放射腫瘤學/肝臟/治療

EBRT 全肝

鑑於全肝耐受性低（約 30 Gy），全肝 RT 在歷史上（在適形治療開發之前）被用於緩解疼痛性原發性和轉移性肝病。高達 90% 的患者可能報告疼痛控制有所改善。總體生存期較短（約 6 個月），並且不會隨著 RT 而改善。幾個旨在提高全肝 RT 療效的 RTOG 嘗試並沒有顯示出太多益處（超分割、米索尼達唑放射增敏、放射性標記抗鐵蛋白和 CEA 抗體）。

請參閱 全肝 RT 部分以瞭解文獻綜述。

EBRT 適形

• 廣西中國 1999-03 PMID 15812834 -- 原發性肝癌的低分割三維適形放射治療。（2005 梁 SX，Cancer. 2005 年 5 月 15 日；103（10）：2181-8。）
  • 回顧性研究。128 例無法手術切除的原發性肝癌患者；平均 GTV 459 cm3，平均劑量 53.6 Gy，平均每次照射 4.9 Gy
  • 應答：55%，中位生存期 20 個月
  • 毒性：RILD 15%，GI 8/125 例患者
  • 結論：“低分割 3DCRT 對精心選擇的 PLC 患者有效。胃腸道併發症和 RILD 是最明顯的併發症。”

• 彰化臺灣 1999-03 PMID 15466827 -- 經導管動脈化療栓塞失敗或不適合的無法手術切除的肝細胞癌患者的三維適形放射治療。（2004 劉 MT，Jpn J Clin Oncol. 2004 年 9 月；34（9）：532-9。）
  • 回顧性研究。44 例 TACE 失敗/不適合的患者接受 3D-CRT 治療
  • 應答：61%，中位生存期 15.2 個月
  • 結論：“雖然我們不知道使用這種治療方法是否會帶來生存益處，但 3DCRT 似乎是這部分患者的一種實用挽救方法。”

• 延世韓國
  • 1994-00 PMID 12957204 -- 肝硬化患者肝細胞癌三維適形放射治療聯合經動脈化療栓塞的臨床結果。（2003 成 J，Hepatol Res. 2003 年 9 月；27（1）：30-35。
    • 回顧性研究。50 例伴有肝硬化的 HCC（38 例 Child A，12 例 Child B）。平均腫瘤大小 8.3 釐米。接受 TACE + 3D-CRT 治療（平均 50.1 Gy），由接受 50% 劑量的肝臟部分決定
    • 毒性：26% LFTs（無 4 級），12% RILD，14% GI 毒性
    • 部分應答 66%；3 年生存率 43%
    • 結論：“使用 3-DCRT 聯合 TACE 的放射治療可以為肝硬化患者的 HCC 帶來實質性的腫瘤應答和生存率。”

• • 1992-00 PMID 12527045 -- 無法手術切除的肝細胞癌放射治療的臨床結果和預後因素：對 158 例患者的回顧性研究。（2003 成 J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 2 月 1 日；55（2）：329-36。）
    • 回顧性研究。158 例接受 RT 治療的無法手術切除的 HCC（67 例 III 期，91 例 IVA 期）。平均腫瘤 9.0 釐米，142 例患者出現肝硬化。RT + 經動脈化療（107 例患者）或挽救治療（51 例患者）。平均 RT 劑量 48.2 Gy
    • 2 年（5 年）OS：30%（9%）。應答率 67%。僅 RT 劑量是生存的預測因素
    • 結論：“區域性 RT 取得了實質性的腫瘤消退和生存率。發現輻射劑量是肝細胞癌 RT 的一個重要預後因素。”

• • 1992-00 PMID 12182985 -- 原發性肝癌區域性放射治療的劑量-反應關係。（2002 樸 HC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 年 9 月 1 日；54（1）：150-5。）
    • 回顧性研究。158 例患者，無轉移，無 C 級肝硬化，或腫瘤體積 >2/3
    • 2 年生存率（應答）：20%（67%）
    • 劑量-反應關係：<40 Gy 29%，40-50 Gy 69%，>50 Gy 77%
    • 毒性：肝臟 <40 Gy 4.2%，40-50 Gy 5.9%，>50 Gy 8.4%；GI 4.2%，9.9%，13.2%
    • 結論：“本研究表明原發性 HCC 區域性放射治療存在劑量-反應關係。只有輻射劑量是預測客觀反應的顯著因素。”

• 臺北臺灣 論文連結 -- 小肝細胞癌的超分割三維適形放射治療：一項先導研究（2002 王 PM，Chin J Radiol 2002；27: 281-287）
  • 回顧性研究。39 例接受 3D-CRT 治療的 HCC（<5 釐米）（45-75 Gy，每次照射 1.5 Gy，每天兩次）
  • 中位生存期：16.5 個月
  • 毒性：急性白細胞減少症 26%，LFTs 23%，GI 毒性 33%
  • 結論：“即使患者已經接受過其他治療，超分割 3-D 適形 RT 對於肝功能保留的小肝細胞癌患者可能是安全有效的治療方法。”

• 土浦日本 PMID 11422619 -- 門靜脈廣泛受累肝細胞癌的放射治療聯合經導管動脈化療栓塞。（2001 田澤 J，J Gastroenterol Hepatol. 2001 年 6 月；16（6）：660-5。）
  • 前瞻性研究。24 例門靜脈血栓形成廣泛的 HCC 患者接受 RT + TACE 治療
  • PVTT 應答：50% CR/PR；Child's 級別是與區域性應答相關的唯一因素
  • 結論：“聯合治療是可行的，可能對肝功能儲備良好的患者逆轉 PVTT 有用。”

• 密歇根州
  • 2000 PMID 10829040 -- 無法手術切除的肝內惡性腫瘤的強化局灶肝臟照射和肝動脈氟脫氧尿嘧啶聯合治療。（Dawson LA，J Clin Oncol. 2000 年 6 月；18（11）：2210-8。）
    • 前瞻性 I 期研究。43 例無法手術切除的肝膽道癌（27 例）和結直腸肝轉移患者（16 例）。腫瘤較大（10x10x8）。中位劑量 58.5 Gy（1.5 BID）並聯合使用 FUdR。
    • 強化 RT 劑量與 OS 和 PFS 改善相關。
    • 結論：“以 70 Gy 或更高劑量接受 RT 治療的患者的優異應答率、延長的肝內控制和改善的生存率推動了針對肝內惡性腫瘤患者的劑量升級研究的繼續。”
  • 1995 PMID 7751185 -- 結直腸肝轉移的適形放射治療和區域化療治療。（Robertson JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 5 月 15 日；32（2）：445-50。）
    • I/II 期研究。22 例 CRC 轉移患者，RT 劑量升級 + IAH FdUrd。RT 以 1.5-1.65 Gy/fx BID 分割療程的方式進行，總劑量為 48-72.6 Gy，具體取決於治療的肝臟體積
    • 應答：50% CR/PR；中位生存期 20 個月。PR - 2 例野內失敗，SD/PD - 5 例野內失敗
    • 毒性：無臨床 RILS
    • 結論：“適形放射治療聯合 IAH FdUrd 可使 50% 接受結直腸癌肝轉移治療的患者產生客觀應答。然而，應答並不持久，肝臟進展很常見。對於接受結直腸癌轉移治療的患者，肝腫瘤控制的改善可能需要更高劑量的適形放射治療和/或改善放射增敏。為了提高放射增敏，我們最近啟動了一項臨床試驗，將 IAH 溴脫氧尿嘧啶（一種胸腺嘧啶類似物放射增敏劑）與適形高劑量放射治療相結合。”
  • 1993 PMID 8391066 -- 原發性肝膽道癌的適形放射治療和區域化療治療。（Robertson JM，J Clin Oncol. 1993 年 7 月；11（7）：1286-93。）
    • 26 例接受適形 RT 治療的無轉移原發性肝膽道癌患者（6 例瀰漫性 HCC，11 例局灶性 HCC，9 例 CCA）（48-72.6 Gy @ 1.5/1.65 Gy/fx BID）+ 肝動脈內 FdUrd（見 1991 年 Lawrence 以下）
    • 毒性：2 例患者出現放射性肝炎，7 例患者出現 ≥ III 級毒性（5/7 例全肝 RT）
    • 結論：“這些發現表明，三維計劃的局灶肝臟照射和 IAH FdUrd 可以對接受非瀰漫性、無法手術切除的原發性肝膽道癌治療的患者產生高而持久的應答率以及令人鼓舞的中位生存期。”
  • 1991 PMID 1847363 -- 涉及肝臟和肝門區的癌症的外束照射和肝動脈內氟脫氧尿嘧啶治療。（Lawrence TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 年 3 月；20（3）：555-61。）
    • RT（30 Gy 全肝 @ 1.5 Gy/fx BID + 15/30 Gy 加量，具體取決於 DVH）+ 肝動脈內 FdUrd 作為放射增敏劑的 I/II 期試驗；報告了 33 例患者
    • 20 例患者僅進行全肝照射，6 例患者進行 15 Gy 加量，7 例患者進行 30 Gy 加量
    • 毒性：GI 但 ≤ 2 級，2 例放射性肝炎
    • 應答：48%（14/29）患者的 CT 掃描顯示客觀應答
    • 結論：“這些資料表明，肝內惡性腫瘤的治療可以遵循 DVH 分析正常肝臟的原則，以安全地給予可能具有腫瘤殺傷作用的輻射劑量，這些劑量遠遠高於預計對全肝可耐受的劑量。”

• 延世韓國 1993-97 PMID 10889387 -- 經導管動脈化療栓塞失敗的無法手術切除的肝細胞癌患者的區域性放射治療。（2000 成 J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 7 月 15 日；47（5）：1331-5。）
  • 前瞻性研究。27 例接受 TACE 失敗的無法手術切除的 HCC 患者；平均腫瘤 7.2 釐米，接受適形 RT 治療，平均劑量 51.8 Gy，每次照射 1.8 Gy
  • 應答：67% PR/CR，從 RT 開始的中位生存期為 14 個月
  • 毒性：急性 LFTs，血小板減少症，胃十二指腸潰瘍/十二指腸炎
  • 結論: “在經TACE治療失敗的不可切除HCC患者中，區域性放療誘導了66.7%的顯著腫瘤反應，3年存活率為21.4%，中位生存時間為14個月。毒性顯著但可控。雖然我們不知道這種治療是否有生存獲益，但對這些患者的區域性放療似乎作為TACE失敗的HCC的挽救方法是很有價值的。”

• 臺灣 1993-96 PMID 10530500 -- 不可切除肝細胞癌的三維適形放療的初步研究。（1999 鄭SH，J Gastroenterol Hepatol. 1999 Oct;14(10):1025-33。）
  • 前瞻性研究。13名患者（9例僅3D-CRT，4例3D-CRT+TACE）
  • 腫瘤中位數15 cm（6-25cm）；劑量40-60 Gy；PR 58%
  • 結論: “我們的經驗表明，HCC比傳統預期更容易對放射治療敏感。腫瘤和周圍器官的三維重建有助於避免肝臟和鄰近器官過度暴露於放療，使其成為不可切除HCC更安全的治療方式。”

• 延世韓國 1992-94 PMID 10030267 -- 不可切除肝細胞癌的經導管動脈化療栓塞與區域性放療聯合治療。（1999 成J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Jan 15;43(2):393-7。）
  • 前瞻性研究。30例不可切除HCC患者。TACE + RT（平均44 Gy）
  • 2年存活率（反應）：33%（63%）
  • 毒性：短暫性LFTs，發熱67%，血小板減少13%
  • 結論: “TACE與區域性放療聯合治療是可行且耐受的。它提供了63.3%的反應率，中位生存期為17個月。我們認為這種方案將成為不可切除HCC的一種新的有希望的治療方式。”

• 延世韓國
  • 1988-91 PMID 7975734 -- 不可切除肝細胞癌的放療與熱療聯合治療。（1994 成J，Yonsei Med J. 1994 Sep;35(3):252-9。）
    • 前瞻性研究。84例患者接受熱療約40°C+EBRT 30.6 Gy
    • 反應：40%的腫瘤體積縮小>50%；79%的患者症狀改善
    • 中位生存期（2年OS）：6個月（20%）
    • 結論: “鑑於可接受的毒性和目前的生存率，進一步評估不可切除肝細胞癌的放療與熱療聯合治療是必要的。”

• • 1988 PMID 1281042 -- 不可切除肝癌的外照射放療與熱療聯合治療的II期臨床試驗。（1992 金BS，Cancer Chemother Pharmacol. 1992;31 Suppl:S119-27。）
    • II期臨床試驗。熱療+EBRT 30.6 Gy
    • 中位生存期：34%（部分反應為50%）。部分反應40%，腹痛緩解79%。
    • 結論: “雖然這項研究仍在繼續，但迄今為止獲得的結果表明，放療與熱療聯合治療似乎對不可切除的肝細胞癌提供區域性腫瘤控制和疼痛緩解是有效的，同時產生可接受的毒性水平。”

• 密歇根 PMID 2211241 -- 劑量體積直方圖在肝內惡性腫瘤放射治療中的應用。（1990 勞倫斯TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 Oct;19(4):1041-7。）
  • 使用DVH確定要給予的劑量（如果>50%的肝臟可以排除，則為45 Gy；如果>75%的肝臟可以排除，則為60 Gy）的方案
  • 結論: “這些結果表明，當劑量處方以正常肝臟的劑量體積直方圖為指導時，肝內腫瘤可以用高劑量放射治療安全地治療。”

EBRT治療計劃

• 密歇根 PMID 16095848 -- 評估定位誤差對區域性肝腫瘤治療計劃的影響。（2005 Balter JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Oct 1;63(2):610-4。）
  • 8名患者在使用線上定位測量/調整的方案中。呼吸固定。
  • L-R變化：個體2.5-5.7 mm，群體4.2 mm
  • A-P變化：個體2.1-8.3 mm，群體4.1 mm
  • C-C變化：個體4.1-10.8 mm，群體7.0 mm
  • 最初的靜態計劃高估了接受高劑量照射的肝臟體積，由於定位誤差，將一些區域移到了更低的劑量。

• 杜克 PMID 16317267 -- 肝細胞癌大體積腫瘤大小的回顧性臨床病理學相關性：對立體定向放射治療的意義。（2005 Kelsey CR，Am J Clin Oncol. 2005 Dec;28(6):576-80。）
  • 回顧性研究。18例患者，27個腫瘤。術前CT或MRI影像與大體積病理學比較
  • 影像學中位大小2.9釐米，病理學中位大小2.5釐米。81%的腫瘤影像學大小更大
  • 結論: “我們的研究表明，在大多數情況下（81%），CT或MRI影像高估了HCC的真實大體積病理學大小。19%的腫瘤在術前影像中看起來比最終病理學標本更小。在影像學腫瘤周圍使用0.5或1.0釐米的邊界進行的放射治療，分別可以在93%和100%的病例中涵蓋大體積病理學腫瘤。”

• 密歇根 PMID 15890602 -- 在IMRT最佳化中使用生物學引數（EUD和NTCP）治療肝內腫瘤的益處。（2005 Thomas E，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jun 1;62(2):571-8。）
  • 15名患者最初使用3D-CRT計劃，使用IMRT重新計劃以最大化廣義等效均勻劑量（gEUD）和NTCP
  • IMRT顯著提高了最大gEUD，高等級提高了11 Gy，低等級提高了18 Gy，非重疊提高了10 Gy
  • 結論: “我們已經成功地將數學/生物模型直接用作最佳化過程中的成本函式，以產生IMRT計劃，這些計劃最大化gEUD，同時保持對肝內癌治療的明確協議的遵守。對於PTV-器官-危及器官重疊和非重疊情況，IMRT都有能力提高PTV上可實現的最大劑量，用gEUD表示。使用多個非共面束在PTV-器官-危及器官重疊的情況下似乎比更少的束更有優勢。當肝臟毒性是劑量限制因素時，當選擇場排列以提供最短的跨肝路徑長度時，最常獲得高gEUD值。”

• 公主瑪格麗特 ASTRO摘要 基於三相CT和釓增強MRI的肝腫瘤靶區定義的前瞻性比較研究（2005 Voroney JJ，ASTRO 2005 #2088）
  • 23名患者（CCA 4例，HCC 10例，肝轉移瘤9例）在方案中；使用ABC/主動呼吸控制固定肝臟。最佳CT（HCA動脈期，CCA和轉移瘤靜脈期），最佳MRI T1釓增強
  • 平均GTV差異11cc（1-263）；CT GTV在3/7例轉移瘤、4/4例CCA、6/11例HCA中更大
  • 結論: “MRI定義的GTV可能與CT定義的GTV有顯著不同，這應該在高精度肝癌放射治療中予以考慮。”

• 公主瑪格麗特 PMID 14752735 -- 減少放射治療中器官運動影響的干預措施。（2004 Dawson LA，Semin Radiat Oncol. 2004 Jan;14(1):76-80。）
  • 對1）改變呼吸模式和2）呼吸控制技術的回顧

• 密歇根 PMID 14630287 -- 器官運動對正常肝臟劑量的影響。（2003 Rosu M，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Dec 1;57(5):1472-9。）
  • 重新計算了40名患者，以包含由於患者呼吸引起的定位誤差和肝臟運動的影響
  • 在40/40例中，實際最小CTV劑量達到或超過了來自靜態計劃的PTV劑量（=>足夠PTV）
  • 然而，在肝臟頂部和底部的腫瘤的NTCP中存在臨床和統計學上的顯著變化（範圍從+12%到-12%）；對應於原始NTCP的劑量調整-4 Gy至+8 Gy
  • 結論: “雖然PTV概念可以確保足夠的CTV覆蓋，但如果沒有包括患者相關的幾何誤差，則正常肝臟的劑量模型是不正確的。”

• 紀念 PMID 12573753 -- 肝腫瘤的呼吸門控：用於劑量升級。（2003 Wagman R，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Mar 1;55(3):659-68。）
  • 前瞻性研究。10例患者，177次治療。對Varian即時定位監測器的評估
  • 門控使器官運動可重複減少，使GTV-to-PTV邊界從2釐米減少到1釐米。計算劑量增加了7%-27%（中位數21%）
  • 結論: “肝腫瘤放射治療的門控能夠安全地減少腫瘤體積的邊界，這反過來可以允許劑量升級。”

• 臺灣 PMID 12694843 -- 肝細胞癌和放射性肝病患者的三維適形放療和強度調製放射治療的劑量學分析和比較。（2003 鄭JC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 May 1;56(1):229-34。）
  • 回顧性研究。68例HCC患者中有12例出現RILD，並使用IMRT 5F步進式照射重新計劃
  • 靶區覆蓋率相當，IMRT在SC方面更好，腎臟和胃部相似。IMRT顯著降低了NTCP（24%比37%，p=0.009），但顯著提高了平均劑量（29.2比25.0 Gy，p=0.009）
  • 結論: “IMRT能夠保持可接受的靶區覆蓋率，並改善或至少維持HCC和先前診斷的3D-CRT後RILD患者的非肝臟器官保護。這種技術的真正影響尚不清楚，可能取決於該器官的具體體積效應。”

• 密歇根 PMID 11728702 -- 在肝臟放射治療中使用主動呼吸控制（ABC）期間器官位置的可重複性。（2001 Dawson LA，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Dec 1;51(5):1410-21。）
  • 結論: “對肝內癌患者使用ABC的放射治療是可行的，使用ABC可以很好地重複肝臟位置的亞分數可重複性。然而，使用ABC的器官位置的亞分數可重複性表明，如果治療邊界小於自由呼吸所需的邊界，則需要每天進行線上成像和重新定位。”

• PMID 2998178 -- 計算機斷層掃描輔助的原發性肝腫瘤體積分析作為治療反應的指標。（1985 Ettinger DS，Am J Clin Oncol. 1985 Oct;8(5):413-8。）
  • 33例患者的體積CT分析。
  • 結論: “儘管肝臟總體積變化很小，但腫瘤體積可能同時發生實質性變化。”

立體定向放射治療

• 正在進行中： RTOG 04-38 (2005 年至今)
  • 劑量遞增。35 Gy 至 50 Gy，分 10 次照射。

• 科羅拉多州；2009 年 PMID 19255321 -- “針對肝臟轉移瘤的立體定向放射治療的多機構 I/II 期試驗。”(Rusthoven KR; J Clin Oncol 2009 年 4 月 1 日；27(10):1572-1578)
  • 針對 47 例患者的 63 個肝臟轉移瘤進行的前瞻性 I/II 期試驗。
  • 要求患者 (1) 病灶數不超過 3 個，且 (2) 最大病灶最大徑小於 6 釐米。
  • 劑量從 I 期試驗的 36Gy/3fx 遞增到 60Gy/3fx，未出現 DLT
  • II 期試驗劑量為 60Gy/3fx
  • 1 年和 2 年的區域性控制率分別為 95% 和 92%
  • 小於 3 釐米的病灶區域性控制率為 100%
  • 中位生存期為 20.5 個月
  • 結論：SBRT 可實現對肝臟轉移瘤的優異 LC。對於經過精心選擇的病理型別良好的患者，SBRT 可能能夠實現長期的 DFS

• 鹿特丹（荷蘭）
  • 2006 年 PMID 16982547 -- “針對原發性和轉移性肝臟腫瘤的立體定向放射治療：單機構 I-II 期研究。”(Mendez Romero A, Acta Oncol. 2006;45(7):831-7.)
    • I/II 期試驗。25 例患者，45 個肝臟腫瘤（34 個轉移瘤，11 個肝癌）。中位隨訪時間為 13 個月。RT 25/5 或 30/3 或 37.5/3。中位病灶大小為 3.2 釐米（0.5-7.2）
    • 結果：2 年區域性控制率：82%
    • 毒性：3 例轉移瘤患者為 3 級，1 例肝癌患者為 5 級（肝功能衰竭），1 例為遲發性毒性（門靜脈高壓）
  • 2007 年 PMID 17996394 -- “針對原發性和轉移性肝臟腫瘤的立體定向放射治療後的生活質量。”(Romero AM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 11 月 7 日 [Epub 線上提前出版])
    • QoL 作為次要終點。28 例患者。使用 EQ-5D、EQ-5D VAS 和 QLQ C-30 生活質量量表進行評估
    • 結果：SBRT 後無變化，有改善趨勢
    • 結論：SBRT 的區域性控制率高，生活質量無明顯變化

• 羅切斯特，2006 年 PMID 17197128 -- “針對有限肝臟轉移瘤的低分割立體定向放射治療 (SBRT)。”(Katz AW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 12 月 28 日)
  • 前瞻性試驗。69 例患者，174 個肝臟轉移瘤，分別來自結腸 (20)、乳腺 (16)、胰腺 (9)、肺 (5)。中位隨訪時間為 14 個月
  • 中位病灶大小為 2.7 釐米（0.6-12.2）。SRT 中位劑量為 48 Gy，分 2-6 Gy/fx 照射。
  • 20 個月的 LC：基於腫瘤的 LC 為 57%。中位 OS 為 14 個月
  • 毒性：無 3 級及以上

• 多機構美國研究
  • 2006 年 PMID 16982549 -- “針對肝臟轉移瘤的 SBRT 前瞻性 I/II 期試驗的中期分析。”(Kavanagh BD, Acta Oncol. 2006;45(7):848-55.)
    • I/II 期試驗。7 個機構。36 例患者，轉移瘤分別來自肺 (10)、CRC (9)、乳腺 (4)、其他 (13)
    • 標準：直徑小於 6 釐米，小於等於 3 個病灶，肝臟體積小於等於 700 立方厘米，小於等於 15 Gy。PTV = GTV + 5-10 毫米。RT 20Gy x3
    • 毒性：無 4 級，1 例 3 級
    • 18 個月區域性控制率：93%
  • 2005 年 PMID 16029795 -- “針對肝臟轉移瘤的立體定向放射治療 (SBRT) I 期試驗。”(Schefter TE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 8 月 1 日；62(5):1371-8.)
    • I 期試驗。RT 12Gy x3，劑量遞增至 20Gy x3。標準如上所述。
    • 無劑量限制性毒性。20Gy x3 成為 II 期試驗的基礎

• 公主瑪格麗特醫院，2006 年 PMID 16982550 -- “基於個體化影像引導等劑量 NTCP 的肝癌 SBRT。”(Dawson LA, Acta Oncol. 2006;45(7):856-64.)
  • I/II 期試驗。79 例患者，分別患有肝癌 (33)、IHC (12) 或肝臟轉移瘤 (34)。
  • RT：處方基於 NTCP，以保持給定的 RILD 風險，最大劑量為 60/6（中位劑量為 36.6/6）

• 維爾茨堡（德國）
  • 2006 年 PMID 16982548 -- “原發性肝癌和肝臟轉移瘤的立體定向放射治療。”(Wulf J, Acta Oncol. 2006;45(7):838-47.)
    • 前瞻性試驗。39 例患者，51 個肝臟轉移瘤和 5 例肝癌患者。RT 為“低劑量”（30/3、28/4）或“高劑量”（36/3、37.5/3、26/1）。中位隨訪時間為 15 個月
    • 區域性控制率：1 年為 92%（低劑量為 86% 對比高劑量為 100%），2 年為 66%（低劑量為 58% 對比高劑量為 82%）
    • OS：1 年為 72%，2 年為 32%
    • 毒性：無嚴重毒性
  • 2001 年 PMID 11789403 -- “肺部和肝臟靶區的立體定向放射治療”(Wulf J, Strahlenther Onkol. 2001 年 12 月；177(12):645-55.)
    • I 期試驗。51 例患者（27 例肺部，24 例肝臟）。中位隨訪時間為 9 個月
    • 粗略區域性控制率：肺部靶區為 85%，肝臟靶區為 83%
    • 1 年 OS：48%
    • 毒性：無急性 3-5 級；2 例遲發性毒性（3 級食管潰瘍，5 級肺動脈出血）

• 奧胡斯，2006 年（丹麥）PMID 16982546 -- “針對直腸癌轉移瘤的立體定向放射治療的 II 期研究。”(Hoyer M, Acta Oncol. 2006;45(7):823-30.)
  • II 期試驗。64 例患者，141 個 CRC 轉移瘤，分別位於肝臟 (44)、肺 (12)、淋巴結 (3) 或其他 (5)。RT：15 Gy x3。中位隨訪時間為 4.3 年
  • 2 年 LC：基於腫瘤的 LC 為 86%，基於患者的 LC 為 63%。64 例患者中有 19 例未出現進展
  • OS：2 年為 38%；5 年為 13%
  • 副作用：1 例因肝功能衰竭死亡，1 例結腸穿孔，2 例十二指腸潰瘍

• 斯坦福大學，2005 年 ASTRO 摘要“針對肝臟惡性腫瘤的 CyberKnife 立體定向放射外科的 I 期劑量遞增研究”(Lieskovsky YC, ASTRO 2005 #2089)
  • I 期試驗。6 例患者/7 個腫瘤（1 個 IH-CCA，7 個轉移瘤）。腫瘤小於 5 釐米。治療透過植入的定位標記物的運動跟蹤進行
  • 劑量遞增：3 個腫瘤採用 18 Gy，4 個腫瘤採用 22 Gy。未達到 MTD。毒性：1 例 1 級胃腸道毒性
  • 應答：4 例 PR
  • 結論: “迄今為止的結果表明，使用 CyberKnife 對肝臟腫瘤進行單次 18 Gy 和 22 Gy 照射是安全的。我們尚未在 22 Gy 劑量下達到 MTD。我們計劃將劑量遞增到 30 Gy。”

• 海德堡（德國）
  • 2004 年 PMID 15458194 -- “針對肝臟轉移瘤的立體定向放射治療：初始 I/II 期試驗的更新。”(Herfarth KK, Front Radiat Ther Oncol. 2004;38:100-5.)
    • 無摘要
  • 2003 年 PMID 12957256 -- “立體定向單次劑量放射治療肝臟腫瘤後多期 CT 評估肝臟局灶反應。”(Herfarth KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 10 月 1 日；57(2):444-51.)
    • 36 例患者的 131 次 CT 掃描
    • 應答：74% 的治療後掃描顯示在治療過的腫瘤周圍出現明顯分界線狀低密度區域，中位時間為 1.8 個月。隨著隨訪時間延長，反應體積減少
    • 結論: “在立體定向單次劑量治療後，肝臟會發生局灶性放射反應。隨著隨訪時間延長，反應體積減少，併發生放射學外觀改變。這種反應需要與腫瘤復發區分開來。”
  • 2001 年 PMID 11134209 -- “肝臟腫瘤的立體定向單次劑量放射治療：I/II 期試驗結果。”(Herfarth KK, J Clin Oncol. 2001 年 1 月 1 日；19(1):164-70.)
    • I/II 期試驗。37 例患者，60 個腫瘤（4 個原發性，56 個轉移瘤）。劑量遞增從 14 Gy 到 26 Gy。
    • 毒性：無重大副作用
    • 腫瘤控制率：18 個月時為 81%（最大為 16 個月）；6 周時為 4 例 CR、28 例 PR、22 例 SD
    • 結論: “立體定向單次劑量放射治療是一種可行的治療方法，可用於治療無法手術切除的單個肝臟轉移瘤，具有區域性腫瘤控制率高、發病率低的潛力。”
  • 2000 年 PMID 10661339 -- “顱外立體定向放射治療：治療肝臟轉移瘤患者的定位精度。”(Herfarth KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 1 月 15 日；46(2):329-35.)
    • I/II 期試驗。24 例肝臟轉移瘤患者。透過腹部壓力減少肝臟運動
    • 運動：膈肌 7 毫米（3-13），橫向 1.8 毫米（0.3-5.0），前後 2.0 毫米（0.8-3.8），頭腳方向小於 5 毫米。在 26 次中需要重新定位 16 次
    • 結論: “在肝臟轉移瘤患者中，可以實現身體和靶區的較高定位精度。這允許對這些病灶進行高劑量局灶放射治療。但是，應在治療前直接進行對照 CT 掃描，以確認定位精度，並可能提示必要的校正。”

• 卡羅林斯卡學院（瑞典）
  • 2003 年 PMID 14571698 -- “針對肝切除術後復發的肝臟轉移瘤的放射外科治療。”(Gunven P, Hepatogastroenterology. 2003 年 9-10 月；50(53):1201-4.)
    • 回顧性研究。14/18 例肝切除術後復發，適合進行 RS 治療（20 Gy x2 或 15 Gy x3）
    • 區域性控制率為 100%，2 例 CR。僅在肝臟中發生 1 例復發。
    • 結論: “針對肝臟腫瘤的放射外科治療值得進一步研究，並可能為部分肝臟腫瘤提供一種比手術切除更簡便的選擇，並具有長期生存的潛力。”
  • 1995 年 PMID 7576756 -- “使用加速器進行顱外立體定向高劑量分次放射治療。前 31 例患者的臨床經驗。”(Blomgren H, Acta Oncol. 1995;34(6):861-70.)
    • 初步報告。31 例患者的 42 個腫瘤（肝臟、肺部、腹膜後）
    • CTV 平均為 78 立方厘米（2-622），PTV 劑量平均為 41 Gy（6-66）
    • 在隨訪期間（1.5-38）有 80% 的患者未出現進展

SBRT 治療計劃

• 密歇根州；2008 年 PMID 17855011 -- “基於計算機斷層掃描門靜脈灌注成像的放射治療後的肝功能。”(Cao Y, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年 1 月 1 日；70(1):154-60. Epub 2007 年 9 月 12 日.)
  • 動態 CT 基門靜脈血流評估，放射治療後。劑量為 45-84 Gy
  • 結果：1 個月時，無血流的肝臟體積範圍為 0-39%；與吲哚青綠清除率呈顯著相關性
  • 結論：肝臟對放射線的敏感性存在很大的個體差異。肝臟灌注成像可能是一個有用的指標，可用於個體化治療

• 夏裡特，2006（德國）PMID 16982554 -- "影像引導呼吸門控低分割立體定向放射治療（H-SBRT）治療肝癌和肺癌：初步經驗。"（Wurm RE，Acta Oncol. 2006；45(7):881-9。）
  • 諾瓦利斯。肝癌和肺癌患者。
  • 放射治療 8-11 次，劑量 74.8-79.2 Gy。平均每天標記偏差 4 毫米。
  • 結論：諾瓦利斯系統對於即時呼吸門控是準確有效的。

• 弗吉尼亞州
  • 2006 PMID 16904845 -- "螺旋式調強放射治療中，肝臟體積和計劃靶體積與劑量的關係，用於肝轉移瘤的立體定向放射治療。"（Baisden JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 10 月 1 日；66(2):620-5。）
    • HiArt TomoTherapy 系統劑量分析，劑量最高可達 20 Gy x3。
    • 開發最大耐受劑量的預測方程。
  • 2005 ASTRO 摘要 螺旋式調強放射治療用於肝轉移瘤的立體定向放射治療：基於腫瘤大小和位置的潛在候選人推薦。（Baisden JM，ASTRO 2005，摘要 2095）
    • 在多個肝臟位置進行逆向治療刺激，以確定可治療的腫瘤大小和位置。肝臟分為左葉、右上葉、右下葉；對 GTV 進行 5 毫米徑向擴充套件，以建立 PTV。3 次治療中最小劑量為 60 Gy。
    • 結論："HiArt 螺旋式調強放射治療系統能夠執行滿足特定靶點和正常器官約束條件的高劑量肝臟 SBRT。這項研究為可能適合基於 TomoTherapy 的肝臟 SBRT 的肝轉移瘤患者提供了廣泛的初始篩選資格標準。這些指南包括：對於左葉腫瘤，GTV 直徑為 3 釐米，並且距離心臟至少 13 毫米，距離胃至少 8 毫米；對於右上葉腫瘤，GTV 直徑為 5 釐米，並且距離心臟至少 13 毫米；對於右下葉腫瘤，GTV 直徑為 5 釐米，並且距離小腸至少 8 毫米。"

• 奧胡斯，2005 PMID 16246744 -- 兩種劑量計算方法在顱外立體定向放射治療計劃中的比較。（Traberg Hansen A，Radiother Oncol. 2005 年 10 月；77(1):96-8。）
  • 回顧性研究。18 例單發肺腫瘤患者，8 例單發肝腫瘤患者
  • 比較鉛筆束卷積和塌縮錐束卷積方法。
  • 肝臟：CTV 劑量幾乎完全相同。
  • 肺：CTV 平均劑量相差高達 20%。

間質放射治療

• 俄亥俄州立大學 1989-02 ASTRO 摘要 接受碘-125 間質放射治療的肝內惡性腫瘤患者長期隨訪（2005 年 Nag S，ASTRO 2005 #2086）
  • 回顧性研究。64 例患者（54 例轉移性 CRC，2 例轉移性非 CRC，4 例 CCA）接受永久性 BT 160 Gy 治療；R1 59%，R2 41%；中位隨訪時間 13.2 年
  • 中位生存期（5 年 OS）：20 個月（5%）。對於小型植入物和沒有先前的切除術的患者，生存期更高。
  • 區域性控制（5 年）：中位時間 9 個月（22%）。
  • 結論："永久性 I-125 間質放射治療是不可切除的肝內惡性腫瘤的安全有效的輔助治療方法。它是一種簡單的方法，其發病率和死亡率與單獨的肝臟切除術相當。被認為是 I-125 間質放射治療的良好候選人的患者包括那些接受小型植入物的患者，那些沒有接受過肝臟切除術的患者，以及那些患有單發肝轉移瘤的患者。"

• 柏林，德國
  • PMID 15050329 -- 肝臟惡性腫瘤的 CT 引導間質放射治療，單獨或與熱消融聯合使用：一種新技術的 I-II 期結果。（2004 年 Ricke J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 4 月 1 日；58(5):1496-505。）
    • II 期。37 例患者。21 例患者接受 CT 引導 HDR 單獨治療，16 例患者在 MRI 引導 LITT（雷射誘導熱療）後接受 BT 治療。如果腫瘤 >5 釐米，靠近 CBD 或主要血管，LITT 技術失敗，則單獨進行 BT 治療。
    • 平均腫瘤大小為 4.6 釐米（2.5-11 釐米）；2 例患者出現嚴重併發症（肝功能衰竭，阻塞性黃疸）。
    • 區域性控制：LITT+BT 73%，單獨 BT 87%。
    • 結論："使用三維 CT 資料進行劑量測定的 CT 引導間質放射治療，單獨或與 LITT 聯合使用是安全有效的。作為單獨治療方法的間質放射治療與熱腫瘤消融相比，顯示出真正優勢。"

• • PMID 15525748 -- 肝臟惡性腫瘤：對於熱消融不利病灶患者的 CT 引導間質放射治療。（2004 年 Ricke J，J Vasc Interv Radiol. 2004 年 11 月；15(11):1279-86。）
    • II 期。20 例患者（19 例肝轉移瘤，1 例膽管癌）接受 CT 引導 HDR 治療。A 組（n=11，肝腫瘤 >5 釐米），B 組（n=9，肝腫瘤 <5 釐米，靠近門靜脈）。平均劑量為 17 Gy（12-25 Gy）。中位隨訪時間為 13 個月。
    • 2 例患者（10%）出現嚴重副作用：腫瘤水腫引起的阻塞性黃疸，腹腔內出血。肝功能檢查指標經常升高，但沒有臨床症狀。
    • 1 年區域性腫瘤控制率：A 組 40%，B 組 71%。CT 引導 HDR 重新治療後，總體控制率為 93%。
    • 結論："基於個體劑量計劃和 3D CT 資料集的 CT 引導間質放射治療，在大型肝臟惡性腫瘤以及靠近門靜脈的腫瘤中顯示出令人鼓舞的結果。"

微球治療

兩種使用 ⁹⁰釔微球的產品

• TheraSpheres (維基百科詞條; MDS Nordion) - 與 Y-90 結合的玻璃微球
• SIR-Spheres (Sirtex) - 含有 Y-90 的樹脂基質

Y-90 特徵：純 β 射線發射體，平均能量 0.94 MeV，組織穿透深度 2.5 毫米，最大射程 1.1 釐米。半衰期 64.2 小時。

• REBOC 建議（放射栓塞間質放射治療腫瘤聯合會）
  • 2007 - PMID 17448867 — 使用釔-90 微球間質放射治療的肝臟惡性腫瘤放射栓塞建議：放射栓塞間質放射治療腫瘤聯合會的共識小組報告。（Kennedy A，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 5 月 1 日；68(1):13-23。）

• SIRFLOX 試驗（2006-2013）-- mFOLFOX6 與 mFOLFOX6 + SIRT
  • 隨機對照研究。530 例患者。化療 naive 轉移性結直腸癌，伴有肝轉移瘤，有無侷限性肝外轉移瘤。
  • PMID 26903575 -- "SIRFLOX：比較一線 mFOLFOX6（有無貝伐單抗）與 mFOLFOX6（有無貝伐單抗）加選擇性內放射治療的轉移性結直腸癌患者隨機 III 期試驗。"（van Hazel GA，J Clin Oncol. 2016 年 2 月 22 日。pii: JCO661181。[提前發表]）
    • 結果：任何部位疾病控制的中位 PFS 為 10.2，SIRT 為 10.7（無顯著差異）。肝臟中位 PFS 為 12.6 vs 20.5 個月（有顯著差異）。
    • 毒性：3 級及以上毒性發生率為 73% vs 85%。
    • 結論：在 FOLFOX 中新增 SIRT 並沒有改善任何部位的 PFS，但顯著延緩了肝臟的疾病進展。