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G蛋白和G蛋白偶聯受體

G蛋白偶聯受體（GPCRs）是一組七次跨膜蛋白，它們結合細胞外的訊號分子，將訊號轉導到細胞內部，最終引起細胞反應。GPCRs在結合富含能量的GTP的G蛋白的幫助下發揮作用。

也稱為七螺旋受體、蛇形受體和G蛋白連線受體。這些蛋白質構成跨膜受體，其目的是在細胞外部尋找分子並啟動訊號轉導通路。訊號轉導通路是細胞將一種訊號形式轉變為刺激或另一種訊號的過程。這些過程是由酶執行的。隨著蛋白質和分子數量的增加，訊號級聯的大小迅速增加，從而允許對相對較小的起始因子產生較大的反應。

G蛋白偶聯受體被激素、蛋白質或其他訊號分子形式的配體啟用。這反過來又透過與受體的特定相互作用啟用細胞內的G蛋白。G蛋白就像傳遞棒一樣，將來自迴圈激素的資訊傳遞到細胞中，並將訊號在整個細胞中傳遞，其最終目標是放大訊號以產生細胞反應。首先，如腎上腺素之類的激素遇到細胞膜上的受體，然後G蛋白在與受體（激素附著在其上）接觸時被啟用。最後，G蛋白透過開啟觸發反應的細胞酶來向細胞傳遞激素的資訊（Medicines by Design 46）。

除了訊號傳導外，它們還有其他生理作用：-嗅覺-嗅上皮受體結合氣味劑和資訊素-情緒調節-大腦中的受體結合神經遞質（多巴胺）-免疫系統調節-處理炎症和對異物的反應-神經系統傳遞-蛋白質控制血壓、心率和消化過程-細胞密度感應

人體中G蛋白偶聯受體（GPCRs）的另一個例子與味覺有關。科學界已經認識到五種不同的味道：甜、鹹、酸、苦和鮮味。鮮味，即肉類食物的味道，是最近新增到列表中的味道，因為它是由一位日本科學家在1908年發現的。GPCR味覺受體存在於我們的味蕾上，並且有幾種不同的型別。

與鮮味相關的受體被稱為T1R1和T1R3。這些是C類GPCRs，這意味著它們在細胞外部有一個N端。在這種情況下，這些受體的細胞外結構域非常大，活性位點的形狀包含兩個部分；由於這種特徵形狀，此類結構域被稱為捕蠅草（VFT）結構域。T1R1和T1R3受體的VFT活性位點結合氨基酸，特別是天冬氨酸和穀氨酸（兩種分別在其R鏈中具有一個和兩個CH2基團的氨基酸）。
甜味由與鮮味相同的家族中的受體識別：T1R2和T1R3。這些GPCRs上的VFT結構域具有許多可以結合許多配體的活性位點。這就是為什麼這些特定的受體不僅可以識別碳水化合物，如糖，還可以識別某些型別的氨基酸、肽、蛋白質和人工甜味劑的配體的原因。
雖然甜味和鮮味由C類受體識別，但難吃的苦味則由A類GPCRs識別，後者沒有C類的大N端。苦味有30多種不同的GPCRs，被稱為T2R受體。與T1R3甜/鮮味受體一樣，這些T2Rs都可以檢測許多具有苦味的有機化學物質。與甜味和鮮味的兩種或三種GPCRs相比，三十種不同的種類似乎是不必要的。然而，解釋似乎是進化。苦味與植物和昆蟲產生的毒素或毒藥有關，因此那些識別出惡劣味道並且不再食用毒素的哺乳動物有機會繁殖。

G蛋白偶聯受體僅存在於真核細胞中，並且具有各種大小。

G蛋白遵循兩種主要途徑。第一種是cAMP通路，第二種是磷脂醯肌醇訊號通路。

cAMP通路有五個參與訊號轉導的參與者：刺激受體的激素、調節性G蛋白、腺苷酸環化酶、蛋白激酶A和cAMP。刺激性激素是一種與刺激性訊號分子結合的受體。G蛋白與刺激性激素受體相連，其α亞基可以刺啟用性。腺苷酸環化酶是一種跨膜糖蛋白，在輔助因子的幫助下（通常是鎂或錳離子）催化ATP形成cAMP。蛋白激酶A是一種用於細胞代謝的酶。cAMP傳遞無法直接穿過細胞膜的激素的作用。它還調節腎上腺素和胰高血糖素的作用，以及調節鈣離子透過離子通道的傳遞。cAMP啟用PKA（蛋白激酶A），後者通常是不活躍的四聚體。cAMP結合到激酶的調節亞基上，並導致調節亞基和催化亞基的分離。這種分離激活了催化亞基，並允許它們使底物蛋白磷酸化。

磷脂醯肌醇訊號通路使訊號分子與G蛋白受體結合。這激活了位於膜中的磷脂酶C。脂肪酶將磷脂醯肌醇水解成兩種與膜受體結合的信使。這打開了一個鈣離子通道並激活蛋白激酶C，從而導致訊號級聯。

研究表明，GPCR由轉錄、轉錄後和翻譯後機制組成，最近觀察到，透過剪接前mRNA透過靶向GPCR促胰液素外顯子上的14個氨基酸序列來調節GPCR活性。

機制

在細胞內，在質膜上，G蛋白在非活性時結合GDP，在活性時結合GTP。當GPCRs結合到訊號分子時，受體被啟用並改變形狀，從而使其能夠結合到非活性G蛋白上。當這種情況發生時，GTP取代GDP，從而啟用G蛋白。新啟用的G蛋白然後沿著細胞膜遷移，直到它結合到酶上並改變酶的形狀和構象。酶結構的這種變化導致通路中的下一步，併產生細胞反應。轉導後，G蛋白作為GTP酶發揮作用並水解結合的GTP，導致磷酸基團脫落。這再生GDP並使G蛋白失活，迴圈重複。

受體特性

受體是位於細胞胞外或胞內的蛋白質。
受體對配體具有高度特異性。
受體與配體形成複合物。
受體對正向和逆向反應都有平衡常數（分別為K1和K2）。
配體和受體的濃度決定了反應的幅度。更多的激素和受體將產生更強的反應。
受體可以二聚化以增強其活性。

膜結合受體（細胞表面受體）

膜結合受體是肽激素受體。膜結合受體是位於質膜上的蛋白質。受體可以是單一的肽鏈，也可以有多達四個亞基。有些可能有多達七個跨膜結構域。這些受體結合的一些激素包括前列腺素、促腎上腺皮質激素 (ACTH)、胰高血糖素、兒茶酚胺、甲狀旁腺激素等。當激素與受體結合時，受體會啟動訊號轉導。許多訊號轉導涉及第二信使。第二信使是在受體結合配體時被啟用或產生的化合物。第二信使通常是環腺苷酸 (cAMP) 分子或環鳥苷酸 (cGMP) 分子、Ca2+ 或蛋白激酶 C (PKC)。在訊號轉導過程中，許多化合物形成複合物，並激活或失活細胞內的其他分子。這些反應與 G 蛋白偶聯。其他使用的受體包括酪氨酸激酶、絲氨酸激酶和鳥苷酸環化酶結構域，被稱為酶聯受體。

七次跨膜結構域受體具有三個胞質環：環 I、II 和 III。環 III 和羧基末端具有激酶活性，使其能夠自身磷酸化。該受體與鳥苷酸結合蛋白 (G 蛋白) 偶聯。G 蛋白是異三聚體，這意味著它具有三個不同的亞基（α、β 和 γ 亞基）。α 亞基在失活時與其結合有 GDP，而在啟用時與其結合有 GTP。

G 蛋白的形式

α 亞基在失活時與其結合有 GDP，而在啟用時與其結合有 GTP。

G 蛋白偶聯受體結構

大多數 G 蛋白偶聯受體的結構尚不十分清楚。確定蛋白質結構的典型方法是透過蛋白質的 X 射線晶體學，前提是蛋白質已經結晶。然而，由於膜環境、靈活性以及 GPCR 的動態變化，很難形成它們的晶體。一些透過突變某些氨基酸來穩定結構而結晶，但沒有通用的方法來研究所有這些結構。

雖然很難找到有關結構的確切資訊，但蛋白質有一些已知的特徵。G 蛋白是構成跨膜螺旋的整合膜蛋白。受體的部分可以被糖基化。在七個跨膜蛋白中，每個蛋白可能包含或不包含離子通道。這些糖基化環由兩個形成二硫鍵的半胱氨酸殘基組成，這有助於穩定受體結構。

構象變化

受體分子存在於活性狀態和非活性狀態之間的平衡狀態。配體結合將平衡推向活性位點。有三種類型的配體與 G 蛋白結合。第一種是激動劑，它們是將平衡推向活性狀態的配體。反向激動劑將平衡推向非活性狀態，而中性拮抗劑是不改變平衡的配體。

G 蛋白偶聯受體的用途

G 蛋白偶聯受體在用途上非常廣泛。在眼睛中，視蛋白（一種 GPCR）將電磁輻射轉換為細胞訊號，從而實現視覺感知。在鼻子中，嗅上皮結合氣味劑和資訊素，從而產生嗅覺。然而，GPCR 也存在一些問題。許多人類疾病，包括細菌感染，都涉及 GPCR，細菌產生的毒素會干擾 G 蛋白的功能。此類疾病的例子包括霍亂、百日咳、肉毒中毒等。

以下是關於改變的 G 蛋白如何影響霍亂和百日咳的更詳細的描述。當 β 亞基與 G_αs 神經節苷脂結合以及催化亞基進入細胞時，霍亂產生的毒素霍亂毒素就會形成。催化亞基改變了 G_αs 神經節苷脂，其中蛋白質的 α 部分透過將 ADP 核糖連線到精氨酸而被調整。由於這種改變，G_αs 神經節苷脂變得穩定，這意味著現在 G_αs 神經節苷脂處於其活性形式。活性 G_αs 神經節苷脂然後發揮其作用啟用蛋白激酶 A，表示為 PKA。氯離子通道由 PKA 控制，PKA 進入，因此不再吸收 Na⁺。也就是說，人體會大量損失 NaCl 和水，如霍亂的症狀所示。在治療霍亂方面，最有效的方法是使用葡萄糖-電解質溶液給人體補水。

另一方面，百日咳不同於霍亂，其中 ADP 核糖部分是由毒素新增的。在這種情況下，Ca ²⁺ 通道關閉，而 K ⁺ 通道由 G_αs 神經節苷脂開啟。結果是 G_αs 神經節苷脂處於非活性形式，最終導致無法控制的咳嗽。

此外，藥理學家估計，所有藥物中約有 60% 的藥物透過作用於 G 蛋白通路發揮作用。由於 G 蛋白是一種傳遞資訊的開關分子（如接力棒），因此只有在需要時才能將其開啟，然後關閉。一些疾病，如霍亂，發生在 G 蛋白錯誤地保持開啟狀態時。關於 G 蛋白開關及其結構（分為 3 個亞基（α、β、γ））的發現將有助於我們理解如何抑制或增加某些其他配體的傳遞。G 蛋白偶聯受體是跨膜受體蛋白，當被配體（激素、蛋白質或其他訊號分子）啟用時，它們透過與受體的特定相互作用導致細胞內 G 蛋白的啟用。G 蛋白反過來將訊號傳遞到細胞內的其他蛋白質，最終放大訊號併產生細胞反應。瞭解受體的結構和動力學可以闡明受體與外部配體和細胞內 G 蛋白進行的特定相互作用，從而導致對受體工作原理的理解。因此，可以設計藥物（激動劑或拮抗劑）來結合受體並控制其反應，無論是將訊號傳遞給 G 蛋白還是抑制轉導。此外，監測此類訊號的影響有助於瞭解誘導的細胞反應型別，並可能發現以這種方式增殖的疾病。

參考文獻

Berg，Jeremy "Biochemistry"，第 14 章訊號轉導通路。第 421-422 頁。第七版。Freeman 和公司，2010 年。