放射腫瘤學/霍奇金淋巴瘤/晚期

霍奇金淋巴瘤晚期

化療 +/- 放療

隨機對照

• EORTC 20884 (1989-2000) -- MOPP-ABV，若達到完全緩解 (CR) -> 放療 vs. 觀察
  • 隨機對照研究。739例患者。III-IV期。MOPP-ABV 6-8個週期，具體取決於療效。若4個週期後達到完全緩解（早期完全緩解），則總共接受6個週期。若6個週期後達到完全緩解，則總共接受8個週期。若早期或晚期完全緩解，則在完成所有化療後進行隨機分組。組1）照射受累野（IFRT）24 Gy vs 組2）觀察。若6個週期後達到部分緩解（PR），則不再進行化療，並進行IFRT（未隨機分組）30 Gy照射淋巴結部位或18-24 Gy照射淋巴結外部位，並可選配4-10 Gy加強照射。421例患者中，57%（n=421）達到完全緩解，其中333例（79%）被隨機分組。
  • 總體結果；2003 PMID 12802025，2003 — “霍奇金淋巴瘤晚期受累野放射治療。”（Aleman BM 等人。N Engl J Med. 2003 年 6 月 12 日；348（24）：2396-406。）中位隨訪 6.6 年
    • 結果：隨機分組（n=333）：5年無事件生存率（EFS）觀察組84% vs. 放療組79%（無統計學意義）；5年總生存率（OS）91% vs. 85%（無統計學意義）。區域性復發：放療組46% vs. 觀察組27%。部分緩解組（n=250）：5年EFS 79%，5年OS 87%
    • 第二癌症：5年發生率：觀察組4% vs. 放療組8%（p=0.05）
    • 結論：對於MOPP-ABV後達到完全緩解的患者，無需進行IFRT；只有化療後達到部分緩解的患者獲益
  • 放療質量控制；2005 PMID 15936157 -- “霍奇金淋巴瘤晚期患者受累野放射治療的質量控制（EORTC 20884）。”（Aleman BM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 11 月 15 日；63（4）：1184-90。Epub 2005 年 6 月 2 日。）
    • 重大違規率47%（主要是靶體積）。劑量校正率81%。然而，有無重大違規對累積失敗率沒有差異
    • 結論：結果不受放療方案違規的影響
  • 部分緩解；2007 PMID 17097834 — “霍奇金淋巴瘤晚期化療後部分緩解患者的受累野放射治療。”中位隨訪 7.8 年
    • 結果（所有IFRT）：8年EFS 76%和OS 84%，與完全緩解+/-放療組（73-77%和78-85%）無顯著差異。
    • 第二癌症：與未接受照射的患者相當
    • 結論：結果表明放療在部分緩解患者中具有明確的作用
    • 其他出版物：PMID 15936157，2005（質量控制）

• SWOG 7808 (1978-88)
  • 隨機對照研究。530例患者入組，322例在MOP-BAP後達到完全緩解，278例患者隨機分組。III-IV期。隨機分組為低劑量放療（10-20 Gy，1.5 Gy/次）照射所有最初受累部位 vs. 觀察。放療：135例隨機分組，104例接受放療，18例重大方案違規
  • 1994 PMID 8172436，1994 — “霍奇金淋巴瘤晚期化療後低劑量受累野放射治療。西南腫瘤組隨機對照研究。”Fabian CJ 等人。Ann Intern Med. 1994 年 6 月 1 日；120（11）：903-12。
    • 5年結果：兩組的無復發生存率（RFS）和總生存率（OS）相似。對於具有結節硬化型組織學（82% vs. 60%，有統計學意義）或大體積疾病（75% vs. 57%，有統計學意義）的患者，放療改善了RFS
    • 放療亞組分析：複發率：正確進行放療的患者8%，接受放療的患者16%，分配到放療的患者23%，單純化療的患者32%
  • 結論：放療有利於大體積疾病（>6cm）或結節硬化型霍奇金淋巴瘤患者，他們在化療後達到完全緩解。

• HD1（德國霍奇金淋巴瘤研究組）
  • PMID 8624293 — “進一步化療與低劑量受累野放射治療作為霍奇金淋巴瘤晚期患者六個週期交替化療後完全緩解鞏固治療的比較。德國霍奇金淋巴瘤研究組（GHSG）。”Diehl V 等人。Ann Oncol. 1995 年 11 月；6（9）：901-10。
  • 288例患者。IIIB-IV期。誘導治療使用3個週期COPP/ABVD。若達到完全緩解，則隨機分組為20 Gy照射受累野（IF）或額外1個週期COPP/ABVD。淋巴結部分緩解的患者接受更多放療：20 Gy IF並對持續性疾病進行40 Gy照射。
  • 59%的患者在誘導治療後達到完全緩解。兩組隨機分組患者的複發率沒有差異。拒絕接受額外治療的患者復發風險高3倍。

回顧性研究

• NCI，1991 - PMID 1988570 — “晚期大塊縱隔霍奇金淋巴瘤的治療：聯合治療的理由。”Longo DL 等人。J Clin Oncol. 1991 年 2 月；9（2）：227-35。
  • 回顧性研究。49例大體積疾病患者（大多數為III-IV期）。10例患者在MOPP後接受全淋巴結照射，其餘患者僅接受MOPP。腫瘤死亡率80% vs 44%（接近有統計學意義，p=0.055）。總生存率無統計學意義。

• 耶魯大學, 1995 (1969-89)
  • PMID 9166487 — “先前未經治療的霍奇金淋巴瘤晚期患者的聯合治療：24年隨訪研究。”Salloum E 等人。Cancer J Sci Am. 1995 年 11 月；1（4）：267。
  • 回顧性研究。186例患者。IIB、III、IV期。患者接受6個月的化療（MVVPP、MOPP、MOPP/ABVD或ABVD），然後進行放療。
  • 5年無失敗生存率為63%，10年為56%，23.5年為40%。
  • 評論：結果優於僅使用MOPP的CALGB 8251試驗，但與使用MOPP/ABVD或ABVD的結果相似。

• ECOG E1492 - II期，斯坦福V化療方案
  • I/II期大體積和III/IV期。斯坦福V化療方案12周，隨後對>5 cm淋巴結進行36 Gy放療。
  • PMID 10694546 (2000) — “斯坦福V方案和鞏固性放射治療對大體積和晚期霍奇金淋巴瘤的評估：東部腫瘤協作組試點研究E1492。”Horning SJ 等人。J Clin Oncol. 2000 年 3 月；18（5）：972-80。

待補充

• 德國霍奇金淋巴瘤研究
• SWOG
• EORTC-GPMC

Meta分析

• 1998 PMID 9508162 -- “化療與霍奇金淋巴瘤聯合治療臨床試驗的Meta分析。霍奇金淋巴瘤國際資料庫概述研究組。”（Loeffler M J Clin Oncol. 1998 年 3 月；16（3）：818-29。）
  • 14項臨床試驗，1740例患者。8項比較了化療+/-放療，8項比較了化療1 vs. 化療2+放療
  • 10年結果：增加放療顯示腫瘤控制率提高11%（有統計學意義），總生存率無差異。然而，在化療1 vs. 化療2+放療的比較中，腫瘤控制率沒有差異，但若不進行放療而進行更多化療，則總生存率提高8%。此外，完全緩解的僅化療組的致命事件顯著減少
  • 結論：如果進行充分的化療，聯合治療的生存率顯著低於單純化療。
  • 2003年評論：PMID 12788163 -- “霍奇金淋巴瘤晚期治療中的鞏固性放射治療：是否已過時？”（Prosnitz LR，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 7 月 1 日；56（3）：605-8。）
    • 文獻綜述良好。分析存在一些問題，14項研究中只有6項以完整手稿的形式發表。結論：“熟練實施的靶向低劑量鞏固性放療可能有一定益處。”

非隨機對照

• MRC UKLG LY09 - 化療反應不完全或腫塊性疾病時行放療
  • 807例患者。前瞻性，隨機（化療，不加或加放療）。隨機分組接受ABVD或2種多藥聯合方案之一，共6個週期（最多8個）。建議在化療反應不完全或腫塊性疾病時行放療
  • 2010 PMID 20498402 -- "霍奇金淋巴瘤晚期患者鞏固放療：來自UKLG LY09隨機對照試驗的生存資料"（Johnson PW，J Clin Oncol. 2010年7月10日；28（20）：3352-59。）- 中位隨訪6.9年
    • 807例患者中有702例獲得客觀緩解。300例（反應者中的43%）接受化療後放療。5年無進展生存率（PFS）放療組為86%，未放療組為71%；（危險比（HR）0.43）。總生存率，HR = 0.47。
  • 結論：接受鞏固放療的患者似乎預後更好。

• 斯坦福大學
  • PMID 11821442, 2002 — "區域性廣泛期和晚期霍奇金淋巴瘤的斯坦福V方案和放療：一項前瞻性臨床試驗的成熟結果。" Horning SJ 等。J Clin Oncol. 2002年2月1日；20（3）：630-7。
  • 前瞻性研究。142例患者。III-IV期（或腫塊性I-II期）。接受斯坦福V方案治療12周，隨後對最初的腫塊（>5cm）或肉眼可見的脾臟病灶給予36 Gy放療。大多數患者接受改良的套被野放療。
  • 中位隨訪5.4年。無復發生存率（FFP）89%，總生存率（OS）96%。預後評分0-2組FFP為94%，3分或以上組為75%。

單純化療

• CALGB 8251
  • PMID 1383821, 1992 — "晚期霍奇金淋巴瘤的化療，採用MOPP、ABVD或MOPP與ABVD交替使用。" Canellos GP 等。N Engl J Med. 1992年11月19日；327（21）：1478-84。
  • ABVD和MOPP/ABVD均優於單純MOPP。ABVD的毒性低於MOPP/ABVD。

• CALGB 8952
  • PMID 12586796, 2003 — "ABVD與MOPP/ABV混合方案治療晚期霍奇金淋巴瘤的隨機比較：一項組間試驗的報告。" Duggan DB 等。J Clin Oncol. 2003年2月15日；21（4）：607-14。
  • 5年完全緩解率（CR）為76%，無復發生存率（FFP）為63%，總生存率（OS）為81%，兩組間無差異。MOPP/ABV組肺部和血液毒性更嚴重，繼發性惡性腫瘤發生率更高。
  • MOPP/ABV與ABVD相比無益處。ABVD應被視為標準方案。

化療方案比較

• ABVD目前是標準方案（2012年11月）
• 斯坦福V方案療程較短，肺毒性風險較低。然而，它是在聯合鞏固放療的情況下設計的，並且似乎無法消除放療。當放療適當地給予時，其療效與ABVD相當
• BEACOPP方案可能與無進展生存率（PFS）改善相關，但毒性更大。鑑於良好的挽救方案，PFS的改善可能不會轉化為總生存率（OS）的改善

• 組間E2496 -- ABVD與斯坦福V方案比較
  • 2012 PMID 23182987 -- "區域性廣泛期和晚期霍奇金淋巴瘤中ABVD與斯坦福V方案（有或無放療）的隨機III期試驗：東部腫瘤協作組（E2496）協調的一項組間研究。"（Gordon LI，J Clin Oncol -- 線上提前出版，2012年11月26日。）-- 中位隨訪6.4年
    • 5年無復發生存率（FFS）ABVD組為74%，斯坦福V組為71%，無統計學差異。完全緩解率（CR）無差異（73% vs 69%）。
    • 結論："ABVD仍然是晚期霍奇金淋巴瘤患者的標準治療方案。"

• UK ISRCTN 64141244（1998-2006）-- 斯坦福V方案與ABVD比較
  • 隨機分組。由於機械芥末供應問題，試驗提前終止。580例目標患者中有520例為IIB-IV期，或腫塊（>5cm）I-IIA期。第1組）斯坦福V方案治療12周，第2組）ABVD 6-8個週期。兩組均進行放療，對腫塊部位和脾臟沉積物進行34-36 Gy放療；在試驗後期，僅在ABVD組未達到CR時進行放療。SV組73%和ABVD組53%的患者接受了放療
  • 2009 PMID 19738111 -- "斯坦福V方案與ABVD治療晚期霍奇金淋巴瘤的隨機比較：英國國家癌症研究協作組淋巴瘤組研究ISRCTN 64141244。"（Hoskin PJ，J Clin Oncol. 2009年11月10日；27（32）：5390-6。2009年9月8日線上發表。）中位隨訪4.3年
    • 結果：5年PFS SV組為74%，ABVD組為76%（無統計學差異）；5年OS SV組為92%，ABVD組為90%（無統計學差異）。
    • 毒性：急性毒性相當；ABVD組晚期肺毒性更嚴重
    • 結論：當斯坦福V方案和ABVD方案聯合適當的放療時，其療效相當

• 義大利淋巴瘤組間研究（1996-2000）-- 改良的斯坦福V方案與MOPPEBVCAD方案與ABVD方案比較
  • 隨機分組。334例IIB-IV期患者。第1組）ABVD 6個週期，第2組）斯坦福V方案3個週期，第3組）MOPPEBVCAD 6個週期。目標是減少放療。對之前的腫塊部位或部分緩解部位進行放療，但不得超過2個部位；如果達到完全緩解（uCR）則劑量為36 Gy，如果達到部分緩解（PR）則劑量為42 Gy。放療比例分別為76%、71%和50%。
  • 2005 PMID 16172458 -- "ABVD與改良的斯坦福V方案與MOPPEBVCAD方案聯合選擇性限量放療治療中晚期霍奇金淋巴瘤：義大利淋巴瘤組間研究多中心隨機試驗的最終結果。"（Gobbi PG，J Clin Oncol. 2005年12月20日；23（36）：9198-207。2005年9月19日線上發表。）
    • 結果：5年PFS ABVD組為85%，斯坦福V組為73%，MOPPEBVCAD組為94%（斯坦福V組更差）；5年OS ABVD組為90%，斯坦福V組為82%，MOPPEBVCAD組為89%。
    • 毒性：MOPPEBVCAD組骨髓毒性>斯坦福V方案>ABVD
    • 結論：當ABVD方案聯合選擇性限量放療時，是最佳選擇。斯坦福V方案（最初設計）不太可能減少後續放療

• 歐洲腫瘤學研究與治療組織/皮埃爾和瑪麗居里研究組
  • PMID 7509381, 1994 — "IIIb期和IV期霍奇金淋巴瘤的隨機研究，比較8個療程的MOPP方案與MOPP與ABVD交替使用：一項歐洲腫瘤學研究與治療組織淋巴瘤合作組和皮埃爾和瑪麗居里研究組對照臨床試驗。" Somers R 等。J Clin Oncol. 1994年2月；12（2）：279-87。
  • 隨機分組接受MOPP 8個療程或MOPP 2個療程/ABVD 2個療程/MOPP 2個療程/ABVD 2個療程交替使用。對腫塊（>5cm）或殘留區域進行放療。
  • MOPP/ABVD方案導致緩解率和無復發生存率（FFS）改善，但複發率或總生存率（OS）無差異。早期完全緩解（CR4）與最終緩解相關。

• EORTC 20012（進行中） - ABVD與BEACOPP方案比較

復發模式

• PMID 688174, 1978 — "化療治療晚期霍奇金淋巴瘤的復發模式。" Young RC 等。Cancer. 1978年8月；42（2 Suppl）：1001-7。
  • 161例晚期患者在化療後獲得完全緩解。32%復發。分期較高、有全身症狀和結節硬化型組織學型別的患者最容易復發。92%復發發生在之前病灶部位。放療並沒有改變復發部位的模式。

放療劑量

• EORTC 20884(PMID 17097834)
  • 淋巴結區域 - 24 Gy（如果達到完全緩解），30 Gy（如果達到部分緩解），追加4-10 Gy
  • 肺 - 16 Gy（如果達到部分緩解則為18 Gy），追加4-10 Gy
  • 肝 - 20 Gy
  • 骨 - 24 Gy，追加10 Gy