放射腫瘤學/中樞神經系統/低級別膠質瘤

成人低級別膠質瘤

概述

• 生長相對緩慢的原發性腦腫瘤
• 佔美國原發性中樞神經系統腫瘤的約 10%
• 成人腫瘤的診斷中位年齡為 40 多歲，毛樣星形細胞瘤為青少年
• 臨床表現異質性，從僅有癲癇發作到功能缺陷不等
• 根據 WHO 分為 I 級或 II 級；常見的組織學亞型包括星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤和混合性少突星形細胞瘤。
• 大約 70-80% 的患者發生向高級別的間變性轉化
• 手術通常是首選
• 放療可作為輔助治療或挽救治療；雖然輔助放療可以更好地控制癲癇發作並延長進展時間，但對總生存期沒有影響
• 根據兩項隨機試驗（EORTC 22844 比較了 45 Gy 與 59.4 Gy，INTERGROUP 比較了 50.4 Gy 與 64.8 Gy），在 45 Gy 到 65 Gy 之間似乎沒有明顯的劑量反應關係；因此，NCCN 建議 45 - 54 Gy 作為合理劑量
• 5 年總生存率為 60-70%，而無進展生存率為 40-50%

預後因素

1p/19q 融合或缺失

• NCCTG 試驗；2006 PMID 17047046 -- "t(1;19)(q10;p10) 介導 1p 和 19q 的聯合缺失，並預測少突膠質細胞瘤患者的預後更好。"（Jenkins RB，Cancer Res. 2006 年 10 月 15 日；66(20):9852-61）。
  • 在 2 個低級別膠質瘤 NCCTG 試驗中招募了 119 名患者。透過 FISH 評估易位 t(1;19)
  • 融合發生率：少突膠質細胞瘤 55%，混合性少突星形細胞瘤 47%，星形細胞瘤 0%
  • 中位 OS：所有患者 - 融合/缺失 11.9 年 vs. 無融合 8.1 年（SS）；僅少突膠質細胞瘤 - 融合/缺失 13.0 年 vs. 無融合 9.1 年（SS）
  • 結論：t(1;19) 介導聯合 1p/19q 缺失，與低級別膠質瘤的優越 OS 和 PFS 相關

預後分組

• EORTC 22844/22845
  • 2002 PMID 11956268，"成人腦低級別膠質瘤患者生存的預後因素。"（Pignatti F 等人。J Clin Oncol。2002 年 4 月 15 日；20(8):2076-84。）
  • EORTC 22844（構成組 = 322 名患者）和 EORTC 22845（驗證組 = 288 名患者）
  • 預後不良：年齡 >= 40，星形細胞瘤組織學，腫瘤 >= 6 cm，腫瘤越過中線，術前神經功能缺損；手術範圍的影響不大
  • 模型

危險因素 星形細胞瘤組織學 年齡 >=40 腫瘤 >=6 cm 腫瘤越過中線 神經功能缺損

風險組 得分 中位 OS 低風險 0 - 2 7.8 年 高風險 3 - 5 3.7 年

輔助放療劑量

• EORTC 22844（1985-1991）“信徒試驗”
  • 隨機。343 名患者。年齡 16-65。包括星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤、混合性少突星形細胞瘤。不包括完全切除的毛樣星形細胞瘤。首先進行手術。隨機分為低劑量 45 Gy 組和高劑量 59.4 Gy 組，每次 1.8 Gy/fx。放療技術：增強腫瘤周圍 2 cm 邊緣至 45 Gy，45 Gy 後將靶區縮小至 1 cm 邊緣至 54 Gy，最小邊緣至 59.4 Gy。
  • 5 年；1996 PMID 8948338，1996 年 - “低級別腦膠質瘤放射治療劑量反應的隨機試驗：歐洲腫瘤研究與治療組織（EORTC）22844 號研究。”Karim AB 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1996 年 10 月 1 日；36(3):549-56。中位隨訪 6.2 年
    • 5 年結果：OS（58% vs 59%）或 PFS（47% vs 50%）無差異
    • 預測因子：年齡、大小、神經功能狀態、手術量
    • 結論：45 Gy 以上沒有劑量反應
  • 生活質量；1998 PMID 10023313 -- “成人腦低級別膠質瘤放射治療後的生活質量：劑量反應隨機 III 期試驗的結果（EORTC 22844 號試驗）。EORTC 放療合作組。”（Kiebert GM，Eur J Cancer。1998 年 11 月；34(12):1902-9。）
    • 問卷調查，47 項
    • 結果：高放療組疲勞/不適、情緒功能更多
    • 結論：45/25 方案更好
• Intergroup NCCTG/RTOG/ECOG（1986-1994）
  • 隨機。203 名患者。年齡 >18。包括低級別星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤或混合性少突星形細胞瘤；不包括毛樣星形細胞瘤。隨機分為 50.4 Gy 組和 64.8 Gy 組。放療技術：術前腫瘤體積周圍 2 cm 邊緣，50.4 Gy 後進行 1 cm 邊緣的增強。
  • 5 年；2002 PMID 11980997 — “成人幕上低級別膠質瘤低劑量與高劑量放射治療的前瞻性隨機試驗：北中央癌症治療組/放射治療腫瘤學組/東部合作腫瘤學組研究的初步報告。”（Shaw E 等人。J Clin Oncol。2002 年 5 月 1 日；20(9):2267-76。）中位隨訪 6.4 年
    • 5 年結果：低劑量 OS 72% vs. 高劑量 65%（NS）；進展時間 58% vs. 52%（NS）。靶區內失敗率 92%
    • 毒性：高劑量組發生率和嚴重程度更高（2.5% vs 5%）
    • 預後不良：星形細胞瘤，年齡 >40，腫瘤 >=5 cm（5 年 OS，<40 歲且為少突膠質細胞瘤 82% vs. >40 歲且為星形細胞瘤 32%）
    • 結論：更高劑量放療沒有益處
  • MMSE 認知；2003 PMID 12829670 -- “放射治療對低級別膠質瘤患者認知功能的影響，透過福氏簡易智力狀態量表測量。”（Brown PD，J Clin Oncol。2003 年 7 月 1 日；21(13):2519-24。）
    • 前瞻性。在基線和隨訪時對 203 名患者進行福氏簡易智力狀態量表評估。中位隨訪 7.4 年
    • 7.4 年結果：在沒有腫瘤進展的 95% 患者中，MMSE 穩定。如果基線 MMSE 異常，治療後會明顯改善
    • 結論：大多數患者在放療後 MMSE 的神經認知狀態穩定
  • 全面認知；2005 PMID 15964709 -- “幕上低級別膠質瘤放射治療後的認知功能：北中央癌症治療組前瞻性研究。”（Laack NN，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 11 月 15 日；63(4):1175-83。）
    • 子集。20 名患者（10 名低劑量，10 名高劑量）在梅奧診所接受治療。在基線進行廣泛的測試評估，然後每 1.5 年進行一次。中位隨訪 3 年
    • 結果：基線評分低於年齡特異性標準。無論分層（劑量、年齡、位置、型別或切除術），認知能力都沒有變化
    • 結論：放療後認知功能穩定

早期 vs 延遲放射治療

• EORTC 22845（1986-1997）“不信者試驗”
  • 隨機。314 名患者。年齡 16-65。幕上低級別星形細胞瘤、低級別少突星形細胞瘤或低級別少突膠質細胞瘤。不包括完全切除的小 毛樣星形細胞瘤、視神經通路膠質瘤、腦幹膠質瘤、第三腦室膠質瘤和幕下膠質瘤。首先進行手術。隨機分為早期放療組（54 Gy，1.8 Gy/fx）和延遲放療組（直到進展時進行放療）。每 4 個月進行對比增強 CT 檢查，直到進展。技術：術前 CT + 2 cm 邊緣至 45 Gy，45 Gy 後將靶區縮小至 1 cm 邊緣。
  • 2005 PMID 16168780 — “成人低級別星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤早期放射治療與延遲放射治療的長期療效：EORTC 22845 號隨機試驗。”（van den Bent MJ 等人。柳葉刀第 366 卷，第 9490 期，2005 年 9 月 17 日，第 985-990 頁。）中位隨訪 7.8 年
    • 結果：早期放療組中位 PFS 5.3 年 vs. 延遲放療組 3.4 年（SS）。5 年 PFS 55% vs. 35%（SS）。中位 OS 7.4 年 vs 7.2 年（NS），5 年 OS 68.4% vs 65.7%（NS）。對照組 65% 的患者在進展時接受放療，早期放療組 4% 的患者接受挽救放療。1 年時，早期放療組癲癇發作控制效果更好（25% vs. 41%，SS）。
    • 進展後：早期放療 1.0 年 vs 延遲放療 3.4 年（SS）。約 70% 轉化為高等級腫瘤，無論是否接受放療。大多數復發發生在照射範圍內。
    • 毒性（在 2 年後仍無腫瘤患者中比較 1 年資料）：認知缺陷、局灶性缺陷、效能狀態或頭痛無差異。
  • 結論：早期放療延長了 PFS 並控制了癲癇發作，但對 OS 沒有影響。
  • 評論：腫瘤計劃基於 CT，中心路徑顯示 26% 為高等級腫瘤，但在各組之間平衡，沒有 QoL 分析。OS 差異缺乏可能是由於挽救性放療的有效性。

放療 ± 化療

• RTOG 04-24 - 放療 + TMZ
  • 高危 LGG（3 個或更多以下特徵：年齡 > 40 歲、星形細胞瘤、雙半球、> 6 釐米或神經功能受損）
    • 30 次分次，共 54 Gy，同時進行替莫唑胺化療，並作為輔助治療。
    • 129 例患者 - 與歷史對照組比較。
  • 初步結果；2014 PMID 25680596 -- "基於替莫唑胺的化療放療治療高危低級別神經膠質瘤的 II 期研究。" Fisher BJ 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 年 3 月 1 日；91(3)：479-504。
    • 3 年 OS 為 73%（歷史對照組為 54%，P < 0.001），3 年 PFS 為 59.2%。
• RTOG 98-02 / INT（1998-2002）-- 放療 ± PCV
  • 隨機分組 + 觀察組。362 例患者，WHO II 級幕上星形細胞瘤、少突星形細胞瘤或少突神經膠質瘤。
    • 高危 LGG（年齡 >= 40 歲或 STR/bx；251 例患者）：分組 1）單獨放療 54/30 vs 分組 2）放療 + PCV 6 個週期。放療區域為 T2 + 2 釐米塊邊緣。
    • 低危 LGG（年齡 < 40 歲且 GTR；111 例患者）：僅觀察。
  • 4 年；2006 ASCO 摘要 1500（幻燈片 + 影片）— "放療腫瘤學組 (RTOG) 9802 初始報告：成人低級別神經膠質瘤 (LGG) 的前瞻性研究。" Shaw EG 等。臨床腫瘤學雜誌，2006 年 ASCO 年會論文集第一部分。第 24 卷，第 18S 期（2006 年 6 月 20 日增刊），2006 年：1500。中位隨訪時間 4 年。
    • 結果
      • 高危：5 年 OS 放療 61% vs 放療 + PCV 70%（NS）；PFS 39% vs 61%（NS）。
      • 低危：5 年 OS 94%；PFS 50%。
    • 毒性：3-4 級放療 9% vs 放療 + PCV 67%。無治療相關死亡。
    • 結論：所有 3 個組的 5 年 PFS 均較差；在高危患者中，新增輔助 PCV 並沒有提高生存率。
  • 6 年；2008 ASCO 摘要 2006 -- "放療腫瘤學組 (RTOG) 9802 協議的最終報告：放療 (RT) 與 RT + 丙卡巴肼、CCNU 和長春新鹼 (PCV) 化療治療成人低級別神經膠質瘤 (LGG)。"（Shaw EG，J Clin Oncol 26：2008 年（5 月 20 日增刊；摘要 2006））
    • 中位隨訪時間：5.9 年。
    • 高危結果：5 年 OS 放療 63% vs 放療 + PCV 72%（NS）；PFS 46% vs 63%（p=0.06）。在 0-2 年內無差異，超過 2 年後，放療 + PCV 組明顯獲益。死亡的 HR 為 0.52，PFS 的 HR 為 0.45。
    • 結論：新增 PCV 提高了 PFS，但對 OS 沒有影響。超過 2 年後，OS 優勢明顯，死亡風險降低了 48%。
  • 低危組；2008 PMID 18976072 -- "成人幕上低級別神經膠質瘤經神經外科醫生判斷為大體積切除術後復發：一項前瞻性臨床試驗的結果。"（Shaw EG，J Neurosurg. 2008 年 11 月；109(5)：835-41。）
    • 所有患者均經神經外科醫生判斷為 GTR。OS 2 年為 99%，5 年為 93%；PFS 82% 和 48%。預後因素（PFS 較差）：腫瘤 ≥ 4 釐米、星形細胞瘤或少突星形細胞瘤（與少突神經膠質瘤相比）、殘留腫瘤 ≥ 1 釐米。殘留 < 1 釐米的患者複發率為 26%，1-2 釐米的患者複發率為 68%，>2 釐米的患者複發率為 89%。
    • 結論：5 年腫瘤進展風險 >50%。
  • 2012；初始結果（隨機分組） PMID 22851558 -- "幕上成人低級別神經膠質瘤放療聯合丙卡巴肼、洛莫司汀和長春新鹼化療的隨機試驗：RTOG 9802 的初步結果。"（Shaw EG，J Clin Oncol. 2012 年 9 月 1 日；30(25)：3065-70. doi：10.1200/JCO.2011.35.8598. Epub 2012 年 7 月 30 日。）
    • MS 7.5 年（放療）vs 未達到（放療 + PCV）；5 年 OS 63% vs 72%（HR 0.72，NS）。中位 PFS 4.4 年 vs 未達到；5 年 PFS 46% vs 63%（HR 0.6，p=0.06）。在 0-2 年內，OS 和 PFS 曲線相似，2 年後，放療 + PCV 組優勢明顯。
    • 結論："對於接受放療 + PCV 的成人 LGG 患者，PFS 提高了，但 OS 沒有提高。在事後分析中，對於 2 年生存者，在放療中新增 PCV 可帶來生存優勢，表明化療的延遲獲益。"
  • 12 年；2016 PMID 27050206 -- "低級別神經膠質瘤放療聯合丙卡巴肼、CCNU 和長春新鹼"（Buckner JC，N Engl J Med 2016；374：1344-55）
    • 中位隨訪時間：11.9 年。
    • 中位 OS 13.3 年（放療 + PCV）vs 7.8 年（放療）（HR 0.59，p=0.003）；5 年 OS 72% vs 63%；10 年 OS 60% vs 40%；直到隨機分組 4 年後才出現明顯差異；有利預後變數：新增化療、少突神經膠質瘤組織學、年齡 < 40 歲。
    • 中位 PFS 10.4 年（放療 + PCV）vs 4.0 年（放療）（HR 0.50，p<0.001），5 年 PFS 61% vs 44%，10 年 PFS 51% vs 21%；在前 2 年內無差異；有利預後變數：新增化療、少突神經膠質瘤組織學、IDH1 突變。
    • 結論：除了放療外，新增 PCV 提高了 OS 和 PFS，但會導致更高的毒性。
• RTOG 04-24（已關閉）
  • II 期。高危 LGG（至少 3 個風險因素：年齡 >= 40 歲、腫瘤直徑 >= 6 釐米、腫瘤跨越中線、星形細胞瘤亞型、術前神經功能缺陷）。放療 + 替莫唑胺。比較將與歷史 EORTC 患者群體進行比較。研究已關閉，招募已完成。
    • 3 年 OS 73%（明顯高於歷史對照組的 54%）。生物標誌物分析正在進行中。
• EORTC 22033（2005-2010）
  • 放療 vs TMZ 治療 LGG，符合以下條件之一：年齡 > 40 歲、疾病進展、腫瘤大小 > 5 釐米、腫瘤跨越中線或神經症狀。
  • 2016 [PMID 27686946]
    • 中位 OS 尚未達到（48 個月）。TMD 的中位 PFS 為 39 個月，而放療為 46 個月（NS）。
    • 放療組的 PFS 比 TMD 組好，IDHmt/非 1p19q 共缺失腫瘤、IDHmt/共缺失和 IDHwt 組無顯著差異。
    • 結論：總的來說，放療和 TMD 之間 PFS 無差異。神經認知分析將另行發表。

觀察

• RTOG 98-02（1998-2002）-- 放療 ± PCV
  • 隨機分組 + 觀察組。（參見上文）。362 例患者，WHO II 級幕上星形細胞瘤、少突星形細胞瘤或少突神經膠質瘤。低危 LGG（年齡 < 40 歲且 GTR；111 例患者）：僅觀察。
  • 2006 ASCO 摘要 1500（幻燈片 + 影片）— "放療腫瘤學組 (RTOG) 9802 初始報告：成人低級別神經膠質瘤 (LGG) 的前瞻性研究。" Shaw EG 等。臨床腫瘤學雜誌，2006 年 ASCO 年會論文集第一部分。第 24 卷，第 18S 期（2006 年 6 月 20 日增刊），2006 年：1500。中位隨訪時間 4 年。
    • 結果：低危組 5 年 OS 94%；PFS 50%。
    • 結論：5 年 PFS 較差。
  • 2012 PMID 22851558 -- "幕上成人低級別神經膠質瘤放療聯合丙卡巴肼、洛莫司汀和長春新鹼化療的隨機試驗：RTOG 9802 的初步結果。"（Shaw，J Clin Oncol. 2012 年 9 月 1 日；30(25)：3065-70。）
    • 結論："對於接受放療 + PCV 的成人 LGG 患者，PFS 提高了，但 OS 沒有提高。在事後分析中，對於 2 年生存者，在放療中新增 PCV 可帶來生存優勢，表明化療的延遲獲益。"

視路神經膠質瘤

• 請參見 視路神經膠質瘤 章