結構生物化學/酶/不可逆抑制劑

不可逆抑制劑

不可逆抑制劑以共價或非共價方式與靶酶結合，並且從酶上解離非常緩慢。不可逆抑制劑有三種類型：基團特異性試劑、活性基團模擬物（也稱為親和標記）和自殺抑制劑。

• 基團特異性試劑與特定的氨基酸側鏈反應，例如二異丙基氟磷酸酯(DIPF)和碘乙醯胺。例如，在胰凝乳蛋白酶的28個絲氨酸殘基中，只有1個被DIPF修飾。這意味著這個特定的殘基特別反應性；此外，這意味著這個特定的殘基位於酶胰凝乳蛋白酶的活性位點。DIPF也提供資料表明，透過與活性絲氨酸殘基的結合，酶乙醯膽鹼酯酶的活性位點確實包含一個反應性絲氨酸殘基。DIPF和類似結構的分子對乙醯膽鹼酯酶的失活作用代表了一類化合物，被稱為神經毒劑。

• 親和標記（活性基團模擬物）在結構上類似於底物，可以共價結合到活性位點，因此比基團特異性試劑更特異。一個例子是甲磺醯-L-苯丙氨酸氯甲基酮(TPCK)，它是一種胰凝乳蛋白酶的模擬物，它結合到活性位點並與組氨酸殘基不可逆反應以抑制酶。另一個例子是溴乙醯磷酸酯，它模擬二羥丙酮磷酸酯(DHAP)並共價結合到磷酸三糖異構酶的活性位點，然後修飾酶使其不可逆地抑制。
• 自殺抑制劑（基於機制的抑制劑）與酶結合作為底物，並透過正常的催化機制被加工，產生一個化學反應性中間體，透過共價修飾使酶失活。一個基於機制的抑制劑的例子可以從脯氨酸消旋過程中形成的平面脯氨酸中間體的抑制能力中看出。在這個過程中，形成一個三角形的中間體，消旋酶的形成受到抑制，因為形成產物所需的四面體中間體沒有形成。透過平面過渡態的脯氨酸異構化突出了過渡態模擬物作為酶的強效抑制劑的本質。

不可逆抑制是指酶的共價修飾，使得化學反應不可逆；抑制分子對其自身的酶具有特異性，使它們失活，它們透過改變酶的活性位點發揮作用；酶與抑制劑的結合形成可逆的非共價酶複合物，該複合物反應形成另一個不能用於催化反應的複合物。抑制反應可以透過酶和底物或其他可逆抑制劑的可逆競爭而改變。

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  不可逆抑制劑的動力學方案

參考文獻

[1] Berg, Jeremy M., Tymoczko, John L., and Stryer, Lubert. Biochemistry. 6th ed. New York, N.Y.: W.H. Freeman and Company, 2007: 229.