結構生物化學/核酸/DNA/DNA結構/端粒

端粒（源於希臘語 telos，意為“末端”）是位於DNA鏈末端的重複非編碼DNA序列的長片段。它們保護DNA的末端，防止DNA鏈縮短或與其他分子結合，從而掩蓋染色體。俄羅斯人阿列克謝·奧洛尼科夫首先提出了染色體在末端複製的問題。 他推測，在每一次後續複製過程中，都會丟失一小部分DNA，直到達到臨界限度，然後細胞分裂就會停止。

端粒酶

端粒酶新增端粒延伸

端粒酶是一種建立端粒的酶。端粒酶在四條DNA鏈的末端新增特定的重複序列（所有脊椎動物中為“TTAGGG”）。

端粒酶具有一個RNA模板，該模板部分附著在DNA鏈的縮短末端。然後新的核酸附著在模板上，延長DNA鏈。端粒酶離開後，雙鏈DNA透過DNA聚合酶完成。端粒酶於1985年由卡羅爾·W·格雷德和伊麗莎白·布萊克本發現。由於這一發現，他們與傑克·W·紹斯塔克一起獲得了2009年諾貝爾獎的生理學或醫學獎。

紹斯塔克和布萊克本首先在纖毛蟲中發現了端粒。他們選擇纖毛蟲是因為它們在生命週期的一個階段會製造一百萬個新的端粒。建立的模型包括一個專門用於端粒的DNA聚合酶，它在染色體末端新增端粒重複序列。因此，端粒在DNA序列中被表示為一個基序。

端粒酶在人類中的存在有些奇怪。它位於細胞核中，這並不令人驚訝，因為那裡是DNA複製發生的地方。然而，端粒酶活性並非存在於所有細胞中。它被發現幾乎不存在於大多數正常成年組織中，包括心肌和骨骼肌、肺、肝臟和腎臟。由於這種奇怪的缺乏端粒酶活性，一種理論出現了，將端粒長度與衰老和細胞衰老聯絡起來。根據這種理論，人類體細胞出生時具有完整的端粒重複次數，但某些組織中不存在端粒酶。這些組織的細胞在每次複製和分裂時，會從每個染色體末端丟失大約50到100個核苷酸。最終，端粒將不再存在，染色體本身將開始丟失核苷酸，將遺傳缺陷帶入下一次分裂，從而使兩個子細胞都無法存活。因此，在一個特定數量的分裂後，一個細胞將沒有足夠的核苷酸而死亡。

染色體末端的端粒。

端粒酶的功能是允許對端粒進行短暫的替換，這些端粒在細胞分裂過程中逐漸丟失。 在沒有端粒酶的正常情況下，細胞會分裂，直到它達到一個稱為海弗利克極限的臨界點。 然而，在端粒酶存在的情況下，細胞能夠替換丟失的DNA並無限分裂。但這種持續的生長會帶來後果，因為這種生長最終會導致癌細胞。

雖然細節尚不完全清楚，但似乎縮短的端粒在衰老過程中起著作用，因為隨著時間的推移，DNA會逐漸被磨損。問題是端粒酶是否有能力由於其在維持端粒中的重要性而大大延長人類壽命。邁克爾·福塞爾博士，密歇根州立大學臨床醫學教授，表達了他對端粒酶作為細胞衰老的可行治療方法的看法。

然而，一些實驗對端粒酶作為有效的抗衰老治療方法的能力提出了疑問。一項針對端粒酶水平較高的老鼠的實驗發現，它們也具有更高的癌症發生率，因此導致壽命更短。此外，端粒酶有利於腫瘤發生。 端粒酶透過允許不受控制的細胞生長來促進癌症發展，最終會增殖成腫瘤。事實上，在約90%的人類腫瘤中觀察到了端粒酶活性，這表明端粒酶帶來的不受控制的細胞生長在癌症中起著關鍵作用。

除了將端粒酶用作抗衰老治療方法外，端粒酶還具有作為抗癌藥物靶點的潛力。 由於它對於許多癌細胞型別的永生性是必要的，因此人們認為，如果一種藥物能夠使細胞中的端粒酶活性失活，端粒就會縮短，突變就會發生，細胞穩定性就會下降，癌症實質上會得到有效治療。實驗性藥物已在小鼠模型中進行了測試，一些藥物已進入臨床試驗階段。

檔案：Asq1.gif

癌症生物學

研究端粒的重要性在於端粒酶，它重建端粒，使細胞能夠持續分裂。然而，端粒酶最終會縮短端粒，導致細胞死亡。在癌細胞的情況下，這種酶會在細胞平均壽命之後很長時間內構建端粒。這些細胞被稱為“永生”，因為它們可以無限分裂。這會導致腫瘤。許多研究人員認為，端粒維持活性是大多數人類癌細胞的特徵。儘管這種現象發生的機制尚未得到充分理解，但這一發現可能會揭示端粒功能的關鍵要素。另一方面，端粒酶是用於端粒修復的天然酶，在幹細胞、生殖細胞、毛囊和大多數癌細胞中含量很高，但在體細胞中表達較低，或者在某些情況下不存在。端粒酶透過在端粒末端新增鹼基來發揮作用。具有足夠端粒酶活性的細胞被認為是不朽的，因為它們能夠分裂超過海弗利克極限，而不會進入衰老或凋亡。因此，端粒酶被認為是抗癌藥物（如端粒抑制素）的潛在靶點。

2009年諾貝爾獎

2009年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了三位科學家，他們發現了染色體如何在細胞分裂過程中以完整的方式被複制，以及如何被保護免受降解。透過證明染色體末端（端粒）及其酶（端粒酶）在保護染色體免受降解方面具有重要意義，他們確定了端粒酶，並解釋了端粒如何保護染色體末端，以及端粒酶如何構建端粒。另一方面，如果端粒縮短，細胞可能會複製受損的癌細胞。相反，如果端粒酶得到良好維持，端粒長度就會得到維持，細胞就不會癌變。在癌細胞的情況下，端粒酶允許細胞無限分裂。某些遺傳疾病是由端粒酶缺陷引起的。因此，這一發現可用於促進新的治療策略的發展。瞭解這種基本機制是開啟癌症和其他相關疾病治療方法以及抗衰老方法新大門的重要的第一步。

海弗利克極限

海弗利克極限是指正常細胞在達到臨界限度之前可以分裂的次數，基於端粒長度達到臨界值的理論。^[10] 這一極限是由 萊昂納德·海弗利克 在 1960 年代發現的，他證明正常胎兒的細胞在進入細胞衰老之前分裂了大約 40 到 60 次。由於反覆的有絲分裂，端粒縮短，從而抑制了細胞分裂，這類似於衰老。這一極限的發現是生物學的一項重要基石，駁斥了 亞歷克西斯·卡雷爾 早期的觀點，當時大多數科學家認為細胞是“永生的”。

端粒的作用

端粒在 DNA 複製過程中彌補了染色體末端丟失的 DNA 片段。由於 DNA 聚合酶沿模板鏈以 5' → 3' 的方向移動，因此模板鏈的 5' 端的一部分不會被複制。這會導致如下圖所示的不完整末端。然而，端粒通常非常長，從酵母的 400 到 600 個鹼基對到人類的數千個鹼基對不等。它們由 6 到 8 個鹼基對長的重複序列組成，通常富含鳥嘌呤鹼基。由於 DNA 鏈末端有長長的端粒序列，因此不完整的 DNA 鏈仍然包含遺傳密碼。

鳥嘌呤四聯體：一種由四條 DNA 鏈組成的 DNA 結構。通常是端粒的結構。

端粒在人類中縮短會導致細胞衰老。這種機制似乎會導致癌細胞的形成。近年來，一些出版物推測端粒長度與人類衰老有關。由於細胞複製是完全相同的，那麼細胞隨著時間的推移而失去功能和生存力的原因一定是什麼。端粒可能對衰老過程有一定影響，因為每次隨後的 DNA 複製都會導致端粒縮短。這個問題有兩個方面：（i）在體內特定細胞群中測量的端粒長度是否與壽命或疾病相關；（ii）任何細胞群的端粒縮短是否會導致該細胞群的功能障礙。然而，有些人可能認為端粒與壽命無關，因為老鼠的端粒很長，但它們的壽命比人類短得多，而人類的端粒不如老鼠長。而有些人可能認為端粒長度與壽命相關，因為它決定了細胞在死亡或達到衰老之前可以分裂的次數。

近期出版物

最近發現，端粒酶活性與端粒長度呈負相關。換句話說，端粒的延長在短端粒上比長端粒上更頻繁地發生。研究表明，在長度大於 125 個鹼基對的端粒中，端粒酶活性存在缺陷，而在長度小於 125 個鹼基對的端粒中，端粒酶活性高出 2 到 3 倍。這種優先延長在酵母和老鼠中得到了證明，現在也已在人類體細胞中得到證明。動力學資料表明，酵母細胞的延長是一個單一事件，其中端粒延長到一定長度，而在人類細胞中，延長似乎是一個逐漸的過程。研究人員表明，端粒酶在每個細胞分裂中新增一個受調節的端粒長度。研究人員表明，人類細胞表達端粒酶，然而長端粒保持不變，沒有延長，而短端粒的細胞則延長，這表明端粒不能無限延長。^[11]

另一篇有趣的論文重點關注 DNA 損傷反應 (DDR) 蛋白在端粒維持中的作用。這篇綜述指出，早期階段的 DNA 修復蛋白在端粒維持中起著重要作用，而晚期階段的蛋白通常不參與端粒修復。這些蛋白與保護端粒的端粒帽蛋白之間的相互作用也很重要。許多更強的 DDR 蛋白抑制細胞複製，因此，這些蛋白參與端粒修復對生物體是有害的。端粒上的這些蛋白帽抑制完全的 DNA 損傷反應，從而阻止更強的蛋白“修復”端粒末端。目前尚不清楚為什麼一些 DDR 蛋白參與端粒維持而另一些則不參與，但很明顯，修復 DNA 斷裂和修復端粒是兩種不同的過程，前者會阻止細胞分裂。^[12]