放射腫瘤學/頭頸部/同步放化療

頭頸癌：同步放化療

標準分次+/-同步化療

4項隨機對照試驗顯示同步化療放療優於單獨放療：1）鼻咽癌聯合組試驗，2）RTOG 91-11，3）頭頸部聯合組試驗，4）GORTEC試驗

• RTOG 91-11
  • 請參閱喉癌章節中的詳細資訊

• RTOG 97-03（1997-99）方案
  • 目的：這些方案的耐受性
  • II期。241例患者。晚期III-IV期（T3-4，N1-3，M0）OC、OP或HP。隨機分組至1）70 Gy/7周，放療最後10天每天使用順鉑和5-FU（XCF）；2）70 Gy/13周，每隔一週使用同步每天羥基脲和5-FU（FHX）；3）70 Gy/7周，每週使用順鉑和紫杉醇（XCT）。方案1旨在將治療強度在加速增殖時期最大化。
  • ASCO 2001 摘要—“RTOG 9703的初步結果——一項針對晚期頭頸部鱗狀細胞癌（SCC）同步放療（RT）和化療的II期隨機對照試驗。”Garden AS等。摘要#891. Proc Am Soc Clin Oncol 2001；20:223a。
    • 中位隨訪1.6年。1年和2年OS分別為72%和60%（XCF），87%和65%（FHX），以及80%和67%（XCT）。與RTOG資料庫中接受單獨放療或RTOG 8117中接受放療+順鉑治療的歷史對照組相比，所有3個組的患者死亡率顯著降低。
  • PMID 15254053，2004—“放射治療腫瘤學組97-03的初步結果：一項針對晚期頭頸部鱗狀細胞癌同步放療和化療的II期隨機對照試驗。”Garden AS等。J Clin Oncol. 2004年7月15日；22（14）：2856-64。
    • 2年DFS和OS分別為XCF組的38.2%和57.4%，FHX組的48.6%和69.4%，以及XCT組的51.3%和66.6%。
  • 長期結果，2007：無PMID。 摘要—“放射治療腫瘤學組97-03的結果——一項針對晚期頭頸部鱗狀細胞癌同步放療和化療的II期隨機對照試驗：長期結果和晚期毒性。”Garden AS等。Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007；69（2）：S140（摘要#10）
    • OS、LRF或毒性方面無顯著差異。10%的患者出現4級晚期毒性；20%的患者需要長期使用鼻飼管。
  • 結論：所有方案都具有耐受性，毒性可接受。

• 希臘COG（希臘）（1995-1999）——同步順鉑或同步卡鉑
  • 隨機對照，3組。124例患者，區域性晚期HNC（非NPC）。方案1）單獨放療70/35 vs 方案2）放療加同步順鉑100 mg/m2 vs 方案3）放療加同步卡鉑7 AUC。
  • 3年；2004 PMID 15299181—“同步放化療與單獨放療治療頭頸癌患者：一項希臘合作腫瘤學組III期研究。”（Fountzilas G, Med Oncol. 2004；21（2）：95-107。）
    • 結果：中位進展時間RT 6個月 vs RT+順鉑45個月 vs RT+卡鉑18個月（SS）；中位OS 1年 vs 4年 vs 2年（SS）；3年OS 17% vs 52% vs 42%（SS）
    • 毒性：RT+順鉑組的N/V更嚴重
    • 結論：鉑類同步放化療與單獨放療相比可提高生存率；順鉑優於卡鉑

• 法國GORTEC（1994-1997）——單獨放療 vs 放療+同步5-FU/卡鉑
  • 1999 PMID 10601378—“晚期口咽癌放療與同步放化療的隨機對照試驗。”（Calais G, J Natl Cancer Inst. 1999年12月15日；91（24）：2081-6。）
  • 隨機對照。222例患者，III-IV期口咽癌。方案1）RT 70/35 vs 方案2）相同RT加同步5-FU 600 mg/m2和卡鉑70 mg/m2 x3個週期
    • 結果：3年LRC 42% vs 66%（SS）；3年OS RT 31% vs 放化療51%（SS）
    • 毒性：3-4級粘膜炎RT 39% vs 放化療71%（SS），皮膚毒性相當
    • 結論：同步化療可顯著改善區域性區域控制和總生存率
  • ASTRO 2002：5年OS 23% vs 16%（p=0.05），5年LRC 48% vs 25%（SS），DM無差異。

• 頭頸部聯合組（1992-1999）——RT vs 放化療 vs 分段放化療
  • 隨機對照，3組。由於患者招募不足而提前終止。295/462例患者，嚴格不能切除的HNSCC，不包括鼻咽癌、鼻旁竇、唾液腺或原發灶不明。方案1）單獨放療70/35 vs 方案2）放療70/35+同步順鉑100 mg/m2 Q3W（基於RTOG 81-17） vs 方案3）分段放療30/15+同步順鉑75 mg/m2和5-FU 1000 mg/m2，隨後手術（如果可切除，16%），否則進行額外放療30-40 Gy
  • 2003 PMID 12506176—“一項針對不能切除的鱗狀細胞頭頸癌患者標準放療和兩種同步放化療方案的聯合組III期比較研究。”（Adelstein DJ, J Clin Oncol. 2003年1月1日；21（1）：92-8。）中位隨訪3.4年
    • 結果：3年OS RT 23% vs 放化療37%（SS） vs 分段放化療27%（NS）；3年DSS 33% vs 51%（SS） vs 41%（NS）。失敗部位無差異，DM率約為20%
    • 毒性：3級以上RT 52% vs 放化療89% vs 分段放化療77%
    • 結論：在傳統放療中加入同步高劑量順鉑可提高生存率

• 斯洛維尼亞（1991-1993）——同步絲裂黴素C和博來黴素
  • 隨機對照。由於同步治療效果優異而提前終止。64例患者（口咽癌41例），不能手術的H&N。方案1）單獨放療66-70 Gy，2 Gy/fx vs 方案2）相同放療加同步絲裂黴素C和博來黴素（以及煙醯胺、氯丙嗪、雙香豆素）
  • 1998 PMID 9719123—“不能手術的頭頸癌患者同步放射治療加絲裂黴素C和博來黴素與單獨放療的比較：最終報告。”（Zakotnik B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998年7月15日；41（5）：1121-7。）中位隨訪3.5年
    • 結果：DFS RT 8% vs 放化療37%（SS）；OS 7% vs 26%（p=0.08）。口咽癌亞組OS 10% vs 38%（SS）
    • 結論：同步化療可顯著改善不能手術的口咽癌患者的CR、DFS和OS
  • 5年；2005 PMID 15800716—“同步放療、絲裂黴素C和博來黴素治療不能手術的口咽癌——長期結果。”（Budihna M, Neoplasma. 2005；52（2）：165-74。）中位隨訪7.1年
    • 口咽癌亞組。95例患者。RT 60-73 Gy，同步絲裂黴素C+博來黴素
    • 結果：5年LRC 55%，DFS 51%，OS 32%。新發惡性腫瘤的可能性為23%。劑量反應曲線的伽馬值為2.86
    • 結論：結果與RT和化療的強度成正比。MiC透過對缺氧分數的影響提高了放射敏感性

• 英國HAN1（1990-2000）——RT vs 同步化療 vs 輔助化療 vs 同步+輔助化療
  • 隨機對照，原發和術後分層。966例患者，分別進行明確治療或術後治療。化療是非鉑類（MTX或MTX+長春新鹼+博來黴素+5-FU）
    • 明確治療：方案1）單獨放療 vs 方案2）同步化療 vs 方案3）輔助化療 vs 方案4）同步+輔助化療。
    • 術後治療：方案1）RT vs 方案2）RT+同步化療
  • 10年；2009 PMID 19875337—“區域性晚期頭頸癌的放化療：英國頭頸部（UKHAN1）試驗的10年隨訪。”（Tobias JS, Lancet Oncol. 2009年10月27日。[提前線上出版]）
    • 結果
      • 明確治療：中位OS RT 2.6年 vs 同步4.7年 vs 輔助2.3年 vs 同步+輔助2.7年；中位EFS 1.0 vs 2.2 vs 1.0 vs 1.0年
      • 術後治療：中位OS RT 5.0年 vs 同步4.6年（NS）；中位EFS 3.7 vs 3.0年（NS）
    • 毒性：RT 11% vs 同步28% vs 輔助12% vs 同步+輔助36%。在術後組中：RT 9% vs 同步20%
    • 結論：同步非鉑類放化療可改善預後；放療後的化療無效。術後患者不能從非鉑類化療中獲益

• 頭頸部聯合組/RTOG 84-06（ECOG 1982-1987，RTOG 1984-1987）——同步順鉑20 mg/m2
  • 隨機對照。319例患者。所有部位，III-IV期不能切除。方案1）單獨放療，傳統68-78 Gy vs 方案2）相同放療+低劑量順鉑20 mg/m2/周
  • 1990 無PMID -“單獨放療與每週低劑量順鉑放療治療不能切除的頭頸癌” (Haselow RE, in Head and Neck Cancer Vol II. Fee WE (ed), Toronto: B. C. Decker: 1990:279-281)
    • 結果：LRC或OS無差異
    • 結論：同步低劑量每週順鉑無益

• RTOG 81-17 (1981-1984)
  • I/II期。124例患者，區域性晚期不能手術的H&N癌（口咽癌39%，鼻咽癌22%，口腔癌18%，下嚥癌7%，喉癌7%，鼻竇癌7%）。III期18%，IV期82%。同步放療66-73.8 Gy，順鉑100 mg/m2 q3周。60%的患者完成了計劃治療
  • 1987 PMID 3802013 -- "不可手術的頭頸部鱗狀細胞癌的同步放療和順鉑化療：一項RTOG研究。" (Al-Sarraf M，癌症。1987年1月15日；59(2):259-65。)
    • 嚴重毒性：口腔炎31%，白細胞減少11%，貧血8%，噁心嘔吐6%
    • 結果：1年DFS 51%，OS 66%。鼻咽CR 82%，OP/喉/鼻竇 75%，口腔 56%，下嚥 37%
    • 結論：同步順鉑在晚期頭頸部癌中有效且安全
  • 1990 PMID 2224782 — "晚期黏膜頭頸部鱗狀細胞癌的同步順鉑化療和放療：放射治療腫瘤學組研究81-17的長期結果。" (Marcial VA等。癌症。1990年11月1日；66(9):1861-8。)
    • 結果：4年LRC 43%，OS 34%。非角化型SCC的LRC和OS更好。鼻咽CR率高。
    • 毒性：腎臟毒性1級5例和4級2例
    • 結論：結果證明化療-放療與放療單獨治療的隨機試驗是有必要的

• 威斯康星州 (1961-1973)
  • 隨機。136例口腔和口咽患者的亞組報告。晚期SCCHN。臂1）放療單獨治療，與臂2）放療+同步5-FU 5mg/kg對比。放療50-60Gy，使用正壓/鈷/4MV源。
  • 1976 PMID 175693 -- "晚期口腔和口咽鱗狀細胞癌的聯合放射治療和5-氟尿嘧啶：一項隨機研究。" (Lo TC，AJR美國放射學雜誌。1976年2月；126(2):229-35。)
    • 結果：化療-放療組的LC和OS更好，但只有口腔癌有顯著差異（2年LC 18% vs. 55%）
    • 毒性：同步組的急性併發症和晚期併發症都更嚴重
    • 結論：同步5-FU似乎有效，但有併發症

改變的分次方案+/-化療

• 請參閱改變的分次方案頁面

西妥昔單抗（愛必妥）

西妥昔單抗+放療

• 三期 (1999-2002)
  • 隨機。424例患者。III-IV期，口咽、下嚥或喉鱗狀細胞癌。56%-63%的患者患有口咽腫瘤。隨機分為放療+/-西妥昔單抗組。放療前一週給予400mg/m2的西妥昔單抗靜脈負荷劑量，然後在放療期間每週靜脈注射250mg/m2。
  • 三种放療方案之一（70Gy，2Gy/fx每天一次；72-76.8Gy，1.2Gy BID；或72Gy，42次分次同步加強，1.8+1.5Gy）。56%使用同步加強，26%每天一次，18%每天兩次。
  • 2004 ASCO摘要5507 — "西妥昔單抗延長區域性晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者的生存期：一項高劑量放射治療+/-西妥昔單抗的三期研究。" (Bonner JA等。Proc Am Soc Clin Oncol 23:488，2004 (摘要5507))
  • 2005 ASCO摘要5533 — "在喉癌和下嚥癌患者的放射治療中加入西妥昔單抗改善了喉的保留" (Bonner JA等。)
    • 亞組分析，包括171例患有下嚥或喉腫瘤的患者。喉保留的風險比為0.62（置信區間包含1）。本研究的樣本量不足以得出結論。
  • 3年，2006 PMID 16467544，2006 — "放射治療聯合西妥昔單抗治療頭頸部鱗狀細胞癌。" (Bonner JA等。新英格蘭醫學雜誌2006; 354: 567-78. 中位隨訪時間4.5年。)
    • 區域性控制：西妥昔單抗+放療的中位持續時間24.4個月，而放療單獨治療組為14.9個月（SS）；3年LRC：47% vs. 34%。西妥昔單抗使LR進展風險降低了32%
    • 無進展生存期：中位數為17.1個月，而放療單獨治療組為12.4個月；3年PFS：42% vs. 31%；DM風險相似
    • 生存期：中位數為4.1年，而放療單獨治療組為2.4年（SS）；3年OS：55% vs 45%。西妥昔單抗使死亡風險降低了26%。
    • 毒性：相當，但9例患者出現皮疹。第二原發癌發生率分別為8%和5%。
    • 結論：提高了生存率（3年絕對生存率提高了10%）和區域性控制率。
  • 社論 PMID 16467552: 對照組中放療單獨治療是次優療法；目前的標準治療是放療+順鉑，它已被證明比西妥昔單抗更有效。此外，西妥昔單抗似乎只在超分次方案中有效。對於下嚥和喉亞組，沒有顯示出生存獲益。標準治療仍然應該是放療+順鉑，但如果患者無法耐受，西妥昔單抗是一個不錯的選擇。
  • 生活質量，2007 PMID 17538164 -- "接受高劑量放射治療單獨治療或聯合西妥昔單抗治療的頭頸部癌患者的生活質量。" (Curran D，J Clin Oncol. 2007年6月1日；25(16):2191-7。)
    • 在基線、第4周、第4個月、第8個月和1年進行生活質量評估（QLQ-C30）。
    • 結果：無顯著差異
    • 結論：西妥昔單抗改善了區域性控制和生存率，而不會對生活質量造成不利影響。
  • 5年；2010 PMID 19897418 -- "區域性晚期頭頸部癌的放射治療聯合西妥昔單抗：一項三期隨機試驗的5年生存資料，以及西妥昔單抗誘導的皮疹與生存率之間的關係。" (Bonner JA，柳葉刀腫瘤學。2010年1月；11(1):21-8. Epub 2009年11月10日。)
    • 結果：未報告主要終點（LRC）。西妥昔單抗+放療的中位OS為4.1年，而放療單獨治療組為2.4年（HR 0.7，SS）。5年OS：46% vs 36%（SS）。如果至少出現2級西妥昔單抗皮疹，生存率顯著提高，中位OS為5.7年，而放療單獨治療組為2.1年（HR 0.5，SS）。亞組分析表明，西妥昔單抗的獲益僅限於BID或同步加強組。
    • 毒性：西妥昔單抗皮疹通常在35天內出現；2級皮疹發生率為61%。
    • 結論：西妥昔單抗+放療顯著提高了5年生存率；出現西妥昔單抗2級皮疹的患者生存率更高。

• 一期 PMID 11432891，2001 (1997-98) — "晚期頭頸部癌患者抗表皮生長因子受體抗體西妥昔單抗聯合放射治療的一期研究。" (Robert F等。J Clin Oncol. 2001年7月1日；19(13):3234-43。)
  • 16例患者。劑量尋找研究。放療至70Gy，3例患者採用超分次放療至76.8Gy。給予西妥昔單抗，負荷劑量為400-500mg/m2，然後每週輸注100-250mg/m2。

西妥昔單抗+放療毒性

• 杜塞爾多夫，2007 PMID 17671265 -- "同步西妥昔單抗放療期間的嚴重皮膚反應。" (Budach W，新英格蘭醫學雜誌。2007年8月2日；357(5):514-5。)
  • 報告了2例病例。4級毒性。圖片。

西妥昔單抗+化療/放療

• RTOG 0522 (2005-2009) -- AFX 聯合同步順鉑+/-西妥昔單抗
  • 詳情請見改變的分次方案（放療單獨治療與同步化療-AFX放療）

動脈內化療

• 荷蘭癌症研究所 (2000-2004) -- 同步放療和動脈內順鉑與靜脈內順鉑對比
  • 隨機。239例患者，不可切除的頭頸部腫瘤。臂1）靜脈內順鉑100mg/m2，每3週一次，與臂2）動脈內順鉑150mg/m2，每週一次，共4周+硫代硫酸鈉搶救。放療70/35
  • 2010 PMID 20187094 -- "晚期頭頸部癌的動脈內化療-放療與靜脈內化療-放療對比：一項三期隨機試驗的結果。" (Rasch CR，癌症。2010年2月24日。[Epub提前發表]) 中位隨訪時間2.7年
    • 結果：3年LC IV 70% vs IA 76%（NS）；LRC 65% vs 63%（NS）；DFS 47% vs 44%（NS）；OS 47% vs 51%（NS）
    • 毒性：腎臟毒性3級+ IV 9% vs IA 1%（SS）
    • 結論：動脈內順鉑化療-放療並不優於靜脈內化療-放療。

• RTOG 96-15 - RADPLAT
  • PMID 15735120，2005 — "超劑量動脈內順鉑聯合同步放射治療治療IV期頭頸部鱗狀細胞癌在多中心環境中是可行且有效的：放射治療腫瘤學組試驗9615的結果。" (Robbins KT等。J Clin Oncol. 2005年3月1日；23(7):1447-54。)

同步化療-放療的誘導化療

另見： 新輔助化療（不進行同步化療-放療）

• 西班牙 (2002-2007) -- 誘導化療+化療-放療與化療-放療單獨治療對比
  • 隨機。439例患者，區域性晚期不可切除的頭頸部腫瘤（口咽/口腔癌63%，T4 75%，N2-N3 61%）。臂1）PF誘導化療3個週期，然後進行順鉑化療-放療，順鉑100mg/m2，每3週一次+放療70Gy，與臂2）TPF誘導化療3個週期，然後進行化療-放療對比，與臂3）化療-放療單獨治療對比。
  • 2009 ASCO 摘要 -- "比較順鉑/5-氟尿嘧啶或多西他賽/順鉑/5-氟尿嘧啶誘導化療後聯合放化療 (CRT) 與單純 CRT 作為不可切除區域性晚期頭頸癌 (LAHNC) 一線治療的隨機 III 期臨床試驗的最終結果。（Hitt R，J Clin Oncol 27:15s，2009（suppl；abstr 6009））
    • 結果：誘導化療組進展時間為 12 個月，化療-放療組為 4.9 個月（HR 0.5，SS）。誘導化療組 LRC 為 61%，化療-放療組為 44%（OR 0.5，SS）
    • 毒性：誘導化療組 3 級以上粘膜炎為 83%，化療-放療組為 69%
    • 結論：誘導化療聯合化療-放療相比單純化療-放療，提高了區域性區域控制率，延長了進展時間

• 西班牙 -- 誘導化療（CF vs PCF）後聯合放化療。
  • 隨機分組。382 例患者。
  • 2005 PMID 16275937 -- "比較順鉑加氟尿嘧啶與紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶誘導化療後聯合放化療治療區域性晚期頭頸癌的 III 期研究。"（Hitt R，J Clin Oncol. 2005 年 12 月 1 日；23(34):8636-45。）
    • 結論："PCF 誘導化療耐受性更好，完全緩解率高於 CF。然而，需要進行新的試驗比較誘導化療聯合 CRT 與單純 CRT，以更好地確定新輔助治療的作用。"

化療獲益相當於放療

• 伯明翰，英國；2010 PMID 19880297 -- "區域性晚期頭頸部鱗狀細胞癌同步化療聯合放療的治療比的放射生物學模型。"（Hartley A，Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010 年 3 月；22(2):125-30。Epub 2009 年 10 月 31 日。）
  • 建模。α = 0.3Gy(-1)
  • 結果：化療對區域性控制的貢獻為 9.3 Gy(10)
  • 毒性：化療對 3 級粘膜炎的貢獻為 6.4 Gy(10)。對於等效放療劑量遞增，化療的粘膜保護作用為 5.2 Gy(10) 或等效 2 Gy/fx 劑量為 4.3 Gy EQD2
  • 結論：由於粘膜炎較少，同步化療與劑量遞增相比，治療增益較小

• 杜克；2007 PMID 17674979 -- "在晚期頭頸癌中，化療的輻射價值有多大？"（Kasibhatla M，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 8 月 1 日；68(5):1491-5。）
  • 建模。來自 RTOG 90-03 的資料。
  • 結果：BED 增加 1% 會導致 LRC 增加 1.1%。標準分次放療的平均 BED 為 60.2 Gy，改變分次放療的平均 BED 為 66 Gy，標準分次化療-放療的平均 BED 為 71 Gy，改變分次化療-放療的平均 BED 為 76 Gy
  • 結論：化療使 BED 增加約 10 Gy，相當於 2 Gy/fx 的 12 Gy
  • 評論（Fowler JF，PMID 18474309）：糾正了幾個基本的放射生物學錯誤。平均增益為 8.8 Gy(10)，而不是 10.6 Gy(10)。伴隨化療相當於額外 3.6 個 2 Gy/fx 的分數