放射腫瘤學/兒童霍奇金淋巴瘤

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流行病學

兒童期 HD 發生於 4-14 歲
- 男性佔優勢，比例為 4:1
- 與社會經濟地位下降和家庭規模增加有關
青年期 HD 發生於 15-30 歲
- 男性/女性發病率相同
- 與社會經濟地位上升和家庭規模下降有關

病理學

單個轉化 B 細胞的克隆擴增
兩種不同的表型
- 經典型 HD：有霍奇金和裡德-施特恩貝格（HRS）細胞；CD30+，J 鏈-
- 淋巴細胞為主型：有淋巴細胞和組織細胞（L&H）細胞；CD30-, J 鏈+，CD20+，CD15-
與 EBV 密切相關，尤其是在幼兒和發展中國家
與先天性（AT）和獲得性（HIV）免疫缺陷有關

分期

使用標準的安阿伯系統
位置
- 80% 為頸部淋巴結腫大
- 75% 為 10 歲以上患者的縱隔受累，但 33% 為 10 歲以下患者的縱隔受累
- 孤立的膈下病變很少見（<5%）
I-II 期佔 60%，III-IV 期佔 40%
B 症狀：10 歲以下兒童佔 20%，10 歲以上兒童約佔 30%

治療

風險適應治療的目標是確定最少的治療量，使長期併發症最少；關於最小治療量的要求仍然存在爭議
- 預防高劑量 EFRT 後骨骼和軟組織生長的損傷
- 降低高劑量烷化劑（MOPP）治療後發生 AML 和不孕的風險
- 降低胸部 RT 和蒽環類藥物治療後發生 CAD 的風險
- 降低胸部 RT 和博來黴素治療後發生肺纖維化的風險
- 消除手術分期後脾切除術帶來的生命威脅後果
- 降低 IFRT 後發生乳腺癌和繼發性實體瘤的風險
1960 年代的初始治療是採用高劑量 RT 單獨進行 40 Gy EFRT，模仿成人治療；在病理分期為早期疾病的兒童中，5 年 DFS 為 60-80%
人們擔心骨骼和軟組織功能障礙，以及由此導致的生長發育受損，因此對多個療程的化療代替部分 RT 進行了評估。1970 年代，斯坦福大學的研究人員在新增 MOPP 後，將 RT 劑量降低至 15-25 Gy，整個佇列的 10 年 OS 和 EFS 約為 90%
嘗試使用 ABVD 來減輕 MOPP 的一些毒性，特別是降低不育和繼發性腫瘤的風險。
報告表明，MOPP + ABVD 和 ABVD + RT 比 MOPP 單獨治療或 MOPP + RT 更好
因此，進行了 CCG 521 研究，證明 ABVD 6 個療程 + 低劑量 21 Gy EFRT 與 ABVD/MOPP 12 個療程相當。MOPP（及其毒性）可以從一線治療中剔除
與此同時，斯坦福大學的另一項研究表明，在接受加強劑量 MOPP/ABVE（斯坦福 V）和 36 Gy RT 治療的大塊疾病患者中，結果良好。然而，人們擔心烷化劑和高劑量 RT 聯用會導致治療的延遲毒性
兒童腫瘤研究小組圍繞 ABVD 開發了一系列試驗。在 POG 9425 中，晚期疾病患者接受風險適應性 ABVE-PC 方案治療，並進行 IFRT 21 Gy。在 POG 9426 中，患者接受 DBVE 治療，並進行 IFRT。這兩項研究都在成熟中。
POG 和 CCG 還進行了試圖完全消除 RT 的試驗。POG 8725 將 MOPP/ABVD 8 個療程與晚期患者接受或不接受低劑量 TNI/亞 TNI 治療進行了比較。RT 沒有帶來益處。然而，所使用的化療方案包括大量的劑量，這對長期毒性（性腺、心臟、繼發性白血病）令人擔憂
CCG 5942 試圖在接受 4 個療程 COPP/ABV 後完全緩解的患者中消除 RT。該研究在證明 RT 對所有患者亞組有益後提前結束。然而，與低風險患者的毒性相比，益處可能更小，而與高風險患者的毒性相比，益處可能更大
同樣，一項歐洲試驗 GPOH-HD 95 表明，對於中晚期患者，不建議消除 RT，但對於早期患者和對化療反應良好者，則可以消除 RT。
到目前為止，結論似乎是 1）可以省略低劑量 RT，但這似乎需要大量的化療來彌補，2）尚未很好地確定可以安全省略 RT 並進行合理的化療的患者亞組。疾病負荷低和早期對治療反應可能是預後因素，可能允許省略 RT
待續...

低風險

通常為 I-IIA 期，非大塊病變，無淋巴結外病變，<3 個部位
10 年 EFS 約為 90%，OS 為 96%

COG AHOD-0431（正在進行） - “新診斷為低風險霍奇金病的兒童和青少年的 III 期研究”
- 前瞻性單臂研究。患有低風險疾病（IA-IIA、非大塊病變、非 B）的兒童。接受反應導向治療。最初為AVPC 3 個療程。如果完全緩解，則不進行 RT，並根據方案進行挽救治療。如果部分緩解，則進行 IFRT 21/14，治療呈現時的疾病部位。對於縱隔，進行改良的胸罩野照射。

POG 9426（已完成，2004 年 10 月）
- 前瞻性研究。患有低風險疾病（IA、IIA、IIIA1（脾臟、腹腔幹、門靜脈淋巴結）、非大塊病變、非 B）的兒童。接受DBVE 2 個療程。如果完全緩解，則進行 IFRT 25.5/17。如果部分緩解，則再進行 DBVE 2 個療程，然後進行 IFRT 25.5/17。RT 治療呈現時的疾病部位。

斯坦福大學，2007 年 PMID 17235049 -- “患有低風險霍奇金病的兒童接受 VAMP 和低劑量受累野照射的前瞻性臨床試驗的最終結果。”（Donaldson SS, J Clin Oncol. 2007 年 1 月 20 日；25(3):332-7。）
- 前瞻性研究。110 名患有低風險疾病（I-II 期，縱隔腫瘤 <1/3 直徑，無淋巴結外病變，外周 LN <6 釐米）的兒童。接受VAMP 4 個療程和低劑量 IFRT（完全緩解時為 15 Gy，部分緩解時為 25.5 Gy）。中位隨訪時間為 9.6 年
- 10 年結果：OS 為 96%，EFS 為 89%；有利因素：早期完全緩解，無 B 症狀，淋巴細胞為主型，<3 個初始疾病部位
- 毒性：可糾正的甲狀腺功能減退症 42%，1 例心臟功能障礙，2 例惡性腫瘤（1 例甲狀腺癌在 RT 照射野內，1 例 Ewing 肉瘤在 RT 照射野外）。106 名倖存者中有 17 人生育了健康的嬰兒
- 結論：風險適應策略有效且耐受性良好，不使用烷化劑、博來黴素、依託泊苷或高劑量 EFRT。預計兒童將保持正常的生育能力、器官功能，並且繼發性腫瘤的風險較低

不利

通常
- I-II 期，大塊病變，或淋巴結外病變，或伴有 B 症狀
- III-IV 期疾病
5 年 EFS 為 70-90%，OS 約為 85%

COG AHOD0031（正在進行）
- 中度疾病（I-II 期大塊病變或淋巴結外病變或 B 症狀，所有 III 期，IVA 期，IVAE 期）。ABVE-PC 2 個療程，然後進行反應評估。早期緩解的患者隨機分組接受或不接受 IFRT，部分緩解的患者接受 IFRT。晚期緩解的患者隨機分組接受 ABVE-PC 2 個療程 + IFRT 21/14（標準組）或DECA + ABVE 2 個療程 + IFRT 21/14（加強組）。該研究的目標是瞭解部分患者（早期完全緩解）是否可能不需要 IFRT，以及部分患者（晚期完全緩解）是否可能從額外的化療劑量升級和 IFRT 中獲益。

POG 9425
- 216 例患者。中級（IIA/IIIA，大體積）或高階（IIB，IIIB，IV）階段。使用DBVE-PC方案並根據早期反應來限制累積治療。所有患者接受 IFRT 21/14（II 階段：僅胸腺區照射，III-IV 階段：亞全/全淋巴結照射）。隨機分組接受 +/-地塞米松以保護心肺。
- 2002 ASCO 摘要 - “POG 9425：基於反應的密集定時治療方案用於中級/高階（IS/HS）兒童霍奇金淋巴瘤”（Schwartz CL，Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2002 (摘要 1555)
  - 2 年預後：無進展生存率 88%（IS 86%，HS 89%）
  - 結論：迄今為止，63% 的患者僅需 9 周的化療，然後進行放療。這可能會降低長期毒性。
- 地塞米松，2007 PMID 17290056 -- “地塞米松與兒童霍奇金淋巴瘤急性髓性白血病/骨髓增生異常綜合徵和其他繼發性惡性腫瘤風險的相關性”。（Tebbi CK，J Clin Oncol. 2007 年 2 月 10 日；25(5):493-500。）
  - POG 9425 和 POG 9426 研究將患者隨機分組接受 DRZ（n=239）或不接受 DRZ（n=239），同時進行化療作為心肺保護劑。
  - 4 年繼發性惡性腫瘤：DRZ 組為 3.4%，非 DRZ 組為 0.8%（p=0.06）
  - 結論：DRZ 是一種拓撲異構酶 II 抑制劑；新增它可能會增加繼發性惡性腫瘤和 AML/骨髓增生異常綜合徵的發生率。

美國多中心研究 (1993-2000)
- 前瞻性研究。4 家機構（聖裘德兒童研究醫院，斯坦福大學，丹娜-法伯癌症研究所，緬因州）。159 名患有不適宜兒童霍奇金淋巴瘤的兒童（52% 為 III-IV 階段，或 48% 為 I-II 階段，但存在大體積病變或伴隨 B 症狀）。使用VAMP/COP 方案進行 6 個療程的治療，然後進行 IFRT（如果完全緩解則為 15/10 Gy，如果在 2 個療程後部分緩解則為 25.5/17 Gy）。放療應用於標準化治療體積。
- 該研究在 5 年無進展生存率低於預期後提前結束。
- 2004 PMID 15542805 -- “針對不適宜兒童霍奇金淋巴瘤的風險適應性聯合治療方案，包括 VAMP/COP 和基於反應的受累野放療”。（Hudson MM，J Clin Oncol. 2004 年 11 月 15 日；22(22):4541-50。）中位隨訪時間為 5.8 年。
  - 5 年預後：無進展生存率 76%，總生存率 93%
  - 結論：風險適應性的 VAMP/COP 和基於反應的 IFRT 方案效果不佳。

POG 8725 (1987-1992)
- 隨機分組研究。183 例患者納入方案，161 例患者在完全緩解後進行隨機分組。IIB-IV 階段。77% 為非淋巴結病變，50% 為大體積縱隔，37% 為 IV 階段。使用MOPP/ABVD 方案進行 8 個療程的治療，+/- 21 Gy 放療（每次 1.5 Gy）。
- 9/80 例患者的放療存在重大方案違反。如果存在盆腔病變，則進行全淋巴結照射；如果在主動脈分叉處下方沒有病變，則進行亞全淋巴結照射（胸腺區、脾臟、腹主動脈）。淋巴組織照射劑量為 21 Gy，非淋巴組織照射劑量為 10.5 Gy。
- 1997 PMID 9256118 - “兒童 IIB，IIIA2，IIIB 和 IV 階段霍奇金淋巴瘤的密集 MOPP-ABVD 方案聯合或不聯合低劑量全淋巴結照射的隨機研究：一項兒科腫瘤組研究”。（Weiner MA，J Clin Oncol. 1997 年 8 月；15(8):2769-79。）
  - 5 年預後：無進展生存率，放療組為 79%，非放療組為 80%（無顯著性差異），總生存率，放療組為 87%，非放療組為 96%（無顯著性差異）
  - 結論：放療沒有優勢。
- 2008 PMID 18406943 -- “放射腫瘤學臨床試驗中的質量改進流程”。（FitzGerald TJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年；71(1 Suppl):S76-9。）
  - 質量保證審查
  - 預後：5 年無復發生存率，單獨化療組為 85%，放療組（體積存在偏差）為 86%，放療組（體積適當）為 96%
  - 結論：根據方案進行的放療顯示出 10% 的無復發生存率優勢，而放療體積存在偏差則與單獨化療效果相當。

CCG 521 (1986-1990)
- 隨機分組研究。111 例患者，III-IV 階段。使用MOPP/ABVD 方案進行 12 個療程的治療，或使用ABVD 方案進行 6 個療程的治療，然後進行 21 Gy 的 EFRT（每次 1.75 Gy）。如果存在肺部病變，則使用 10.5 Gy 劑量，並使用 50% 透射阻擋物。如果存在殘留病變，則進行 14 Gy 的強化治療，總劑量為 35 Gy。
- 1998 PMID 9508171 -- “兒童病理分期晚期霍奇金淋巴瘤治療中 MOPP 或放療聯合 ABVD 的效果：兒童癌症組 III 期臨床試驗結果”。（Hutchinson RJ，J Clin Oncol. 1998 年 3 月；16(3):897-906。）
  - 4 年預後：無進展生存率：MOPP/ABVD 組為 77%，ABVD/EFRT 組為 87%（p=0.09），總生存率：MOPP/ABVD 組為 84%，ABVD/EFRT 組為 90%（無顯著性差異）
  - 按階段劃分的結果：III 階段患者複發率為 11%，IV 階段患者複發率為 27%
  - 毒性：急性毒性主要為血液系統毒性，肺部/心臟毒性較小（8 例患者出現 3-4 級肺部毒性，均為化療患者，可能與博來黴素有關）
  - 結論：效果相當，可以從一線治療方案中去除 MOPP。

NCI，1997 PMID 9363863 -- “患有大體積縱隔霍奇金淋巴瘤的患者接受交替使用 MOPP 和 ABVD 化療方案聯合胸腺區照射的治療”。（Longo DL，J Clin Oncol. 1997 年 11 月；15(11):3338-46。）
- 前瞻性研究。80 例患者存在大體積縱隔。使用MOPP/ABVD 方案進行 6 個療程的治療，然後進行 10 Gy 的胸腺區照射，隨後對殘留病變進行 25-35 Gy 的照射。中位隨訪時間為 10 年。
- 15 年預後：總完全緩解率為 89%；完全緩解的無病生存率為 78%，完全緩解的總生存率為 75%
- 按階段劃分的結果：I-II 階段：無病生存率為 76%，總生存率為 79%；III-IV 階段：無病生存率為 82%，總生存率為 64%
- 毒性：肺炎發生率為 16%（1 例患者死亡）。2 例患者在放療區域內出現實體瘤。MOPP/ABVD 方案比單獨使用 MOPP 方案更能保留生育能力；與 ABVD 方案相比，心肺毒性更小。
- 結論：MOPP/ABVD 方案聯合胸腺區放療對大體積縱隔有效。

斯坦福大學，1996（1989-1995）PMID 8836420 -- “簡短化療方案（斯坦福 V 方案）和大體積或晚期霍奇金淋巴瘤的輔助放療：更新”。（Horning SJ，Ann Oncol. 1996 年；7 Suppl 4:105-8。）
- 前瞻性研究。94 例患者。大體積或 III/IV 階段患者接受斯坦福 V 方案的治療，持續 3 個月，+/- 36 Gy 的放療。中位隨訪時間為 3 年。
- 預後：無進展生存率為 89%，總生存率為 93%
- 結論：耐受性良好，效果顯著，烷化劑和放療的累積劑量較低。

哈佛大學，1978（1969-1974）PMID 698907 -- “縱隔受累對早期霍奇金淋巴瘤的意義”。（Mauch P，Cancer. 1978 年 9 月；42(3):1039-45。）
- 回顧性研究。111 例連續手術分期的 IA/IIA 階段患者。進行 36-44 Gy 的胸腺區照射 + 腹主動脈/脾臟區域照射。中位隨訪時間為 4.7 年。
- 預後：14 例患者（13%）復發，3 例（3%）死於與治療相關的併發症（心肌梗死 x2，肺炎 x1）。大體積縱隔是復發的顯著風險因素：65%（9/18） vs. 5%（5/93）（顯著性差異）
- 結論：建議在放療基礎上新增 MOPP 方案。

所有風險組

GPOH-HD 95 多中心研究 (1995-2001)
- 前瞻性研究。1018 名兒童。風險適應性化療方案 OPPA/OEPA（I-IIA 階段 2 個療程，IIEA，IIB，IIIA 階段 4 個療程，IIEB，IIIAE，IIIB，IV 階段 6 個療程）。如果完全緩解，則不進行放療（22%）；否則，如果部分緩解超過 75%，則對受累部位進行 20 Gy 的放療；如果部分緩解低於 75%，則進行 30 Gy 的放療；如果殘留病變體積超過 50 毫升，則進行 35 Gy 的放療。
- 2004 ASTRO 2004 年摘要，影片：ASTRO 全會 — “德國多中心 GPOH-HD 95 臨床試驗：兒童霍奇金淋巴瘤的治療結果和使用聯合化療方案聯合或不聯合放療的失敗分析”。Ruhl 等人。
- 2003 PMID 12838937 -- “兒童和青少年霍奇金淋巴瘤治療的多中心臨床試驗 GPOH-HD 95 的初步結果：分析和展望”。（Dorffel W，Klin Padiatr. 2003 年 5-6 月；215(3):139-45。）
  - 早期（I-IIA）：無病生存率為 96%；放療組和非放療組之間沒有差異。
  - 中級（IIEA，IIB，IIIA）：放療組無病生存率更高，為 92% vs. 78%。
  - 晚期（IIEA-IV）：放療組無病生存率更高，為 91% vs. 79%。總生存率沒有差異。
- 結論：如果反應良好，放療劑量可以降低至 20 Gy。僅對早期階段（TG1）可以省略放療；中級/晚期階段需要放療才能獲得更好的無病生存率。

CCG 5942 (1995-1998)
- 納入 829 例患者，501 例患者在完全緩解後進行隨機分組接受 +/- IFRT 21 Gy。風險適應性化療方案（26% 為 I-II 階段低風險，47% 為 I-II 階段高風險/III 階段，17% 為 IV 階段）。如果存在肺部受累，則進行 21 Gy 的 IFRT（12 次照射），對整個肺部進行 10.5 Gy 的放療（12 次照射）。
- 該研究由於非放療組的無進展生存率較差而提前結束。
- 3 年，2002 PMID 12228196 - “對接受化療後達到完全緩解的兒童霍奇金淋巴瘤患者進行低劑量受累野放療和不進行放療的隨機對比研究”。（Nachman JB，J Clin Oncol. 2002 年 9 月 15 日；20(18):3765-71。）
  - 3 年無進展生存率：按隨機分組劃分，放療組為 92%，非放療組為 87%（p=0.057），按治療組劃分，放療組為 93%，非放療組為 85%（p=0.002）。總生存率沒有差異。
    - 1 組：100% vs. 85%（總生存率為 100%）；2 組：88% vs. 83%（總生存率為 95%-100%）；3 組：91% vs. 79%（總生存率為 100%-93%）
  - 失敗模式：非放療組 - 85% 發生在之前已知的病變部位；IFRT 組 - 58% 發生在照射區域內，25% 發生在照射區域內和區域外。
  - 結論：即使在接受 4 個療程化療後的低風險（1 組）患者中，不進行放療也會降低無進展生存率；該研究提前結束。

斯坦福大學，1987 PMID 3572464 -- “患有霍奇金淋巴瘤的兒童接受低劑量放療聯合 MOPP 化療的聯合治療方案”。（Donaldson SS，J Clin Oncol. 1987 年 5 月；5(5):742-9。）
- 前瞻性研究。55 名兒童接受 MOPP 方案的治療，共 6 個療程，並嚴格進行 IFRT，劑量為 15 Gy / 20 Gy / 25 Gy（根據骨齡而定），旨在降低長期毒性。如果最初存在大體積病變或化療後未進行 CT 掃描，則進行強化治療。中位隨訪時間為 7.5 年。
- 預後：無進展生存率為 90%，總生存率為 89%，最長隨訪時間為 15 年。儘管進行了 25-35 Gy 的放療，但在大體積部位仍有復發情況。
- 毒性：沒有生長異常。3 名兒童患有急性白血病。
- 結論：為正在進行的化療 + 低劑量 IFRT 方案奠定了基礎。

米蘭，1987 PMID 2433409 -- “聯合化療-放療方案對霍奇金淋巴瘤的長期結果：ABVD 聯合放療優於 MOPP 聯合放療”。（Santoro A，J Clin Oncol. 1987 年 1 月；5(1):27-37。）
- 隨機分組研究。232 例患者。IIB，IIIA-B 階段。使用 MOPP + EFRT 方案治療，或使用 ABVD + EFRT 方案治療。
- 7 年預後：無進展生存率，ABVD 組為 88%，MOPP 組為 77%（p=0.06），總生存率，ABVD 組為 77%，MOPP 組為 68%（顯著性差異）
- 毒性：MOPP 方案導致性腺功能障礙和急性白血病，心肺毒性沒有差異。
- 結論：ABVD + EFRT 方案是 MOPP + EFRT 方案的有效替代方案，毒性更小。

米蘭，1982（義大利）PMID 6174865 -- “交替使用藥物組合治療晚期霍奇金淋巴瘤”。（Santoro A，N Engl J Med. 1982 年 4 月 1 日；306(13):770-5。）
- 隨機分組研究。75 例患者患有 IV 階段霍奇金淋巴瘤，使用 MOPP 方案治療，或使用 MOPP/ABVD 方案治療。
- 5 年預後：完全緩解率，MOPP 組為 71%，MOPP/ABVD 組為 92%（顯著性差異）；無進展生存率：MOPP 組為 54%，MOPP/ABVD 組為 84%（顯著性差異）
- 結論：MOPP/ABVD 方案優於單獨使用 MOPP 方案。

斯坦福大學，1976年 (1962-1972) PMID 1260726 -- "兒童霍奇金淋巴瘤。II. 治療結果。" (Donaldson SS, Cancer. 1976 May;37(5):2436-47.)
- 回顧性研究。79名兒童。採用放療和MOPP方案進行積極治療。
- 結論：聯合治療有效，建議採用低劑量放療聯合MOPP方案。

放療技術

國際淋巴瘤放射腫瘤學組
- 實踐指南；2015年 PMID 25413415 -- "兒童霍奇金淋巴瘤放射治療規劃的現代概念實施：國際淋巴瘤放射腫瘤學組指南。" (Hodgson DC, Pract Radiat Oncol. 2015 Mar-Apr;5(2):85-92. doi: 10.1016/j.prro.2014.05.003. Epub 2014 Jul 9.)
  - 3D治療體積定義
  - 增強體積定義
  - 危及器官劑量限制

CCG-521中使用21 Gy劑量的合理性
- PMID 5947345 -- "霍奇金病放射治療中腫瘤殺傷劑量的證據。" (Kaplan HS, Cancer Res. 1966 Jun;26(6):1221-4.)
  - HD在照射範圍內復發的機率與劑量成正比；在每週10 Gy的劑量下，約40 Gy時接近於零。
- PMID 4652410 -- "腫瘤疾病區域性和全身治療組合的理論考慮。" (Fischer JJ, J Theor Biol. 1972 Oct;37(1):105-14.)

胸廓照射區域考慮因素
- 雙手上舉 - 將腋窩淋巴結拉離肺部，靠近肱骨頭。
- 雙手下垂 (叉腰) - 使腋窩淋巴結靠近肺部，讓肱骨頭空出。
- 選擇擺位時，需要考慮待照射淋巴結、肺部劑量和肱骨頭劑量等因素。
- 應儘可能避免照射乳房組織，要麼將乳房組織排除在照射區域之外，要麼使用遮蔽塊遮擋。

遲發效應

斯堪的納維亞第二腫瘤

骨骼肌肉：青春期前兒童接受全劑量照射後，身高會下降。
心血管：接受全劑量照射後，心肌梗死死亡率增加45倍，應注意蒽環類藥物和低劑量照射的影響。
肺：與博來黴素聯合使用時，應注意肺炎的風險（ABVD/ABVE方案）。
甲狀腺：接受胸廓照射劑量小於26 Gy的兒童中，甲狀腺功能減退的發生率為17%，而接受超過26 Gy的兒童中，該比例為78%。
性腺：盆腔照射通常會導致不孕。
第二腫瘤：15年風險為8-15%。

斯坦福大學，1975年 PMID 813276 -- "放射治療對骨生長的影響。" (Probert JC, Radiology. 1975 Jan;114(1):155-62.)
- 回顧性研究。比較了29名接受脊柱超過35 Gy照射的兒童、15名接受脊柱小於25 Gy照射的兒童以及15,000名正常兒童的站立高度和坐高。
- 在高劑量組中，接受照射時間在骨骼生長活躍期（小於6歲和青春期）的兒童出現了生長遲緩，但在低劑量組中沒有出現該現象。