放射腫瘤學/中樞神經系統/高級別膠質瘤/概述
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膠質母細胞瘤和高級別膠質瘤概述
- 高級別膠質瘤起源於中樞神經系統的支援性神經膠質細胞
- 世界衛生組織在 2016 年更新中定義了三種類型：IDH 突變型；IDH 野生型；和未分類膠質母細胞瘤；PMID 27157931
- 卡爾加里大學，2007 PMID 17696644 -- "p75 神經生長因子受體是膠質瘤侵襲的主要調節因子"（Johnston AL，PLoS Biol 5(8): e212, 2007）
- 膠質瘤小鼠模型。p75 神經生長因子受體 (p75NTR) 被確定為膠質瘤侵襲的關鍵調節因子。這種侵襲依賴於神經生長因子，導致細胞骨架發生變化
- EORTC 26981 / NCIC
- 有關試驗詳情，請參閱 輔助治療 頁面
- RTOG RPA 驗證和簡化；2011 PMID: 20888136 — "放射治療腫瘤學組遞迴劃分分析分類對膠質母細胞瘤的驗證和簡化。" Li 等人。IJROBP。2011 年 11 月 1 日；81(3)623-30。
- RTOG RPA 驗證；2006 PMID 16735709 -- 新診斷膠質母細胞瘤的放射治療和替莫唑胺：EORTC 26981/22981-NCIC CE3 III 期隨機對照試驗的遞迴劃分分析。（Mirimanoff RO，J Clin Oncol. 2006 年 6 月 1 日；24(16):2563-9。）
- 評估 RPA 在該試驗中的預測能力。RPA 適應於 EORTC，如下所示
- 結論：RPA 保持其總體預後意義，以及在治療組中
| 分期 | 特徵 | 中位 OS | 2 年 OS | 與對照組相比的 p 值 |
|---|---|---|---|---|
| III | 年齡 <50，PS 0 | 21 vs. 15 個月 | 43% vs. 20% | p<0.0001 |
| IV | 年齡 <50，PS 1-2 年齡 >=50，手術，MMSE >=27 |
16 vs. 13 個月 | 28% vs. 11% | p<0.01 |
| V | 年齡 >=50 且僅活檢或 MMSE <27 | 10 vs. 9 個月 | 17% vs. 6% | p=0.05 |
- 列線圖；2008 PMID 18082451 -- "預測新診斷膠質母細胞瘤患者生存率的列線圖：EORTC 和 NCIC 試驗 26981-22981/CE.3 的預後因素分析。"（Gorlia T，Lancet Oncol. 2008 年 1 月；9(1):29-38. Epub 2007 年 12 月 21 日。）
- 子分析。573 名患者。模型建立在 1) 意向性治療（n=573），2) RT + TMZ 組（n=287），以及 3) 手術後 MGMT 狀態的 RT + TMZ 組（n=103）
- 列線圖：開發用於預測中位數和 2 年 OS。可在 EORTC GBM 計算器 網頁上獲取
- 結論：MGMT 啟動子甲基化狀態、年齡、效能狀態、切除範圍和 MMSE 被建議作為未來試驗的資格或分層因素
- 評論（社論）：比 RTOG RPA 類更準確。對於 MGMT 狀態的患者，在多變數設定中，年齡沒有統計學意義，只有 MGMT 狀態、PS 和 MMSE。仍被認為是探索性分析
- RTOG RPA；1993（1974-1989） - PMID 8478956 — "三個放射治療腫瘤學組惡性膠質瘤試驗的預後因素的遞迴劃分分析。" Curran WJ 等人。J Natl Cancer Inst. 1993 年 5 月 5 日；85(9):704-10。
- RTOG 74-01 / ECOG 1374、RTOG 79-18 和 RTOG 83-02 的分析。包括 1578 名患者。
- 另請參閱：AA 的 RPA 在 間變性膠質瘤 頁面
- 年齡 <50 或 >=50 是生存率的最重要決定因素。
- 詳細資訊：神經功能分類（1 類，能夠工作；2 類，能夠在家；3 類和 4 類，住院），精神狀態（正常或異常）
| 分期 | 特徵 | 中位生存期（月） | 1 年 OS | 2 年 OS |
|---|---|---|---|---|
| III | 年齡 <50，KPS 90-100 | 18 | 70% | 35% |
| IV | 年齡 <50，KPS <90 或 年齡 >=50，手術切除，神經功能良好 |
11 | 45% | 15% |
| V | 年齡 >=50，KPS >=70，手術切除，無法工作或 年齡 >= 50，KPS >= 70，僅活檢且 RT 劑量 > 54.4 或 年齡 >=50，KPS <70 且精神狀態正常 |
9 | 30% | 6% |
| VI | 年齡 >=50，KPS >=70，僅活檢且 RT 劑量 <=54.4 Gy 或 年齡 >=50，KPS <70，精神狀態異常 |
5 | 20% | 4% |
- 該研究摘要更新將 5 組和 6 組合併為一個風險組。
- RTOG 驗證；1998 PMID 9422557 -- "放射治療腫瘤學組 (RTOG) 遞迴劃分分析類別對惡性膠質瘤患者的驗證和預測能力：使用 RTOG 90-06 的報告。"（Scott CB，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 年 1 月 1 日；40(1):51-5。）
- 使用新資料集 (RTOG 90-06) 驗證 RPA 分類
- 結果：中位 OS 和 2 年 OS 在 95% 置信區間內；除 II 類外，所有類別在統計學上均有顯著差異 (p<0.0001)
- 結論：驗證 RPA 類別，可用作未來 II 期試驗的歷史對照
- 杜克；2005 PMID 16282174 -- "多形性膠質母細胞瘤和表皮生長因子受體。"（Friedman HS，N Engl J Med. 2005 年 11 月 10 日；353(19):1997-9。）
- 加州大學洛杉磯分校；2005 PMID 16282176 -- "膠質母細胞瘤對 EGFR 激酶抑制劑反應的分子決定因素。"（Mellinghoff IK，N Engl J Med. 2005 年 11 月 10 日；353(19):2012-24。）
生物標誌物的總結
- EGFR 基因擴增
- EGFR 基因突變（最常見的是 EGFRvIII，一種組成型活性突變形式）
- EGFRvIII 導致“通路成癮”（PI3K 通路）；可能對 EGFR 激酶抑制劑敏感
- PTEN 腫瘤抑制基因丟失
- PTEN 丟失可能導致對 EGFR 激酶抑制劑缺乏敏感性
- PDGFR α 過表達
- p53 突變
- 染色體 1p 和 19q 的雜合性丟失，首先在間變性少突膠質瘤中發現。
- MGMT 修復基因
- O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶 (MGMT) 是一種 DNA 修復酶，透過每天用替莫唑胺治療而耗盡。
- MGMT 基因位於染色體 10q26 上。該基因產物從鳥嘌呤的 O6 位置去除烷基，這是 DNA 烷化劑對 DNA 甲基化的重要位點。
- 腫瘤中高水平的 MGMT 會產生對這種化療的耐藥性。
- 腫瘤中低水平的 MGMT 與接受亞硝基脲類化療的 GBM 患者的較長生存期相關。
- 透過其啟動子甲基化沉默 MGMT 基因與更好的生存期相關。
- EORTC/加拿大 NCI；2005 - PMID 15758010 — "MGMT 基因沉默和替莫唑胺在膠質母細胞瘤中的益處。" Hegi ME 等人。NEJM 352:997-1003，2005。
- 分析了來自 EORTC/加拿大 NCI 試驗的患者中的 MGMT 甲基化。分析了 206 名患者。透過 PCR 檢測到 44% 的患者的 MGMT 啟動子甲基化。在甲基化組中，死亡率降低了 55%（HR 0.45）。中位生存期為 18.2 個月，而未甲基化組為 12.2 個月。對於甲基化組，RT+Temodar 比單獨 RT 更有益（HR=0.51），但對於未甲基化組僅有趨勢。2 年 OS 對於甲基化組為 46%（RT+Temodar）、23%（單獨 RT）；對於非甲基化組為 13.8% 和 2%。甲基化組的中位生存期為 21.7 個月（RT+Temodar）、15.3 個月（單獨 RT）；對於非甲基化組，為 12.7 個月（RT+T）、11.8 個月（單獨 RT）。
- 對於甲基化組，(RT+Temodar) 2 年 OS 為 46% , 23% (單獨 RT)
- 結論：替莫唑胺的大部分益處都在 MGMT 啟動子甲基化的患者亞組中。
放射生物學
- 伯明翰，2007（英國）PMID 17324531 -- "惡性膠質瘤的放射生物學引數估計和細胞毒性化療的等效輻射劑量。"（Jones B，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 6 月 1 日；68(2):441-8。）
- 腫瘤中位數 a/b 9.3；細胞中位數倍增時間 39.5 天
- 替莫唑胺：中位數等效 BED 11 Gy (9.1 Gy，2 Gy/fx)
放射抵抗
- 杜克，2006 - PMID 17051156 — "膠質瘤幹細胞透過優先啟用 DNA 損傷反應促進放射抵抗。" Bao S 等人。自然。2006 年 12 月 7 日；444(7120):756-60。
疫苗
- 杜克大學，2010年 - PMID 20921459-- “在初診的腦膠質母細胞瘤患者中，使用表皮生長因子受體變異體 III 肽疫苗進行長期無進展生存後發生的免疫逃逸”。Sampson JH 等人。J Clin Oncol. 2010 年 10 月 4 日。[提前發表]。
- 一項 II 期多中心試驗旨在評估 EGFRvIII 靶向肽疫苗的免疫原性，並估算新診斷的表達 EGFRvIII 的具有最小殘留病灶的 GBM 患者接種疫苗後的無進展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS)。
- 接種疫苗後的 6 個月 PFS = 67%（95% CI，40% 到 83%），診斷後的 PFS = 94%（95% CI，67% 到 99%；n = 18）。
- 中位 OS = 26.0 個月（95% CI，21.0 到 47.7 個月）。
- 在調整年齡和卡諾夫斯基體力狀態後，接種疫苗的患者的 OS > 與根據資格標準、預後因素和替莫唑胺治療匹配的對照組觀察到的 OS（危險比，5.3；P = .0013；n = 17）。
- OS 受以下因素影響：1. 特異性抗體的產生 (P = .025)，2. 遲髮型超敏反應 (P = .03)
- 82% 的患者在復發時失去了 EGFRvIII 表達。
- 結論：“針對 EGFRvIII 的疫苗接種在 GBM 患者中的治療效果值得在 III 期隨機對照試驗中進行調查”。
- 手術是主要治療方式。未進行手術的患者，僅進行診斷性活檢，預後極差。
- 術後 EBRT 是標準療法。
- 劑量為 60 Gy，分 30 次照射（透過劑量遞增和分次照射進行劑量強化迄今為止未取得成功）。
- 對於 >60 歲的患者，40/15 RT 似乎與 60/30 相當。
- 對於 >70 歲的患者，KPS >= 70，50/28 GY RT 可提供適度的生存益處（中位數為 29 周，而單純支援性治療為 17 周），且不會降低 QOL 或認知能力。
- 對於 >70 歲的患者，KPS 差，僅進行支援性治療可能是合理的。
- 現在，術後 RT 中新增替莫唑胺實際上已成為標準治療方法。
回顧
- 新加坡，2007年 PMID 17549284 -- “高級別神經膠質瘤手術的作用 - 手術切除是否合理？對現有知識的回顧”。(Pang BC, Ann Acad Med Singapore. 2007 年 5 月；36(5):358-6.)
- 神經腫瘤學工作組；2010年 PMID 20231676 -- “高級別神經膠質瘤更新的反應評估標準：神經腫瘤學工作組的反應評估”。(Wen PY, J Clin Oncol. 2010 年 3 月 15 日。[提前發表])
- 問題：CT（按麥克唐納標準要求）或 MRI 上的對比增強對腫瘤反應沒有特異性。
- 完全緩解：需要滿足以下所有條件：所有可測量和不可測量的增強病灶完全消失，持續至少 4 周；無新病灶；穩定或改善的非增強 (T2/FLAIR) 病灶；患者必須停用皮質類固醇（或僅使用生理替代劑量）；以及臨床穩定或改善。注意：僅具有不可測量病灶的患者不能達到完全緩解；最佳可能反應是穩定疾病。
- 部分緩解：需要滿足以下所有條件：與基線相比，所有可測量增強病灶的垂直直徑乘積之和減少 >= 50%，持續至少 4 周；不可測量病灶無進展；無新病灶；與基線掃描相比，在相同或更低劑量的皮質類固醇下，非增強 (T2/FLAIR) 病灶穩定或改善；掃描評估時的皮質類固醇劑量不應大於基線掃描時的劑量；以及臨床穩定或改善。注意：僅具有不可測量病灶的患者不能達到部分緩解；最佳可能反應是穩定疾病。
- 穩定疾病：需要滿足以下所有條件：不符合完全緩解、部分緩解或進展的標準；在相同或更低劑量的皮質類固醇下，非增強 (T2/FLAIR) 病灶穩定。如果因新症狀和體徵而增加皮質類固醇劑量，而神經影像學未確認疾病進展，後續隨訪影像顯示皮質類固醇劑量的增加是由於疾病進展造成的，則最後一次被認為顯示穩定疾病的掃描將是皮質類固醇劑量與基線劑量相當時的掃描。
- 進展：由以下任何一項定義：與基線（如果無減少）或最佳反應時的最小腫瘤測量值相比，增強病灶的垂直直徑乘積之和增加 >= 25%，在穩定或增加劑量的皮質類固醇下；在穩定或增加劑量的皮質類固醇下，與基線掃描或治療開始後的最佳反應相比，T2/FLAIR 非增強病灶顯著增加，不歸因於合併症（例如，放射治療、脫髓鞘、缺血性損傷、感染、癲癇發作、術後變化或其他治療效果）；任何新病灶；除腫瘤外，明顯的臨床惡化不歸因於其他原因（例如，癲癇發作、藥物不良反應、治療併發症、腦血管事件、感染等）或皮質類固醇劑量的變化；由於死亡或病情惡化而未能進行評估；或不可測量疾病明顯進展。
- 麥克唐納標準；1990年 PMID 2358840 -- “幕上惡性神經膠質瘤 II 期研究的反應標準”。(Macdonald DR, J Clin Oncol. 1990 年 7 月；8(7):1277-80.)
- 完全緩解：需要滿足以下所有條件：所有可測量和不可測量的增強病灶完全消失，持續至少 4 周；無新病灶；無皮質類固醇；以及臨床穩定或改善。
- 部分緩解：需要滿足以下所有條件：與基線相比，所有可測量增強病灶的垂直直徑乘積之和減少 >= 50%，持續至少 4 周；無新病灶；皮質類固醇劑量穩定或減少；以及臨床穩定或改善。
- 穩定疾病：需要滿足以下所有條件：不符合完全緩解、部分緩解或進展的標準；以及臨床穩定。
- 進展：由以下任何一項定義：增強病灶的垂直直徑乘積之和增加 >= 25%；任何新病灶；或臨床惡化。
- 鹿特丹，2007年（2000-2005 年）ASCO 摘要 -- “接受替莫唑胺化療放療的惡性神經膠質瘤患者群體中的假性進展發生率”。(Taal W, Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO 年會論文集第一部分。第 25 卷，第 18S 號（2007 年 6 月 20 日增刊），2007 年：2009 年)
- 回顧性研究。65 例惡性神經膠質瘤患者，接受 RT/TMZ 治療，隨後進行 TMZ x6 個週期治療。
- 結果：35%（23 例）患者在 RT 結束後的 MRI 檢查中出現進展跡象，18%（12 例）患者出現臨床惡化。在 23 例中，有 12 例在繼續服用 TMZ 後症狀穩定/改善。地塞米松劑量沒有影響。
- 結論：高達 50% 的患者可能會發生假性進展；應繼續服用 TMZ。
- 義大利（博洛尼亞），2008年 PMID 18445844 -- “MGMT 啟動子甲基化狀態可以預測新診斷的腦膠質母細胞瘤患者在同步放化療後假性進展的發生率和結果”。(Brandes AA, J Clin Oncol. 2008 年 5 月 1 日；26(13):2192-7.)
- 103 例 GBM 患者。RT + 替莫唑胺。
- MGMT 甲基化發生率為 35%。
- 在第一次隨訪掃描中，50 例患者（49%）出現病灶增大。其中 32 例（64%）被歸類為假性進展，18 例（36%）被歸類為早期疾病進展。
- 在 50 例出現病灶增大的患者中，有 23 例（91%）MGMT 甲基化的患者出現假性進展，而 27 例（41%）MGMT 未甲基化的患者出現假性進展。
- 結論：“PsPD 對接受化療的 GBM 具有臨床影響，因為它可能表達治療的殺傷神經膠質瘤效果，並且與 MGMT 狀態顯著相關。早期識別 PsPD 模式和了解這種現象背後的機制對於消除臨床試驗結果評估中的偏差和保證有效治療至關重要”。