放射腫瘤學/姑息治療/腦轉移/全腦放療

全腦放射治療

概述

• RTOG 6901 後，30 Gy 分 10 次照射被認為是標準治療方法
• 最常用於姑息治療，通常定義為 CT 評估的客觀腫瘤反應或類固醇劑量減少
  • 瑪格麗特公主醫院，2001 - PMID 11578731 — "腦轉移的放射治療：定義姑息反應。" Bezjak A 等人。放射治療腫瘤學。2001 年 10 月；61(1)：71-6。
    • 旨在使用症狀性腦轉移患者的體能狀態來確定姑息反應。
• 中位生存期 4-7 個月
• 全腦放療的常規使用現在存在爭議，因為化療和立體定向放射手術（SRS）提供了適度的益處，並且神經系統後遺症更少。用放療前的神經系統後遺症的新測量方法表明，可能是腫瘤而不是放療導致了之前認為是由放療引起的併發症（參見小細胞肺癌的 PCI）。

歷史

長期以來一直在進行姑息性全腦放射治療 。

激素 +/- 放射治療

• ECOG -- 潑尼松 +/- 全腦放療
  • 隨機化。48 例患者。腦轉移（透過放射性同位素腦掃描、腦電圖、超聲心動圖、腦血管造影或腦脊液研究）以及組織學證實的癌症。未考慮顱外疾病狀況。組 1）潑尼松 40 mg 一天一次，連續 4 周，然後 30 mg 一天一次，直至疾病進展，與組 2）潑尼松 40 mg 一天一次 + 全腦放療 4000 r，持續 22-29 天。最後，進一步隨機分配到 +/- 潑尼松 30 mg 每天。由於成像不可靠，因此使用臨床標準
  • 1971 PMID 5541678 -- "用放射治療和皮質類固醇治療腦轉移。" (Horton J, Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1971 年 2 月；111(2)：334-6.)
    • 結果：臨床“緩解”潑尼松 63% 對比 潑尼松 + 放療 61%；緩解持續時間 5 周對比 11 周（範圍廣泛）；中位 OS 10 周對比 14 周
    • 毒性：脫髮
    • 結論：放療和潑尼松的聯合應用僅比單獨使用潑尼松略有優勢

• MRC -- 地塞米松 +/- 全腦放療
  • 隨機化。538 例患者。納入了不適合立體定向放射治療或手術的腦轉移患者，以及“臨床醫生或患者對全腦放療潛在益處存在疑慮”的患者。60% 的患者 KPS < 80。組 1）地塞米松 + 全腦放療 20/4 對比 組 2）單獨地塞米松。
  • 2016 PMID 27604504 -- "地塞米松和支援性治療與全腦放射治療相比，用於治療不適合切除或立體定向放射治療的非小細胞肺癌腦轉移患者（QUARTZ）：來自 3 期非劣效性隨機對照試驗的結果。" (Mulvenna P, Lancet. 2016 年 10 月 22 日；388(10055)：2004-2014.)
    • 結果：QALY（生活質量調整年）地塞米松 + 全腦放療 46.4 天對比 地塞米松 41.7 天（差異 4.7 天，遠在 90% CI 內）。總體生活質量或地塞米松使用量無差異。
    • 毒性：地塞米松 + 全腦放療組出現更多嗜睡、脫髮、噁心和頭皮乾燥或瘙癢。
    • 結論：在本組患者中，全腦放療在總體生存率、生活質量或地塞米松需求減少方面沒有優勢。

劑量和分次研究

• 儘管有大量研究測試了多種劑量和分次組合，但結果仍然與 RTOG 6901 建立的 30/10 相同（而且很差）
• 已嘗試的代表性方案：10/1、12/2、20/5、30/6、30/10、35/15、18/3 + 18/3 分割、37.5/15、40/15、50/20、50/23、54/34 BID

• 澳大利亞科加拉 -- 40/20 BID 對比 20/4 QD
  • 隨機化。113 例患者，腦轉移，顱外疾病穩定或缺失，ECOG < 3。手術切除 36%。組 1）40/20 BID 對比 組 2）20/4。主要結局是顱內控制和生活質量。
  • 2009 PMID 19836153 -- "全腦放射治療的隨機比較，20 Gy 分 4 次每天照射對比 40 Gy 分 20 次兩次每天照射，用於治療腦轉移。" (Graham PH, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 10 月 14 日。[提前出版])
    • 結果：中位 OS 40 Gy 6.1 個月對比 20 Gy 6.6 個月（NS）。顱內進展 44% 對比 64%（SS）。中位 CNS 進展時間 9 個月對比 5 個月（SS）。挽救放療/手術 4% 對比 21%（SS）。CNS 死亡 32% 對比 52%（SS）
    • 毒性：最小。生活質量在 20 Gy 組中比 40 Gy 組在臨床上有所改善，但（NS）。
    • 結論：40/20 BID 比 20/4 QD 的顱內控制更好；對於預後較好的患者應該考慮。

• RTOG 9104，1997 年（1991-1995） - PMID 9336134 — "加速超分次與標準分次的 III 期隨機對照研究，用於治療未切除的腦轉移患者：放射治療腫瘤學組（RTOG）9104 的報告。" Murray KJ 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 年 10 月 1 日；39(3)：571-4。
  • 比較了加速超分次（AH）54.4 Gy BID（1.6 Gy/fx）與加速分次（AF）30 Gy 分 10 次照射，用於治療未切除的腦轉移患者。所有患者的 KPS > 70（RPA I 類和 II 類）。AH 方案包括全腦 10 天 32 Gy，以及每個腫瘤 22.4 Gy 的加強照射。
  • 兩個組的生存率相當（中位生存率 4.5 個月）。對於單發轉移患者，兩個組的生存率無差異。

• 1996 年英國皇家放射學會（英國）（1990-93） - PMID 8934050 — "英國皇家放射學會比較兩種不同放射治療方案治療腦轉移的最終結果。" Priestman TJ 等人。Clin Oncol (R Coll Radiol). 1996；8(5)：308-15。
  • 533 例患者。30 Gy 分 10 次照射對比 12 Gy 分 2 次照射（2 天內完成）。
  • 中位生存率 84 天（10 次照射）對比 77 天（2 次照射），差異僅限於預後較好的患者組。

• RTOG 8905 1989-1993 PMID 7673021 -- "放射治療和溴脫氧尿嘧啶與單獨放射治療用於治療腦轉移的隨機比較結果：RTOG 89-05 試驗報告。" (Phillips TL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 9 月 30 日；33(2)：339-48.)
  • 隨機化。72 例患者接受放療 37.5/15 或放療 37.5/15 + BrdU，持續 3 周
  • 結果相當（中位生存率 6.1 個月、4.3 個月）

• RTOG 8528 1986-1989
  • PMID 8435812 — "使用加速超分次放射治療，總劑量為 54.4 戈瑞或更高，未切除的單發腦轉移患者的生存期延長。放射治療腫瘤學組 85-28 的結果。" (Epstein BE 等人。癌症。1993 年 2 月 15 日；71(4)：1362-7.)
  • PMID 8330997 — "加速分次腦轉移 I/II 期臨床試驗 RTOG 85-28。 (Sause WT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 7 月 15 日；26(4)：653-7.)
  • I/II 期劑量遞增，加速超分次 XRT 用於治療未切除的單發腦轉移。劑量為 32 Gy BID（1.6 Gy/fx）加上逐漸遞增的劑量加強照射，總劑量為 48-70.4 Gy。控制原發腫瘤。
  • 劑量 > 54 Gy，生存率顯著提高
  • 注意：這些結果在 RTOG 91-04 的隨機對照試驗中未得到驗證

• 1993 年法國居里研究所 1993 - PMID 7681997 — "比較兩種放射治療方案在腦轉移姑息治療中的隨機對照臨床試驗結果。" Haie-Meder C 等人。放射治療腫瘤學。1993 年 2 月；26(2)：111-6。
  • 216 例患者。18 Gy 分 3 次照射（3 天內完成），6 Gy/fx，對比相同的方案加上一個月後的第二次治療，第二次治療要麼是相同的方案，要麼是 25 Gy/10 次照射（總劑量為 36 Gy-43 Gy）。
  • 生存率無差異。

• RTOG 7916 1979-1983 - PMID 1993631 — "評價米索尼達唑與放療聯合治療腦轉移患者的 III 期隨機對照方案（RTOG-7916）。" Komarnickly LT 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 年 1 月；20(1)：53-8。
  • 859 例患者。隨機分配到 2 種分次方案（30 Gy/10 次照射對比 30 Gy/6 次照射，3 周內完成），以及是否使用米索尼達唑。
  • 所有組的生存率無差異。腦衰竭是 1/3 患者死亡的原因。

• 英國皇家馬斯登醫院，1990 - PMID 2116386 — "範圍和區域性管理對腦轉移放射治療結果的影響。" Hoskin PJ 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 年 7 月；19(1)：111-5。
  • 回顧性研究。在接受全腦放療（35 Gy 分 15 次照射）的 164 例患者中，50 例患者額外接受了 15 Gy/8 次照射的加強照射。總體生存率或神經死亡率無差異。

• RTOG 7606 1976-1979 PMID 6171553 -- "在有利患者群體中對腦轉移進行姑息治療：放射治療腫瘤學組的隨機對照臨床試驗。" (Kurtz JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1981 年 7 月；7(7)：891-5.)
  • 隨機化。255 例患者，根據前期試驗（受控原發腫瘤且無顱外轉移）預後良好，接受 30/10 或 50/20 治療。
  • 結果相當（中位生存期分別為 4.5 個月和 4.2 個月）。

• RTOG 6901 和 7361；超快速 1971-1976 PMID 6174490 — "超快速高劑量照射方案用於腦轉移瘤姑息治療：放射治療腫瘤學組首個兩項研究的最終結果。"（Borgelt B，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1981 年 12 月；7(12):1633-8。）
  • 來自這兩項研究的 59 例患者接受了 10/1 或 12/2 治療。
  • 結果相當（中位生存期分別為 3.7 個月和 3.2 個月）；比前期試驗更差（4 周 vs. 10 周）。

• RTOG 6901 和 7361
  • 這兩項試驗通常被視為一體。隨機化至 5 種不同的劑量方案。
  • RTOG 6901 (1971-1973) - 910 例患者。30/10、30/15、40/15、40/20
  • RTOG 7361 (1973-1976) - 902 例患者。20/5、30/10、40/15
  • PMID 6154024 — "腦轉移瘤姑息治療：放射治療腫瘤學組首個兩項研究的最終結果。"（Borgelt B 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 年 1 月；6(1):1-9。）
    • 6901：（30/10、30/15、40/15、40/20） - 中位生存期分別為 21 周、18 周、18 周和 16 周，或 4.8 個月、4.1 個月、4.1 個月和 3.6 個月。
    • 7361：（20/5、30/10、40/15） - 中位生存期分別為 15 周、15 周和 18 周，或 3.4 個月、3.4 個月和 3.6 個月。
    • 結果相當。較短的方案（30/10 或 20/5）在姑息治療方面與較長的方案一樣有效。將 30/10 確立為標準治療。
  • PMID 6169424 -- "預後良好的患者腦轉移瘤姑息治療的放射方案等效性。"（Gelber RD，Cancer. 1981 年 10 月 15 日；48(8):1749-53。）
    • 預後良好的患者子集，n=561（無軟組織轉移的乳腺癌，原發灶缺失或無腦外轉移的肺癌，或無腦外轉移的其他癌種）。
    • 預後良好的患者中位生存期為 28 周 vs. 11 周。至神經進展或死亡的中位時間：21 周（乳腺癌）、13 周（肺癌）、15 周（其他癌種）。最後隨訪時無神經進展的比例：41%、46%、33%。在此子集中未發現更高劑量有明顯益處。
    • 沒有證據表明在預後良好的患者子集中更高劑量具有優越的姑息治療效果。

輔助全腦放射治療

手術切除後全腦放射治療

• 參見： 手術 +/- 全腦放射治療

立體定向放射外科後全腦放射治療

• 參見： 立體定向放射外科 +/- 全腦放射治療

化療聯合放療

替莫唑胺

• 蘭州，中國；2010 年 PMID 19881333 -- "替莫唑胺聯合全腦照射治療腦轉移瘤：薈萃分析。"（劉榮，Anticancer Drugs. 2010 年 1 月；21(1):120-8。）
  • 薈萃分析。4 項試驗，280 例患者。全腦放射治療 vs. 全腦放射治療 + 替莫唑胺
  • 結果：全腦放射治療 + TMZ 在客觀緩解率、部分緩解率、穩定病變和進展病變方面優於全腦放射治療。
  • 毒性：全腦放射治療 + TMZ 在 3 級胃腸道毒性和骨髓抑制方面更嚴重。
  • 結論：聯合治療可能適度提高緩解率，但會增加毒性。

沙利度胺

• RTOG 0118 (2002-2004)
  • 隨機化。因非優越性提前結束。目標招募 332 例患者，實際招募 183 例患者。顱外疾病導致的多個（>3）、較大（>4 釐米）或中腦轉移瘤，PS 0-1。方案 1）全腦放射治療 37.5/15 vs. 方案 2）全腦放射治療 37.5/15 + 沙利度胺
  • 2007 年 PMID 18164847 -- "常規放射治療聯合沙利度胺與單純常規放射治療治療多發性腦轉移瘤的 III 期研究（RTOG 0118）。"（Knisely JP，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 12 月 28 日 [Epub 提前發表]）
    • 結果：兩組的中位總生存期均為 3.9 個月。
    • 毒性：由於毒性原因，48% 的患者停止使用沙利度胺。
    • 結論：沙利度胺沒有生存益處；毒性顯著。
  • 2007 年 PMID 18164829 -- "放射治療腫瘤學組 (RTOG) 0118 試驗中接受全腦放射治療聯合或不聯合沙利度胺的患者生活質量和神經認知功能的前瞻性評估。"（Corn BW，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 12 月 28 日 [Epub 提前發表]）
    • 使用 Spitzer 生活質量指數 (SQLI) 和簡易精神狀態檢查 (MMSE) 評估生活質量結果。
    • 結果：基線 SQLI 預測生存；兩組患者神經認知功能均出現緩慢穩定下降，但 SQLI 保持穩定。
    • 結論：可以對生活質量和神經心理學測試進行前瞻性評估。

莫替沙芬釓

• 威斯康星州；2003 年 PMID 12829672 -- "莫替沙芬釓聯合全腦放射治療腦轉移瘤患者的生存和神經功能結果：一項隨機對照試驗。"（Mehta MP，J Clin Oncol. 2003 年 7 月 1 日；21(13):2529-36。）
  • 隨機化。401 例患者（251 例非小細胞肺癌）。方案 1）30 Gy 全腦放射治療 vs. 方案 2）同時應用 MGd 5mg/kg/d
  • 結果：生存率（4.9 個月 vs. 5.2 個月，NS）或至神經進展時間（9.5 個月 vs. 8.3 個月，NS）無差異。非小細胞肺癌患者的神經進展有所改善。
  • 結論：無益處，可能除了非小細胞肺癌腦轉移瘤。

託泊替康

• 德國 -- 全腦放射治療 vs. 全腦放射治療 + 託泊替康
  • 隨機化。因招募緩慢提前結束。96/320 例小細胞肺癌或非小細胞肺癌患者，伴有腦轉移瘤。方案 1）全腦放射治療 40/20 vs. 方案 2）全腦放射治療 40/20 + 託泊替康 0.4 mg/m2
  • 2009 年 PMID 19127261 -- "託泊替康聯合全腦放射治療肺癌腦轉移患者的 III 期研究。"（Neuhaus T，Br J Cancer. 2009 年 1 月 27 日；100(2):291-7. Epub 2009 年 1 月 6 日。）中位隨訪 2.8 年
    • 結果：LR 或 PFS 無差異。
    • 結論：託泊替康聯合治療肺癌患者沒有明顯優勢，但樣本量過小。

• 科隆；2007 年（德國）（1999-2001 年）PMID 17379446 -- "託泊替康聯合放療治療實體瘤腦轉移患者的 I/II 期研究。"（Hedde JP，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 7 月 1 日；68(3):839-44。）
  • I/II 期。75 例患者。全腦放射治療 40/20 + 託泊替康 0.2 mg/m2/d 至 0.5 mg/m2/d，在放療後 2 小時內給予。
  • 結果：緩解率 72%；緩解者中位總生存期分別為 4.2 個月和 7.5 個月。
  • 毒性：託泊替康 MTD 0.4 mg/m2/d；3-4 級毒性 20%。
  • 結論：建議進行 III 期研究。

溴脫氧尿嘧啶核苷

• RTOG 89-05；1995 年 (1989-93) - PMID 7673021 — "放射治療聯合溴脫氧尿嘧啶核苷與單純放射治療治療腦轉移瘤的隨機對照研究結果：RTOG 89-05 試驗報告。"Phillips TL 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 9 月 30 日；33(2):339-48。
  • 隨機化。72 例患者，KPS >= 70，原發灶缺失、受控或正在接受放療；無其他轉移瘤。全腦放射治療 37.5/15 +/- 溴脫氧尿嘧啶核苷 (BrdUrd)
  • 結果：單純放療的中位總生存期為 6.1 個月 vs. 放療 + BrdUrd 為 4.3 個月 (NS)
  • 結論：BrdUrd 無益處。