預治療 KPS <= 50 的老年患者。

放射外科

RTOG 93-05
- 203 例患者。GBM。所有患者均接受手術。隨機分為兩組：術後 1）SRS 後進行 EBRT 60 Gy + BCNU（每 8 周 1 次，共 6 次），或 2）EBRT + BCNU，不進行 SRS。SRS 劑量 16-24 Gy，根據大小確定。
- 2004，PMID 15465203 — “對多形性膠質母細胞瘤患者進行立體定向放射外科聯合常規放療和卡莫司汀與常規放療和卡莫司汀的隨機比較：放射治療腫瘤學組 93-05 協議報告。” Souhami L 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 11 月 1 日；60（3）：853-60。
  - 中位隨訪 5 年。MS 13.5 個月（SRS）vs 13.6 個月
- 結論：生存期無差異

綜述

ASTRO 綜述，2005 - PMID 16111571 — “美國放射治療腫瘤學學會 (ASTRO) 關於惡性神經膠質瘤放射外科作用的循證綜述。” Tsao MN 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 9 月 1 日；63（1）：47-55。
- 結論：“對於惡性神經膠質瘤患者，關於立體定向放射外科聯合外束放療和 BCNU 的使用，與外束放療和 BCNU 相比，在總生存期、區域性腦控制或生活質量方面沒有益處，證據級別為 I-III 級（I=隨機試驗，II=對照試驗，III=觀點）。立體定向放射外科聯合治療與毒性增加相關。對於惡性神經膠質瘤患者，關於進展或復發時使用立體定向放射外科的益處/危害，證據不足。關於新診斷或進展/複發性惡性神經膠質瘤患者使用立體定向分次放療的益處/危害，證據也不足。”

質子治療

筑波；2010 PMID 19695794 -- “超分割同步增強質子放療治療幕上多形性膠質母細胞瘤的 I/II 期臨床試驗。”（Mizumoto M，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 5 月 1 日；77（1）：98-105。Epub 2009 年 8 月 19 日。）
- I/II 期。20 例患者，幕上 GBM，增強區域 <= 4 釐米。光子/同步質子增強聯合治療：CTV3（MRI-T2）50.4/28 在上午，然後 CTV2（MRI-T1 + 1 釐米）23.1/14 在下午，前 14 次分次進行，然後 CTV1（MRI-T1）23.1/14 在下午進行後 14 次分次。總劑量 96.6/56。在 W1 和 W4 期間使用氮芥 80 mg/m2
- 結果：中位 OS 為 22 個月，2 年 OS 為 45%
- 毒性：晚期放射性壞死 1 例患者，晚期白質腦病 1 例患者
- 結論：超分割同步質子增強劑量耐受良好

哈佛大學
- 1999 PMID 10433313 -- “針對多形性膠質母細胞瘤的加速分次質子/光子放療至 90 鈷灰當量：一項 II 期前瞻性試驗的結果。”（Fitzek MM，J Neurosurg. 1999 年 8 月；91（2）：251-60。）
  - II 期。23 例患者，GBM，殘留體積 <60 毫升，KPS >= 70。使用混合光子/質子束進行劑量遞增至 90 CGE
  - 結果：2 年 OS 為 34%，中位 OS 為 20 個月，比 RTOG/MRC 歷史對照組高 5-11 個月。腫瘤在 60-70 Gy 區域再生長；90 Gy 體積中僅發生 1 次復發
  - 結論：90 CGE 劑量可防止幾乎所有病例的中心復發
- 1992 PMID 1310962 -- “對比治療計劃：質子束與 X 射線束治療多形性膠質母細胞瘤。”（Tatsuzaki H，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992；22（2）：265-73。）
  - 治療計劃。90 CGE 劑量。3D-CRT 與質子的比較
  - 結果：質子束對非靶向腦區的照射少於光子束，尤其是在深部結構中。V70 光子計劃為 175 毫升，質子計劃為 94 毫升
  - 結論：對於患者亞群，可以進行 90 CGE 照射
- 1990（1973-1987）PMID 2165739 -- “顱腦腫瘤的分次質子放療。”（Austin-Seymour M，Am J Clin Oncol. 1990 年 8 月；13（4）：327-30。）
  - 回顧性。144 例患者（脊索瘤/軟骨肉瘤 110 例，腦膜瘤 13 例，顱咽管瘤 12 例，神經膠質瘤 9 例）。神經膠質瘤為中/高級別。中位劑量 >71 CGE（62.8-79.4）
  - 結果：無高級別神經膠質瘤患者存活
  - 結論：中等劑量質子治療對高級別神經膠質瘤的管理沒有實質性貢獻

碳離子治療

千葉；2007（1994-2002）PMID 17459607 -- “惡性神經膠質瘤碳離子放療的 I/II 期臨床試驗：X 射線放療、化療和碳離子放療聯合治療。”（Mizoe JE，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 10 月 1 日；69（2）：390-6。Epub 2007 年 4 月 24 日。）
- I/II 期。48 例患者，惡性神經膠質瘤（AA 16 例，GBM 32 例）。光子 50/25 + 碳離子劑量遞增 16.8/8 -> 18.4/8 -> 20/8 -> 22.4/8 -> 24.8/8 GyE。化療 ACNU
- 結果：GBM 中位 OS：低劑量為 7 個月，中等劑量為 19 個月，高劑量為 26 個月。AA 中位 OS：15 個月，35 個月，56 個月
- 毒性：無 3 級以上，2 級臨床毒性為 8%，2 級影像學毒性為 8%
- 結論：聯合治療顯示出潛在的療效；碳劑量越高，生存期越長

治療毒性

請參閱腦部治療毒性部分

靶向治療

吉非替尼（易瑞沙）

RTOG 0211（2002-2004）PMID 23182702 -- “RTOG 0211：一項針對新診斷的膠質母細胞瘤患者的放射治療聯合吉非替尼的 I/II 期研究。”（Chakravarti A，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 年 4 月 1 日；85(5):1206-11. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.10.008. Epub 2012 年 11 月 22 日。）
- I/II 期。31 名患者參加 I 期，147 名患者參加 II 期。膠質母細胞瘤。從放療開始每天口服吉非替尼，持續 18 個月或直至疾病進展。對 68 例進行了 EGFR 表達的微陣列分析
- 結果：吉非替尼的 MTD 為每天 500 毫克，如果服用抗驚厥藥，則為每天 750 毫克。中位 OS 為 11.5 個月；與 RPA 匹配的歷史對照組相比，OS 無改善。EGFR 表達與預後無關
- 毒性：皮膚和胃腸道毒性
- 結論：將吉非替尼新增到放療中耐受性良好，但中位 OS 與歷史對照組相似

貝伐單抗（阿瓦斯汀）

AVAglio 試驗
- 隨機多中心。921 名患者，幕上膠質母細胞瘤。標準放療 60/30 聯合口服替莫唑胺 75 毫克/平方米，+/- 靜脈注射貝伐單抗 10 毫克/公斤，每 2 週一次，持續 6 個週期，每 4 週一次，然後以安慰劑或貝伐單抗進行維持治療，直至疾病進展
- 主要結果；2014 年 PMID 24552318 -- “貝伐單抗聯合放療-替莫唑胺治療新診斷的膠質母細胞瘤。”（Chinot OL，N Engl J Med. 2014 年 2 月 20 日；370(8):709-22. doi: 10.1056/NEJMoa1308345。）
  - 結果：中位 PFS 為 BEV 組 10.6 個月，對照組 6.2 個月（SS）。BEV 組 1 年 OS 為 72%，對照組 66%（SS），BEV 組 2 年 OS 為 34%，對照組 30%（NS）
  - 毒性：BEV 組的基線 HRQOL 和 PS 較長，但 3 級以上毒性發生率高，BEV 組為 67%，對照組為 51%
  - 結論：將 BEV 新增到放療-替莫唑胺中並未改善總生存期，但改善了無進展生存期
- HRQOL；2015 年 PMID 26014298 -- “新診斷的膠質母細胞瘤患者在貝伐單抗、替莫唑胺和放療的隨機 III 期研究中的健康相關生活質量。”（Taphoorn MG，J Clin Oncol. 2015 年 7 月 1 日；33(19):2166-75. doi: 10.1200/JCO.2014.60.3217. Epub 2015 年 5 月 26 日。）
  - 完成 EORTC QOL C30 和 BN20 問卷調查。
  - 毒性：大多數專案兩組之間無差異。兩組的 HRQOL 均下降。然而，BEV 組在無惡化生存期方面有顯著改善，BEV 組為 6.4 個月，對照組為 3.9 個月（SS）
  - 結論：新增貝伐單抗對 HRQOL 沒有影響

RTOG 0825 (2009 - 2011)
- 隨機多中心。637 名膠質母細胞瘤患者。放療 60/30（術後腔隙 + FLAIR 上的水腫，距邊緣 2 釐米，46/23，然後對腔隙/增強進行加強，+ 2.5 釐米，14/7），聯合口服替莫唑胺 75 毫克/平方米，+/- 靜脈注射貝伐單抗 10 毫克/公斤，每 2 週一次，從第 4 周開始，直至輔助治療結束。每 3 個月進行一次系列影像學檢查
- 2015 年 PMID 24552317 -- “一項針對新診斷的膠質母細胞瘤患者的貝伐單抗隨機試驗。”（Gilbert MR，N Engl J Med. 2014 年 2 月 20 日；370(8):699-708. doi: 10.1056/NEJMoa1308573。）
  - 結果：BEV 組的中位 OS 為 15.7 個月，對照組為 16.1 個月（SS）。PFS 為 10.7 個月，對照組為 7.3 個月（SS），但未達到預先設定的目標
  - 毒性：BEV 組出現“輕微增加”的高血壓、血栓栓塞事件、腸穿孔、中性粒細胞減少症
  - 結論：一線使用貝伐單抗並未改善總生存期

化療

放療/替莫唑胺：2 年 OS 獲益 26.5% 對比 10.4%，中位生存期延長 2 個月
放療/其他化療：2 年 OS 獲益：20% 對比 15%，中位生存期延長 2 個月（12 項試驗的薈萃分析）

MRC 薈萃分析，2002 年：PMID 11937180 — “成人高級別膠質瘤的化療：來自 12 項隨機試驗的個體患者資料的系統評價和薈萃分析。”Stewart LA. Lancet. 2002 年 3 月 23 日；359(9311):1011-8。
- 薈萃分析，12 項試驗，3004 名患者。
- 死亡風險降低 15%。1 年生存期提高 6%，中位生存期延長 2 個月。

請參閱劑量測定部分中的進一步討論

1993 年：PMID 8453582 — “放療聯合或不聯合輔助化療治療成人惡性膠質瘤的薈萃分析。”Fine HA 等。Cancer. 1993 年 4 月 15 日；71(8):2585-97。
- 薈萃分析，16 項試驗，3000 名患者。比較了單獨放療與放療 + 化療治療高級別星形細胞瘤和膠質母細胞瘤。
- 1 年生存期提高 10%，2 年生存期提高 8.6%。AA 的生存獲益早於膠質母細胞瘤。

替莫唑胺

一種口服烷化劑。
作為與常規放療聯合使用的標準化療方案
術前 TMZ 似乎沒有益處
TMZ 的最大益處在於 MGMT 表達低的患者，但由於沒有其他藥物可供 MGMT 表達高的患者使用，因此他們也接受 TMZ 治療

馬賽，2007 年 PMID 17442989 -- “不可手術的新診斷的膠質母細胞瘤患者在接受術前替莫唑胺治療後的 O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶與生存期的相關性。”（Chinot OL，J Clin Oncol. 2007 年 4 月 20 日；25(12):1470-5。）
- II 期。29 名患者。誘導劑量密集 TMZ（7 天開藥/7 天停藥）x4 個週期，然後進行常規放療。
- 結果：中位 PFS 為 4 個月，中位 OS 為 6.1 個月。
- 按 MGMT 分層：低表達組的 PFS 為 5.5 個月，高表達組為 1.9 個月（SS）；OS 為 16 個月，高表達組為 5 個月（SS）
- 毒性（3-4 級）：血小板減少症 20%，中性粒細胞減少症 17%
- 結論：誘導劑量密集 TMZ 不如標準的聯合放療 + TMZ 治療有效

希臘（2000-2002）-- 放療對比放療 + TMZ
- 隨機 II 期。130 名膠質母細胞瘤患者，KPS>=60。手術。方案 1）放療 60/30 對比方案 3）相同放療 + 聯合 TMZ 75 毫克/平方米，放療前 1 小時服用，然後輔助 TMZ 150 毫克/平方米 x6 個週期。放療 CTV1=T2 + 2 釐米邊緣至 46/23，CTV2=T1 + 2.5 釐米邊緣至 60/30
- 2005 年 PMID 15800329 -- “新診斷的膠質母細胞瘤患者接受替莫唑胺聯合放療對比單獨放療的隨機 II 期研究。”（Athanassiou H，J Clin Oncol. 2005 年 4 月 1 日；23(10):2372-7。）
  - 結果：中位 TTP 為放療組 5.2 個月，放療 + TMZ 組 10.8 個月（SS）；1 年 PFS 為 37% 對比 8%（SS）。中位 OS 為 8 個月對比 13 個月（SS）；1 年 OS 為 16% 對比 56%（SS）
  - 毒性：3-4 級白細胞減少症 3%，血小板減少症 5%。1 例因敗血症死亡
  - 結論：TMZ 聯合放療比單獨放療更有效

EORTC / NCIC 26981-22981/CE.3（2000-2002）-- 放療對比放療 + TMZ
- 隨機分組。573 名膠質母細胞瘤患者，術後活檢或手術（GTR 40%）。方案 1）單獨放療對比方案 2）放療聯合每天服用替莫唑胺（T），持續 7 天/周，然後進行 6 個週期的輔助 T，每月 5 天服用一次。放療採用 60/30，CTV = GTV + 2-3 釐米邊緣。替莫唑胺劑量為聯合治療時 75 毫克/平方米，輔助治療時 150-200 毫克/平方米。
- 2 年；2005 年 PMID 15758009 — “膠質母細胞瘤的放療聯合同步和輔助替莫唑胺治療。”（Stupp R，New Engl J Med 352(10):987-996, 2005。）中位隨訪 2.3 年
  - 結果：中位 OS 為放療組 12.1 個月，放療 + T 組 14.6 個月（SS）；2 年 OS 為 10% 對比 26%（SS）。亞組分析表明，如果僅進行活檢或 PS = 2，則無獲益。
  - 毒性：3-4 級毒性 7%
  - 結論：新增替莫唑胺導致臨床意義重大且統計學顯著的生存獲益，毒性最小
- 5 年；2009 年 PMID 19269895；“放療聯合同步和輔助替莫唑胺對比單獨放療對膠質母細胞瘤生存期影響的隨機 III 期研究：EORTC-NCIC 試驗的 5 年分析。”（Stupp R，Lancet Oncol. 2009 年 5 月；10(5):459-66。）>5 年中位隨訪
  - 結果：中位 OS 為放療組 12.1 個月，放療 + TMZ 組 14.6 個月（SS）。2 年 OS 為 11% 對比 27%；5 年 OS 為 2% 對比 10%。所有亞組均有獲益，包括 60-70 歲的患者（10.9 個月對比 11.8 個月）。RPA III 的獲益為 14.8 個月對比 18.7 個月
  - MGMT：甲基化是預後最強的預測指標：甲基化組 23.4 個月，未甲基化組 12.6 個月（SS）
  - 挽救：再次手術 24%，重複放療 5%，挽救化療 54%，僅支援性治療 39%
  - 結論：輔助 TMZ 的益處持續了 5 年，儘管只有少數患者存活那麼久

	總生存期
隨訪	XRT 和替莫唑胺	XRT
中位 OS	14.6 個月	12.1 個月
2 年	27.2%	10.9%
3 年	16.0%	4.4%
4 年	12.1%	3.0%
5 年	9.8%	1.9%

- 請參閱概述部分，瞭解本試驗中 MGMT 啟動子狀態和其他預後變數的討論。

BCNU（卡莫司汀）

中樞神經系統癌症聯盟（1988-1991）-- 同時使用絲裂黴素 C
- 隨機化。2x2 設計。377 例患者（69% 為 GBM）。第 1 組）僅 RT 對照組）RT + 絲裂黴素 C。然後隨機化第 1 組）BCNU 對照組）BCNU + 6-MP。RT 61.2 Gy
- 1996 PMID 8598355 -- “外束放射治療、絲裂黴素 C、卡莫司汀和 6-巰基嘌呤治療成人腦厭食性神經膠質瘤的 III 期隨機前瞻性試驗。中樞神經系統癌症聯盟。”（Halperin EC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Mar 1;34(4):793-802。）
  - 結果：兩組初始隨機化中位 OS 均為 10.8 個月（NS）。第二組隨機化中位 OS BCNU 為 11.4 個月，而 BCNU/6-MP 為 9.3 個月（NS）。與同時使用絲裂黴素 C 組相比，僅 RT 組的患者終止治療的比例明顯更少。
  - 結論：絲裂黴素 C 無益，更多患者終止治療。在 BCNU 中新增 6-MP 無益。

BTCG 80-01 - PMID 2661738 -- “三種化療方案和兩種放射治療方案在惡性神經膠質瘤術後治療中的隨機試驗。腦腫瘤協作組試驗 8001。”（Shapiro WR, J Neurosurg. 1989 Jul;71(1):1-9。）
- 隨機化。571 例患者接受 3 種化療方案（BCNU、BCNU/丙卡巴肼、BCNU/羥基脲/丙卡巴肼/VM-26）。
- RT 患者於 1982-1983 年入組：WBRT 60.2 Gy
- 1982-1983 年入組的放療患者：隨機分為兩組，全腦放療 60.2 Gy 或全腦放療 43 Gy + 17.2 Gy 錐形加強
- 結論：生存期無差異。全腦放療 + 加強與全腦放療一樣有效。

BTCG 77-02，1989 (1978-80) - PMID 2542193 — “一項比較 BCNU 加放射治療、鏈脲佐菌素加放射治療、BCNU 加超分割放射治療以及米索硝唑加放射治療後 BCNU 的隨機試驗的結果，用於惡性神經膠質瘤的術後治療。” Deutsch M 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Jun;16(6):1389-96。
- 603 名患者。所有患者均接受了手術。RT 為全腦照射（60 Gy，分 30-35 次，除第 3 組外）。組 1：RT+BCNU IV，連續 3 天，每 8 周重複一次。組 2：RT+strep IV，每週 1 次，連續 6 周，然後休息 2 周，每 8 周重複一次。組 3：HF-RT+BCNU。1.1 Gy/次分次，每天兩次，共 60 次分次 = 66 Gy。組 4：RT+miso，然後 BCNU。miso 每週 2 次，在 RT 前 4-6 小時服用。RT 後，每 8 周服用一次 BCNU。
- 各組之間生存期無差異。

BTCG 75-01，1983 -- PMID 6337710 -- “比較卡莫司汀、丙卡巴肼和高劑量甲基強的松龍作為惡性神經膠質瘤手術和放射治療的附加療法。”（Green SB, Cancer Treat Rep. 1983 Feb;67(2):121-32。）
- 隨機化。690 例術後患者接受 60 Gy RT 和 1) BCNU，2) Medrol，3) 丙卡巴肼，4) BCNU + Medrol
- 單獨使用 Medrol 效果不佳。BCNU + Medrol 在預後不良的患者中效果不佳。其他組具有可比性。

RTOG 74-01 / ECOG 1374，1988 - PMID 3281031，— “治療惡性神經膠質瘤的聯合模式方法--RTOG 7401/ECOG 1374 長期隨訪重新評估：放射治療腫瘤學組和東部協作腫瘤學組聯合研究。” Nelson DF 等。NCI Monogr. 1988;(6):279-84。
- 隨機。高等級神經膠質瘤。1) 60 Gy 全腦照射 vs 2) 60 Gy + 10 Gy 加量照射 vs 3) 60 Gy + BCNU vs 4) 60 Gy + CCNU + DTIC
- 生存期無差異。對於年齡大於 60 歲的患者，化療無益。對於年齡在 40-60 歲的患者，BCNU 有益。

BTCG 72-01 - PMID 7001230，1980 — “隨機比較手術後治療惡性神經膠質瘤的放射治療和氮芥。”（Walker MD 等。N Engl J Med. 1980 Dec 4;303(23):1323-9。）
- 467 例患者。HGG。手術後，隨機接受 MeCCNU（司莫司汀）、RT、BCNU（卡莫司汀）+ RT 或 MeCCNU + RT。
- RT +/- BCNU/MeCCNU 明顯優於單獨使用 MeCCNU。單獨使用 RT 與 RT+BCNU 或 RT+MeCCNU 相當。

NCCTG 93-72-52 / SWOG 9503（1994-99） - PMID 16921039，2006 — “卡莫司汀和順鉑與單獨使用卡莫司汀以及標準放射治療或加速放射治療相比，治療膠質母細胞瘤患者的 III 期試驗：北中部癌症治療組 93-72-52 和西南腫瘤學組 9503 試驗。” Buckner JC 等。J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3871-9。
- 401 例患者。4 組（2x2）：BCNU 對照組 BCNU + 順鉑，加速 RT（ART）對照組標準 RT（SRT）。
- 化療每週一次，與 RT 同時進行 8 周。RT 64.8 Gy / 1.8 / 48 d（SRT）或 48 Gy / 1.2 Gy BID / 15 d（ART）。
  - BCNU + 順鉑的毒性更強。2 年生存期無 SS 差異。
- 結論：生存期無改善。

BCNU wafers（格列汀）

薈萃分析；2007（英國）PMID 17999840 -- “卡莫司汀植入物和替莫唑胺治療新診斷的高級別神經膠質瘤的有效性和成本效益：系統評價和經濟評估。”（Garside R, Health Technol Assess. 2007 Nov;11(45):iii-iv, ix-221。）
- 薈萃分析，馬爾可夫建模用於評估有效性和成本效益。BCNU：2 項 RCT 和 2 項觀察性研究。
- 結果：OS 無差異，但未發表的長期隨訪表明，基於風險患者數量極少，生存期有顯著改善。PFS 無差異。WHO IV 級亞組分析顯示，OS 無顯著改善。
- 成本估算：手術 + RT 大約為 17,000 英鎊。BCNU 額外花費 6,600 英鎊，用於 0.122 QALY。增量成本效益比 (ICER) 為 54,500 英鎊/QALY。假設支付門檻為 30,000 英鎊，BCNU wafers 在 89% 的模擬中並不具有成本效益；在 15% 的模擬中，BCNU wafers 的弊大於利。
- 結論：BCNU wafers 在 III 級腫瘤中尚未證實生存期有改善，在 IV 級腫瘤中則不存在。NHS 可能不會認為該干預措施具有成本效益。

多國（1997-99）-- 安慰劑對照組）BCNU wafer
- 隨機化。14 個國家/地區。240 例患者，惡性神經膠質瘤（86% 為 GBM）。在原發性手術切除時，第 1 組）安慰劑對照組）BCNU wafers。所有患者均接受 RT 55-60 Gy。
- 2003 PMID 12672279 — “使用可生物降解的卡莫司汀 (BCNU) wafers（格列汀 wafers）進行區域性化療治療原發性惡性神經膠質瘤的 III 期試驗。”（Westphal M, Neuro-oncol. 2003 Apr;5(2):79-88。）
  - 結果：中位 OS 安慰劑組為 11.6 個月，而 BCNU wafer 組為 13.9 個月 (SS)；死亡風險降低 29%。BCNU 還改善了 KPS 評分下降時間和神經功能指標下降時間。
  - 毒性：相當，除了腦脊液漏 1% 對照組 5%，顱內高血壓 2% 對照組 9% 之外。
  - 結論：使用 BCNU wafers 進行區域性化療耐受性良好，併為新診斷的惡性神經膠質瘤患者提供了生存期益處。
- 評論（PMID 17999840 上面）：已發表的分析按國家分層。對資料的按方案分析（提交給 FDA）顯示，OS 無優勢 (p=0.08)。進一步更新的資料（提交給 FDA）顯示，OS 存在優勢 (p=0.02)，但這是由少量患者，主要為 III 級腫瘤，長期存活造成的。1 年或 2 年 OS 無差異。

圖爾庫大學（芬蘭）（1992-1993）-- 安慰劑對照組）BCNU wafer
- 隨機化。計劃的 100 例患者中 32 例患有高級別（III-IV 級）神經膠質瘤。由於卡莫司汀無法獲得，該試驗提前終止。第 1 組）手術 + 安慰劑對照組）手術 + 卡莫司汀聚合物。
- 1997 PMID 9218294 -- “使用負載卡莫司汀的聚合物進行間質化療治療高級別神經膠質瘤：一項隨機雙盲研究。”（Valtonen S, Neurosurgery. 1997 Jul;41(1):44-8; discussion 48-9。）
  - 結果：中位 OS 安慰劑組為 9.2 個月，而 13.4 個月 (SS)；對於 GBM，安慰劑組為 9.2 個月，而 12.3 個月 (SS)。研究結束時，存活率分別為 6% 對照組 31%。
  - 結論：在原發性手術時區域性應用卡莫司汀聚合物對生存期有益處。

II 期方案

塞薩洛尼基，2006（希臘）PMID 17214326 -- “高級別星形細胞瘤患者術後聯合放射治療和化療，使用替莫唑胺和伊立替康。一項具有生物標誌物評估的 II 期研究。”（Fountzilas G, Anticancer Res. 2006 Nov-Dec;26(6C):4675-86。）
- II 期。45 例患者（38 例 GBM，7 例 AA）接受 RT 60 Gy + TMZ + 伊立替康治療。22 例患者完成了 6 個療程。中位 F/U 為 50 個月。
- 毒性：中性粒細胞減少 37%，噁心/嘔吐 66%，腹瀉 31%，感染 44%。5/45 例患者因血管閉塞性疾病死亡。
- 生存期：總生存期 12.8 個月，無進展生存期 7.7 個月。
- 結論：毒性太大。

RTOG 94-17（1995-97） - 替拉帕明
- 124 例患者。GBM。II 期。RT 60 Gy + 替拉帕明（每週 3 次 x 12 次）。兩個劑量水平。
- 2000: PMID 10715295 — “單臂開放標籤 II 期研究，靜脈注射替拉帕明聯合放射治療治療膠質母細胞瘤。”（Del Rowe J, J Clin Oncol. 2000 Mar;18(6):1254-9。）
- 有關摘要，請參閱以下圖表中顯示的結果（摘要 - ASCO 摘要 2002，Seiferheld）。
- 結論：“接受放射治療和替拉帕明治療的人群的生存期與對照組人群相當。”

RTOG 86-12 - 碘脫氧尿苷
- “聯合外照射和鹵化嘧啶治療厭食性星形細胞瘤可改善生存期：RTOG 86-12 I-II 期研究的最終報告。”
- PMID 8407393（1993），PMID 8985039（1996）

摘要 ASCO 摘要 -- 放射治療腫瘤學組 (RTOG) 五年膠質母細胞瘤 (GBM) II 期試驗。（Seiferheld W, ASCO Abstracts, 2002）
- 結論：“根據 RPA 類別進行調整後，這些研究中的任何實驗藥物均未顯示出與歷史對照組相比，在生存期方面具有統計學意義的改善。另一方面，重要的是要認識到，一些研究的生存期與歷史對照組相似，並且致命性毒性更少。這些結果對 GBM 患者使用同時進行的 BCNU 的標準做法提出了質疑。”

**RTOG II 期試驗**
試驗	藥物	N	MOS（觀察到的）	MOS（預期的）	p 值
94-17	替拉帕明 (159mg/m2)	53	10.8	10.8	NS
94-17	替拉帕明 (260mg/m2)	68	9.5	9.7	NS
95-13	拓撲替康	79	9.3	10.1	NS
96-02	紫杉醇	61	9.7	9.6	NS
97-10	β-干擾素	60	13.2	10.2	NS
98-06	沙利度胺	89	10.0	9.5	NS

交變電場

諾瓦庫爾/Optune 試驗 -- 膠質母細胞瘤，2:1 隨機分組腫瘤治療場 (TTF) + 維持化療或僅維持化療；所有患者在入組研究之前均接受了最大程度的安全切除術和放療，並伴隨替莫唑胺。

隨機分組了 695 名患者，多中心，歐洲、北美、韓國和以色列。

2017 PMID 29260225 -- “腫瘤治療場加維持替莫唑胺與單獨維持替莫唑胺對膠質母細胞瘤患者生存的影響” (Stupp R, JAMA 2017)
結果：TTF 組的中位 PFS 為 6.7 個月，單獨化療組為 4.0 個月 (SS)，TTF 組的中位 OS 為 21 個月，單獨化療組為 16 個月 (SS)。
結論：新增 TTF 使 OS 和 PFS 顯著提高。

老年患者

另請參見上面的超分割放療，因為其中提到了一些試驗。

隨機

NOA-08 -- 將 65 歲及以上患者隨機分組到輔助劑量密集替莫唑胺組和單獨放療組 (60 Gy/30 Fx)
- 2010 ASCO 摘要 — “NOA-08 隨機 III 期試驗，研究了在老年 (65 歲以上) 新診斷為間變性星形細胞瘤或膠質母細胞瘤 (Methusalem) 的患者中，1 周開藥/1 周停藥的替莫唑胺與靶區放療的療效。” Wick W 等人。J Clin Oncol. 2010 年 6 月 20 日；28(18_suppl):LBA2001。
  - 待續...
- 2012 PMID 22578793 — “老年患者惡性星形細胞瘤的替莫唑胺化療與單獨放療：NOA-08 隨機 III 期試驗” (Wick W 等人。Lancet Oncol. 2012 年 7 月；13(7):707-15.)
  - 結果：373 名患者，替莫唑胺組 195 名，放療組 178 名。替莫唑胺組的中位 OS 為 8.6 個月，放療組為 9.6 個月 (NS)。替莫唑胺組的中位無事件生存期為 3.3 個月，放療組為 4.7 個月 (NS)。MGMT 啟動子甲基化患者在接受替莫唑胺治療後，無事件生存期更長。未接受 MGMT 啟動子甲基化的患者在接受放療後，無事件生存期更長。
  - 結論：結果相似。MGMT 可以幫助選擇適合接受替莫唑胺治療的患者。
- 長期，2018 EANO 摘要 — “NOA-08 隨機 III 期試驗中替莫唑胺與放療對老年惡性星形細胞瘤患者的長期分析。” Wick A 等人。Neuro Oncol. 2018 年 9 月 1 日；20(suppl_3):iii230–1。
  - 待續...

北歐試驗 -- 將 60 歲及以上患者隨機分組到 3 個組：(1) 單獨標準劑量替莫唑胺，(2) 單獨標準分割放療 (60 Gy/30 Fx)，(3) 超分割放療 (34 Gy/10 Fx)
- 另請參見上面的超分割放療。

法國 (法語神經腫瘤學家協會) (2001-2005) -- 支援性治療與 50.4/28 放療
- 隨機分組。由於放療的優越性，該試驗提前終止。85 名患者。GBM (96%) 或 AA。年齡 ≥ 70，KPS ≥ 70。手術或活檢 (50%)。組 1) 支援性治療與組 2) 50.4/28 放療 (CTV = GTV + 2cm)
- 2007 PMID 17429084 -- “老年患者膠質母細胞瘤的放療。” (Keime-Guibert F, New Engl J Med. 2007 年 4 月 12 日；356(15):1527-1535.) 中位隨訪 4.8 個月
  - 結果：到 5 個月時，90% 的患者死亡。支援性治療組的中位 OS 為 3.9 個月，放療組為 6.7 個月 (HR 0.5，SS)。中位 PFS 為 5 周與 15 周 (HR 0.3，SS)
  - 毒性：無差異，儘管兩組的毒性都隨時間推移而加重
  - 結論：老年患者放療可以適度提高生存率，而不會對生活質量造成負面影響。