放射腫瘤學/視網膜母細胞瘤
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- 兒童最常見的原發性眼部惡性腫瘤；約佔兒科惡性腫瘤的 4%
- 發病率 1/20,000
- 美國每年約有 250 例
- 發展中國家發病率更高
- 雙側疾病 20-30%
- 10% 的患者有家族史；90% 是散發性（其中 20-30% 是雙側的，因此是遺傳性的）
- 總體而言，40% 的患者患有遺傳性視網膜母細胞瘤，60% 的患者患有散發性視網膜母細胞瘤
- 雙側診斷的平均年齡為 1 歲；單側為 2 歲
- 罕見情況下，患有雙側視網膜母細胞瘤的患者也會發生中線神經母細胞瘤。該綜合徵被稱為“三側視網膜母細胞瘤”（第三種腫瘤的 75% 是 松果體母細胞瘤）
- 遺傳形式以常染色體顯性方式遺傳
- 臨床表現
- 白瞳症（瞳孔中的白色反光）：最初不穩定，在某些角度/光照條件下可見，可能在閃光照相中看到
- 斜視
- 還有虹膜紅斑、膿性積液、血性積液、眶蜂窩織炎和眼球突出
- 一些兒童可能沒有症狀
- 清醒檢查，注意視力、眼球運動、瞳孔檢查、裂隙燈檢查和間接檢眼鏡檢查
- 全身麻醉下眼底檢查：血管血管樣擴張的白色腫瘤
- 病變的單側或雙側性質
- 腫瘤數量
- 視網膜中的位置（後極、前視網膜）以及與視神經和黃斑的解剖關係
- 腫瘤大小（直徑、厚度）
- 視網膜下積液和腫瘤種子
- 玻璃體播散（侷限性與瀰漫性）
- 眼部超聲檢查：A 型顯示來自鈣沉積物的強烈反射。B 型顯示不均勻的聲學密度，腫瘤內有高反射的內部回聲，眶部模式衰減
- 鑑別診斷包括 Coats 病、視網膜脫離、早產兒視網膜病變、持續性增生性原發性玻璃體
- MRI：評估區域性向視神經、前房和眶脂肪的擴充套件。在 T1 上稍稍高訊號，在 T2 上低訊號。也用於排除三側視網膜母細胞瘤
- CT：密度高於玻璃體，90% 的病例中鈣化，碘造影劑注射後中等程度增強。但是，由於電離輻射，特別是對於遺傳性病例，應儘量減少
- 如果患者需要摘除眼球，則考慮進行全身分期，包括腦脊液細胞學檢查、骨髓細胞學檢查和脊柱 MRI
- 應考慮進行基因檢測
- 第一個證明基因病因的疾病（Knudson，1971 年 - 雙重打擊假說）
- 位於 13q14 上的 Rb 基因是 G1/S 檢查點 的一部分。它也是視網膜祖細胞從細胞週期中適當退出和桿狀體發育所必需的
- 已報道了超過 900 種 Rb 基因突變，其中許多位於與 E2F 的結合域
- 然而，腫瘤發生的發生還需要其他分子事件；n-myc 在約 10% 的病例中擴增
- 鑑於發展中國家患病率較高，HPV（人乳頭瘤病毒，透過 E7）可能起作用
- 神經上皮起源
- 腫瘤細胞形成 Flexner-Wintersteiner 玫瑰花結
- 歷史上，視網膜母細胞瘤被分為眼內和眼外疾病
- 眼內視網膜母細胞瘤採用 Reese-Ellsworth 分期進行分類，該分期基於在 EBRT 後保留眼球的可能性。然而，在涉及初始化療的策略中，它沒有很好的預測能力
- 國際分類系統於 2003 年制定，旨在預測對化療和區域性鞏固治療的反應結果，並在 COG 協議中使用
Reese Ellsworth 分期
- Ia 期 - 單發，<4 個視盤直徑，位於赤道或赤道後
- Ib 期 - 多發，<4 個視盤直徑，位於赤道或赤道後
- IIa 期 - 單發，4-10 個視盤直徑，位於赤道或赤道後
- IIb 期 - 多發，4-10 個視盤直徑，位於赤道或赤道後
- IIIa 期 - 赤道前
- IIIb 期 - 赤道後單發腫瘤 >10 個視盤直徑
- IVa 期 - 多發腫瘤，部分 >10 個視盤直徑
- IVb 期 - 鋸齒狀緣（視網膜與睫狀體的鋸齒狀連線）前
- Va 期 - 大塊腫瘤，>50% 的視網膜
- Vb 期 - 玻璃體播散
國際分類系統
| 組別 | 特徵 |
|---|---|
| A 組 (小) |
<= 3 毫米高度，>= 3 毫米遠離黃斑，>= 1.5 毫米遠離視神經 |
| B 組 (中等) |
>3 毫米高度，清晰的視網膜下積液 <= 3 毫米遠離腫瘤邊緣 |
| C 組 (侷限性中等) |
侷限性玻璃體播散（C1）、視網膜下播散 <= 3 毫米遠離腫瘤邊緣（C2），或兩者兼而有之（C3） |
| D 組 (瀰漫性大) |
瀰漫性玻璃體播散（D1）或視網膜下播散 >3 毫米遠離腫瘤邊緣（D2），或兩者兼而有之（D3）。視網膜下積液 >3 毫米遠離腫瘤邊緣 |
| E 組 (晚期) |
無視力潛力，或存在以下情況之一：腫瘤位於前節段、腫瘤位於睫狀體、新生血管性青光眼、玻璃體出血、眼球萎縮、眶蜂窩織炎樣表現、視神經受累、神經影像檢查顯示眼外病變 |
- 對於小的侷限性腫瘤，歷史上採用摘除眼球或 EBRT。由於嚴重的晚期毒性和繼發腫瘤的風險，EBRT 的使用近年來有所下降。現在，化療和區域性治療，如熱療、光凝、冷凍治療和貼片近距離放射治療的使用越來越多
- 對於廣泛的單側病變，摘除眼球或根治性放療是主要方法
- 摘除眼球后輔助治療的適應症存在爭議，但可能包括篩板後視神經受累作為獨立發現；後部葡萄膜受累（包括脈絡膜受累）；任何程度的脈絡膜和視神經伴隨受累；視神經受累（透過鞏膜）作為獨立發現；鞏膜受累；前房播散；睫狀體浸潤；虹膜浸潤
- COG 正在進行一項關於輔助性卡鉑、依託泊苷和長春鹼 x 6 個週期的研究，該研究針對摘除眼球后被認為“高危”的患者（ARET0332），符合以下高危標準
- 大量脈絡膜替代，定義為後部葡萄膜受累等級 IIC 和 IID
- 任何後部葡萄膜受累伴隨任何視神經受累（視神經頭、篩板前和篩板後（注意：需要後部葡萄膜受累和視神經受累））
- 對於雙側疾病，已提出保守方法，但取決於病變的大小、數量和位置
- 可以考慮化學減量，摘除“較差”的眼睛，對“較好”的眼睛進行區域性治療
- 患有眼外視網膜母細胞瘤的患者預後不良，儘管 COG 正在探索高劑量化療與幹細胞挽救
- 基於加州大學舊金山分校方案的治療指南（PMID 19477707，2009）
- A 組：僅區域性治療（雷射、冷凍治療、熱療、近距離放射治療）
- B 組：長春鹼 + 卡鉑，最多 6 個週期；區域性治療，2-6 個週期
- C 組：長春鹼 + 卡鉑 + 依託泊苷，最多 6 個週期；區域性治療
- D 組：與 C 相同。EBRT
- E 組：摘除眼球。預防性 3 種藥物聯合化療
- 歷史上被用作在某些患者中避免摘除眼球的治療選擇
- 目標是整個視網膜，向前延伸至鋸齒狀緣
- 最初，使用“D 形”照射野
- 或者，可以使用具有前部和側部區域的楔形對
- 為了更好地保護晶狀體，可以新增前部晶狀體阻擋體
- 早期病灶的區域性控制率 >75%
- 然而，長期毒性很顯著。特別是，眼眶骨骼生長遲緩和長期美容效果差成為問題
- 眼眶骨骼生長中心位於縫隙處，側壁為額顴縫，內壁為額頜縫，眼眶底部為顴頜縫
- 此外，對於患有遺傳性視網膜母細胞瘤的患者，50 歲時發生第二癌的風險高達 51%
- 目前正在努力避免在初級治療中使用 EBRT，只將其用於挽救治療
- 兩項劑量學研究表明，在不適合進行局灶治療的情況下，質子治療在劑量學方面可能優於光子 EBRT
- MSKCC，1996 (1979-84) - PMID 8641925 -- "外束放射治療和視網膜母細胞瘤：兩種技術的長期結果比較。" Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996; 35(1):45-51
- 123 例患者，1979-91 年，接受初級 EBRT 治療（較大病灶尺寸，2.5 Gy，1984 年前使用），XRT 範圍為 38-50 Gy
- 該系列比較了一種改良的側束技術和一種前部晶狀體保護技術；I-III 組腫瘤的區域性控制似乎在使用改良的側束技術時有所改善（5 年時為 84% 對 38%）
- Hahnemann，1996 (1980-1991) - PMID 8641908 -- "視網膜母細胞瘤的外束放射治療：結果、失敗模式和治療指南建議。" Int J Radiat Oncol, Biol, Phys. 1996; 35(1):125-32
- 27 例患者，34 隻眼睛，RE I-V 組接受確定的 EBRT 治療（中位數為 45 Gy）
- RE I-II 組的區域性控制率為 78.5%，RE III-V 組為 20%；EBRT 似乎無法阻止臨床未受累視網膜出現新的腫瘤。
- 聖裘德兒童研究醫院，1969 PMID 5822720 Cassady、Ellsworth 等人。"視網膜母細胞瘤的放射治療。230 例病例分析。" Radiology. 1969; 93(2):405-9
- 230 例患者，美國最大規模的接受 EBRT 治療的視網膜母細胞瘤患者系列。每週 3 次，每次 3.3-4.0 Gy。
- RE I-II 組的區域性控制率為 73%，RE III-V 組為 20%。
- 當劑量為 32.5-35 Gy 時，與 40-45 Gy 相比，區域性腫瘤控制沒有顯著差異。
- 貼片近距離放射治療於 1931 年採用氡種子引入
- 美國通常使用 I-125，歐洲使用 Ru-106
- 對於 Ru-106 貼片，由於劑量下降速度更快，腫瘤深度應小於 5 毫米
碘-125
- 托馬斯傑斐遜大學
- 挽救治療；2006 (1994-2005) PMID 16949158 -- "碘 125 貼片放射治療作為 84 例視網膜母細胞瘤在化學減量後復發後的挽救治療。" (Shields CL, Ophthalmology. 2006 年 11 月；113(11):2087-92. Epub 2006 年 9 月 1 日.)
- 回顧性研究。64 例患者 71 隻眼睛的 84 例腫瘤，化學減量後出現實體復發（長春新鹼、依託泊苷、卡鉑 × 6 個週期 + 熱療或冷凍治療）。I-125 貼片，劑量為腫瘤表面 + 2 毫米邊緣的 40 Gy。平均厚度為 4 毫米。中央凹平均劑量為 45 Gy，視神經盤為 22 Gy。30% 患者此前接受過 EBRT。中位隨訪時間為 4 年
- 結果：化學減量後的區域性控制率為 95%，化學減量 + EBRT 後為 100%
- 毒性：增殖性視網膜病變 17%，黃斑病變 24%，化學減量導致的白內障 19% 對化學減量 + EBRT 導致的白內障 42%，虹膜新生血管形成 8%
- 結論：I-125 貼片近距離放射治療可提供出色的腫瘤控制效果；應預期出現併發症
- 2001 (1976-1999) PMID 11713089 -- "視網膜母細胞瘤的貼片放射治療：208 例腫瘤的長期腫瘤控制和治療併發症。" Ophthalmology. 2001; 108(11):2116-21.
- 回顧性研究。141 名兒童接受貼片近距離放射治療；71% 患者接受過先前治療（化療、EBRT、冷凍治療、光凝等）；35% 患者此前治療失敗
- 結果：5 年區域性控制率為 79%，初級治療為 88%
- 毒性：5 年時為 27% 非增殖性視網膜病變，15% 增殖性視網膜病變，31% 白內障，0% 鞏膜壞死
- 結論：良好的腫瘤控制效果，尤其是對於那些先前治療失敗的患者
- 挽救治療；2006 (1994-2005) PMID 16949158 -- "碘 125 貼片放射治療作為 84 例視網膜母細胞瘤在化學減量後復發後的挽救治療。" (Shields CL, Ophthalmology. 2006 年 11 月；113(11):2087-92. Epub 2006 年 9 月 1 日.)
- 開普敦大學；2002 PMID 12459368. "視網膜母細胞瘤的眼球摘除後眼眶：用 125I 近距離放射治療。" Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54(5):1446-54
- 1983-2000 年間 57 例病例，接受眼球摘除後近距離放射治療；34 Gy（其中 30 例病例還接受過化療）；21 例病例出現 + 邊緣、鞏膜外腫瘤或轉移
釕-106
- 瑞士洛桑；2008 (1992-2006) PMID 18207660 -- "(106) 釕近距離放射治療視網膜母細胞瘤。" (Abouzeid H, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年 7 月 1 日；71(3):821-8. Epub 2008 年 1 月 22 日.)
- 回顧性研究。39 名兒童，41 隻眼睛，63 例腫瘤。一線治療 5%，二線治療 21%，挽救治療 74%。貼片直徑 ≥ 腫瘤直徑 2 毫米，對於鞏膜，邊緣為腫瘤高度的 1 毫米。處方劑量目標為頂端的 50 Gy。最短隨訪時間為 1 年
- 結果：1 年腫瘤控制率為 73%。一線/二線治療後複發率為 12%，挽救治療後為 32%。眼球保留率為 76%（儘管 10 例中有 3 例因與治療腫瘤不同的腫瘤而摘除了眼球）
- 毒性：視網膜脫離 17%，增殖性視網膜病變 2%，白內障 10%
- 結論：Ru-106 近距離放射治療有效
- 保羅謝勒研究所；2008 PMID 18290958 -- "視網膜母細胞瘤外束放射治療的新進展：從晶狀體到正常組織保護技術。" (Munier FL, Clin Experiment Ophthalmol. 2008 年 1-2 月；36(1):78-89.)
- 6 例患者的病例報告和文獻綜述
- MD 安德森癌症中心；2005 PMID 16168831 -- "兒童視網膜母細胞瘤、髓母細胞瘤和盆腔肉瘤的質子治療計劃：質子與其他適形技術相比如何？" (Lee CT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 10 月 1 日；63(2):362-72.)
- 治療計劃。8 例患者（3 例視網膜母細胞瘤，2 例髓母細胞瘤，3 例盆腔肉瘤），對 3D-CRT、電子束、IMRT、質子進行回顧性 DVH 比較
- 視網膜母細胞瘤：質子治療具有最佳覆蓋範圍，同時能夠最大程度地保護眼眶骨骼（> 5 Gy 質子治療 10%，電子束 25%，3D 側束 41%，帶有晶狀體阻擋體的 3D 前側束 51%，不帶晶狀體阻擋體的 3D 前側束 65%，IMRT 69%）。單一附加電子束場是第二好的技術。3D-CRT 技術明顯不如
- 髓母細胞瘤：質子治療對耳蝸、下丘腦/垂體的劑量最小。IMRT 是治療後顱窩的第二好的技術。對於顱脊髓照射，3D 電子束優於 3D 光子
- 盆腔肉瘤：質子治療在卵巢劑量方面更勝一籌
- 結論：質子治療更勝一籌，無論是在靶區覆蓋範圍方面，還是在保護正常結構方面
- 哈佛大學
- 2006 摘要連結 -- "使用旋轉機架可減少眼內視網膜母細胞瘤質子束放射治療中的正常組織照射。" (Ciralsky JB, Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47: E-Abstract 2815.)
- 病例報告。過去使用側束治療了 35 例患者。前 2 例患者使用旋轉機架，採用前側斜束治療。
- 2005 PMID 15667981 -- "視網膜母細胞瘤的質子放射治療：比較各種眼內腫瘤部位和束排列。" (Krengli M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 2 月 1 日；61(2):583-93.)
- 治療計劃。不同的視網膜母細胞瘤腫瘤部位（後中央、鼻側、顳側），不同的眼球位置（直視、內旋、外旋），不同的束排列（側束、前側斜束、前內側斜束）
- 結論：均勻的靶區覆蓋範圍，真正的晶狀體保護。根據腫瘤部位最小化對眼眶結構的劑量
- 2006 摘要連結 -- "使用旋轉機架可減少眼內視網膜母細胞瘤質子束放射治療中的正常組織照射。" (Ciralsky JB, Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47: E-Abstract 2815.)
- 紐約醫院 PMID 9544627 "雙側視網膜母細胞瘤倖存者中出現的第二非眼部腫瘤：輻射相關風險可能存在年齡效應。" Ophthalmology. 1998;105(4):573-9
- 對紐約地區 816 例雙側視網膜母細胞瘤患者進行回顧性分析。
- 如果患者在 12 個月齡之前接受 EBRT 治療，則更容易出現第二腫瘤。
- NCI 分析；1997 (1914-1984) PMID 9333268 "視網膜母細胞瘤後的癌症發生率。輻射劑量和肉瘤風險。" (Wong FL, JAMA. 1997 年 10 月 15 日；278(15):1262-7.)
- 佇列研究，紐約和馬薩諸塞州的醫院。1604 例視網膜母細胞瘤，生存期超過 1 年。961 例為遺傳性
- 50 年時第二癌症的發生率：如果存在種系突變，則為 51%（RR 為 30），如果為散發性，則為 5%（未升高）
- 肉瘤風險：與劑量相關；閾值為 5 Gy，60 Gy 以上劑量時增加 11 倍
- 結論：遺傳易感性對後續癌症的風險有重大影響
- 聖保羅；2007 （巴西）（1986-2003）PMID 16572402 -- "三側性視網膜母細胞瘤。" (Antoneli CB, Pediatr Blood Cancer. 2007 Mar;48(3):306-10.)
- 回顧性研究。470名視網膜母細胞瘤患兒，4名松果體母細胞瘤患兒（其中2名有家族史）。3名患兒為雙側性疾病。
- 結果：所有患兒在12個月內死亡。
- 結論：需要新的治療方法。
- 加州大學舊金山分校；2009 PMID 19477707 -- "視網膜母細胞瘤治療新進展。" (Lin P, Am J Ophthalmol. 2009 May 23.)