放射腫瘤學/食管/早期

早期（可切除）食管癌

概述

• 單純手術切除一直是區域性食管癌的歷史治療方式。不幸的是，只有 30-40% 的患者可切除，只有 20% 的患者可以進行根治性切除。單純手術後的生存率並不高；然而，5 年的總生存期從 1970 年代的 5% 提高到了現在的約 20%。中位總生存期約為 1-1.5 年。
• 即使進行 R0 切除，區域性、區域和遠處失敗仍然是一個問題。
• 1980 年代有兩項隨機試驗評估了輔助放療。沒有發現任何益處。
• 輔助化療放療在胃食管結合部腫瘤和胃腫瘤患者中得到評估（INT 0116）。發現生存益處，並且是胃癌患者的標準護理方案。目前尚不清楚胃食管結合部患者是否更適合這種策略，而不是食管癌中更受歡迎的新輔助化療-放療-手術策略。可以為新輔助治療辯護，因為許多失敗都是遠處轉移。
• 1970 年代和 1980 年代進行了 5 項隨機試驗來評估新輔助放療。其中 4 項顯示沒有差異，1 項顯示在與化療組合的 2x2 設計中有所益處。薈萃分析表明術前放療有益處趨勢（p=0.06），但估計的幅度僅為 3-4%。
• 新輔助化療已在多項隨機試驗中得到評估，歷史結果並不令人滿意。一項大型現代歐洲試驗 (MRC) 顯示新輔助順鉑/5-FU 有生存益處，而同期進行的現代美國試驗 (INT-0113) 則沒有。因此，目前在美國不推薦新輔助化療，而在歐洲則是可選方案。
• 1990 年代對 7 項試驗進行了新輔助化療-放療評估，這些試驗使用了不同的放療劑量/分次、不同的化療劑量/分次和不同的入組標準。根據這些資料進行了 3 項薈萃分析，其中 2 項支援新輔助 CRT 相比單純手術，具有生存益處和更好的區域性區域控制，而第三項則持觀望態度。CALGB 9781 是一項未納入薈萃分析的現代試驗。該試驗僅招募了 56/475 名患者，但顯示了三聯療法具有顯著的生存益處。美國許多機構提供新輔助 CRT 作為一種選擇。
• 在兩項歐洲隨機試驗中，針對區域性晚期可切除患者評估了三聯療法與根治性 CRT 的益處；這兩項試驗都將原發化療-放療定義為標準組。總體而言，與更強烈的原發化療-放療相比，增加手術對生存沒有影響。然而，可能存在患者亞組仍然會從手術中受益。這些患者亞組尚未確定，但可能包括對初始化療-放療無反應的患者。
• 中國進行了一項直接比較單純根治性手術與單純根治性放療的試驗。2006 年發表的報告顯示，5 年的總生存期 (35%) 或無進展生存期 (23%) 沒有差異。放療為 50 Gy 標準分次，然後進行 BID 增強劑量至 68-71 Gy。
• 尚無明確確立的標準治療方案；單純手術和同步化療-放療（在美國為 50.4 Gy）都是可行的策略；三聯療法的益處尚不清楚。

單純手術

• 只有 30-40% 的患者表現為可切除疾病，只有約 20% 的患者接受根治性切除。
• 技術
  • 經胸腔 (Ivor-Lewis)：腹腔和右側胸腔切口。
  • 經食管裂孔：腹腔和左側頸部切口。
  • 微創食管切除術：通常採用胸腔鏡方法。
• 單純手術結局
  • 中位總生存期僅為 14-16 個月（但在 CALGB 9781 中可能高達 21 個月）。請參閱下方試驗的對照組。
  • 3 年總生存期約為 35%；5 年總生存期（和治癒率）約為 20%。
• R0 切除率（陰性手術邊緣）僅為 50-60%。
• 即使進行 R0 切除，區域性區域復發和轉移性疾病也很常見。

技術

• 薈萃分析；1999 年（1986-1996 年）PMID 10075357 -- "經食管裂孔切除術與 Ivor-Lewis 食管切除術：是否存在差異？"（Rindani R, Aust N Z J Surg. 1999 Mar;69(3):187-94.）
  • 回顧了 44 個系列；33 個系列包含 2675 名接受經食管裂孔手術的患者，29 個系列包含 2808 名接受 Ivor-Lewis 手術的患者。兩組相當。
  • 術後死亡率：呼吸系統、心血管系統、傷口癒合和乳糜胸併發症相當。經食管裂孔手術在吻合口漏、吻合口狹窄和喉返神經損傷方面較差。
  • 30 天死亡率：經食管裂孔手術 6% vs. Ivor-Lewis 手術 9%。
  • 5 年總生存期：經食管裂孔手術 24% vs. Ivor-Lewis 手術 26% (NS)。
  • 結論：相當；經食管裂孔手術的術後併發症發生率略高。

• 密歇根州；2007 年（1976-2006 年）PMID 17717440 -- "2007 例經食管裂孔切除術：不斷變化的趨勢，經驗教訓。"（Orringer MB, Ann Surg. 2007 Sep;246(3):363-374.）
  • 回顧性研究。2007 例手術（第一組：1976-1998 年期間 1063 例；第二組：1998-2006 年期間 944 例），76% 用於治療癌症。對兩組進行比較。
  • 第一組 vs. 第二組：醫院死亡率（4% vs. 1%）、平均失血量（677 毫升 vs. 368 毫升）、吻合口漏（14% vs. 9%）和 10 天內出院率（52% vs. 78%）都有所改善。
  • 結論：隨著技術和臨床路徑的一致性，歷史上的發病率和死亡率有所降低。

手術 +/- 輔助放療

• 1980 年代進行了 2 項隨機試驗，均未發現放療具有生存優勢。事實上，一項香港試驗使用 3.5 Gy/fx 發現放療相關的死亡導致生存率更低。
• 放療可以更好地控制區域性，因此建議對殘留病灶的患者進行術後放療。

• 香港
  • 隨機試驗。130 名患者，鱗狀細胞癌和腺癌，接受手術治療（60 例根治性手術和 70 例姑息性手術；分層）。第一組）單純手術 vs. 第二組）放療 49/14，3.5 Gy/fx。
  • 1993 年PMID 8430362 -- "食管癌術後放療：一項前瞻性隨機對照研究。"（Fok M, Surgery. 1993 Feb;113(2):138-47.）
    • 結局：單純手術中位總生存期 15 個月 vs. 輔助放療 8 個月 (SS)。如果進行根治性切除，區域性控制或總生存期沒有差異。如果進行姑息性切除，區域性區域獲益（20% vs. 46%），但對總生存期沒有影響。
    • 毒性：單純手術胃部併發症 6% vs. 放療 37% (SS)，5 例出血導致死亡。
    • 結論：輔助放療導致生存率更低，這是由於放療相關的死亡和早期轉移。
  • 評論：據作者說，放療設施需求量大，導致劑量/分次過高。

• 法國 (1987-?)
  • 隨機試驗。221 名中下段鱗狀細胞癌患者，分層為 N0/N1/N2，接受手術治療。第一組）單純手術 vs. 第二組）術後放療 (45-55 Gy)。
  • 1991 年PMID 1925862 — "一項多中心對照試驗表明，術後放療不能提高中下段食管鱗狀細胞癌根治性切除後的生存率。法國大學外科學會研究協會。"（Teniere P 等人。Surg Gynecol Obstet. 1991 Aug;173(2):123-30.）最短隨訪時間為 3 年。
    • 結局：3 年無病生存期 19%；任何亞組均未發現總生存期獲益。放療降低了區域性區域複發率（35% 降至 10%）。
  • 評論：有趣的是，這項食管試驗發表在婦產科期刊上，儘管它是法國的。

手術 +/- 輔助化療-放療

• 組間 - INT 0116 (1991-98)
  • 隨機化。556 例患者。胃癌或胃食管連線處腺癌完全切除（陰性邊緣）。IB 至 IV（M0）期 [1988 年分期；IB=T1N1 或 T2N0]。按 T 分期和淋巴結數量分層。比較手術加：組 1）觀察 vs. 組 2）化療 -> 同期放化療。5-FU 衝擊劑量（425 毫克/平方米/天）+ LV（20 毫克/平方米/天）× 5 天，一個月後進行放療。化療在放療的前 4 天和最後 3 天進行（劑量 5-FU 425；LV 20）。放療後一個月進行輔助化療，以 5-FU/LV 為基礎，進行兩個 5 天療程，間隔一個月。建議進行 D2 淋巴結清掃，但大多數患者（54%）接受的是 D1 或 D1 以下的淋巴結清掃（31%）。
  • 放療技術：45 戈瑞照射腫瘤床、區域淋巴結，以及切除邊緣近端和遠端各 2 釐米。腫瘤床由術前 CT 定義。淋巴結包括：胃周、腹腔動脈、區域性腹主動脈旁、脾臟、肝十二指腸或肝門，以及胰十二指腸。如果需要保留左腎，則可以排除脾臟淋巴結，但僅限於胃竇病變的患者。對於胃食管連線處腫瘤，則包括心包旁和食管旁淋巴結。
  • 2001 PMID 11547741 — "手術後放化療與單獨手術治療胃癌或胃食管連線處腺癌的比較。" MacDonald JS 等人。N Engl J Med。2001 年 9 月 6 日；345(10):725-30。
    • 結果：手術組中位 OS 為 2.2 年，手術+CRT 組為 3.0 年（SS）。3 年 OS 為 41% vs. 50%；3 年 RFS 為 31% vs 48%，中位 RFS 為 1.6 年 vs 2.5 年（SS）；LR 為 29% vs 19%，區域復發為 72% vs 65%（主要是腹腔癌轉移），DM 較高，分別為 18% vs 33%。區域性失敗包括腹膜播散或肝轉移。僅 64% 的放化療組患者完成了計劃治療。
    • 毒性：3 級或以上，血液學 54%，胃腸道 33%。17% 的患者因毒性反應停止治療。放化療組有 32% 的患者出現 4 級毒性反應；1% 的患者發生治療相關的死亡。
    • 結論：在根治性切除後，輔助 CRT 對胃食管連線處腫瘤（T2N0、T1N1 及更高）有益。

術前放療 + 手術 vs. 單獨手術

• 5 項隨機對照試驗，最新發表時間為 1992 年。
• 4 項試驗顯示無差異，1 項顯示生存優勢，但採用的是 2×2 設計，並結合化療。
• 薈萃分析顯示，生存率沒有明顯改善（p=0.06），放療的獲益可能在 3-4% 的範圍內。

• 薈萃分析；2005 PMID 16235286 -- "食管癌術前放療。" (Arnott SJ, Cochrane Database Syst Rev. 2005 年 10 月 19 日；(4):CD001799.)
  • 5 項隨機對照試驗。1147 例患者，大多數為鱗狀細胞癌。中位隨訪時間為 9 年。
  • 結果：術前放療顯示生存率有改善的趨勢（HR 為 0.89，p=0.06）。
  • 結論：沒有明確的獲益證據；效果可能很小，約 3-4%。

• 第二項斯堪的納維亞試驗 (1983-1988)
  • 1992 PMID 1455880 -- "術前放療延長可手術食管癌患者的生存期：一項關於術前放療和化療的隨機多中心研究。第二項斯堪的納維亞食管癌試驗。" (Nygaard K, World J Surg. 1992 年 11-12 月；16(6):1104-9；討論 1110.)
  • 隨機化。186 例鱗狀細胞癌患者，採用 2×2 設計：組 1）單獨手術，組 2）術前順鉑/博來黴素，組 3）術前放療 35 戈瑞，以及組 4）術前放化療。
  • 結果：接受放療組的 3 年 OS 明顯高於未接受放療組。接受化療組與未接受化療組之間無差異；女性的生存率明顯更高。
  • 結論：術前放療有益，術前化療無效。

• 蘇格蘭 (1979-1983)
  • 隨機化。176 例患者，可手術的中下段鱗狀細胞癌或腺癌。組 1）術前放療 20/10 AP/PA vs. 組 2）單獨手術。
  • 1992 PMID 1496141 -- "食管癌低劑量術前放療：一項隨機對照試驗的結果。" (Arnott SJ, Radiother Oncol. 1992 年 6 月；24(2):108-13.)
    • 毒性：無明顯毒性；對手術併發症無影響。
    • 結果：中位 OS 無差異；5 年 OS，術前放療組為 9%，單獨手術組為 17%（NS）。
    • 預後因素：LN+、高等級、男性。
  • 結論：低劑量術前放療沒有優勢。

• 北京 (1977-1985)
  • 1989 PMID 2646253 -- "術前放療聯合手術治療食管癌的隨機臨床試驗：206 例患者的報告。" (Wang M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 2 月；16(2):325-7.)
  • 隨機化。206 例患者，腫瘤 <8 釐米，患者 <65 歲。組 1）術前放療 AP/PA 40 戈瑞，照射整個縱隔和左側胃網膜淋巴結。
  • 手術統計資料：放療組切除率為 93%，單獨手術組為 85%，死亡率為 5% vs. 6%，淋巴結轉移率為 27% vs. 35%。
  • 結果：5 年 OS，放療組為 35%，單獨手術組為 30%；3 級食管炎患者的生存率為 50%；淋巴結失敗率為 41% vs. 34%。
  • 結論：無差異。

• EORTC (1976-1982)
  • 隨機化。208 例患者。僅鱗狀細胞癌。組 1）術前放療 33/10 次，手術間隔時間 <8 天 vs. 組 2）單獨手術。
  • 1987 PMID 3630187 (無摘要) — "術前放療在食管癌中的價值：一項 EORTC 研究的結果。" Gignoux M 等人。World J Surg. 1987 年 8 月；11(4):426-32。
    • 手術統計資料：可手術性相同（放療組為 95%，未放療組為 100%）；可切除性相似（放療組為 77%，未放療組為 82%），手術死亡率略微傾向於單獨手術組（放療組為 25%，未放療組為 18%）。
    • 結果：5 年 OS，術前放療組為 10%，單獨手術組為 9%（NS）。切除患者的生存率有利於放療組（放療組為 16%，未放療組為 10%）。術前放療組區域性失敗率為 46%，單獨手術組為 67%。
  • 結論：術前放療沒有獲益。

• 法國 (1973-1976)
  • 隨機化。124 例患者，鱗狀細胞癌。組 1）40 戈瑞 Co-60，8 天完成（@ 5 戈瑞/次？）vs. 組 2）單獨手術。
  • 1981 PMID 6794167 -- "食管癌術前放療。" (Launois B, Surg Gynecol Obstet. 1981 年 11 月；153(5):690-2.)
    • 切除率：放療組為 70%，單獨手術組為 58%（NS），手術死亡率兩組均為 23%（NS）。
    • 結果：5 年 OS：放療組為 9%，單獨手術組為 11%（NS）。
  • 結論：術前放療沒有獲益。

術前化療 + 手術 vs. 單獨手術

• 進行過幾項小型隨機對照試驗，但結果並不十分令人信服。
• 一項荷蘭試驗顯示順鉑/依託泊苷有明顯獲益，但從未以手稿形式發表。
• 美國進行的 Intergroup 試驗 INT-0113 顯示順鉑/5-FU 無獲益。
• 相比之下，一項英國 MRC 試驗顯示，在非常相似的背景下，順鉑/5-FU 具有生存獲益。大多數患者能夠完成該方案。
• 因此，術前化療在歐洲被接受，但在美國卻沒有。

薈萃分析

• 悉尼；2007 PMID 17329193 -- "術前放化療或化療對食管癌的生存益處：一項薈萃分析。" (Gebski V, Lancet Oncol. 2007 年 3 月；8(3):226-34.)
  • 薈萃分析。10 項關於術前放化療 vs. 單獨手術的試驗，共 1209 例患者。8 項關於術前化療 vs. 單獨手術的試驗，共 1724 例患者。區域性可手術食管癌。
  • 術前放化療：2 年 OS 獲益 13%（20% vs 33%，但研究之間存在較大差異，7% - 59%）。僅 2/10 項研究顯示效果傾向於放化療，但總體 OS HR 為 0.81（SS）。按亞型劃分，鱗狀細胞癌 HR 為 0.84，腺癌為 0.75。
  • 術前化療：2 年 OS 獲益 7%，HR 為 0.9（p=0.05），鱗狀細胞癌無獲益（HR 為 1.03，NS），腺癌有獲益（HR 為 0.78，SS）。
  • 結論：術前放化療具有顯著的生存獲益，術前化療的獲益程度較低。

• 悉尼；2011 PMID 21684205 -- "可手術食管癌術前化療或放化療後的生存率：一項更新的薈萃分析。" (Sjoquist KM, Lancet Oncol. 2011 年 7 月；12(7):681-92.)
  • 薈萃分析。12 項關於術前放化療 vs. 單獨手術的試驗（n=1854）。9 項關於術前化療 vs. 單獨手術的試驗（n=1981）。2 項關於術前放化療 vs. 術前化療的試驗（n=194）。1 項析因試驗包含兩項比較，並納入了術前放化療（n=78）和術前化療（n=81）的分析中。可手術食管癌。
  • 術前放化療：所有原因死亡的 HR 為 0.78（95% CI 0.70-0.88；p<0.0001）。
    • 鱗狀細胞癌的 HR 為 0.80（0.68-0.93；p=0.004）。
    • 腺癌的 HR 為 0.75（0.59-0.95；p=0.02）。
  • 術前化療：所有原因死亡的 HR 為 0.87（0.79-0.96；p=0.005）。
    • 鱗狀細胞癌的 HR 為 0.92（0.81-1.04；p=0.18）。
    • 腺癌的 HR 為 0.83（0.71-0.95；p=0.01）。
  • 術前放化療 vs. 化療所有原因死亡的間接比較的 HR 為 0.88（0.76-1.01；p=0.07）。

隨機對照證據

• MRC 試驗 (1992-1998)
  • 2002 PMID 12049861 -- "食管癌手術切除與否：一項隨機對照試驗。" (MRC 食管癌工作組，Lancet. 2002 年 5 月 18 日；359(9319):1727-33.)
  • 隨機化。802 例患者，所有細胞型別，可手術。組 1）順鉑 80 毫克/平方米 + 5-FU 1000 毫克/平方米 × 2 療程，然後進行手術 vs. 組 2）單獨手術。無論是否隨機化，均可根據醫生判斷進行術前放療。
    • 結果：中位 OS，化療+手術組為 17 個月，單獨手術組為 13 個月（SS）；R0 率分別為 60% vs. 54%（SS）。
    • 毒性：無差異。
    • 結論：2 個療程的術前順鉑/5-FU 可以提高生存率。
  • 評論：儘管設計相似，但結果與美國 INT-0113 試驗不同。

• RTOG 89-11 (INT-0113) (1990 - 1995)
  • 隨機化。443 例 I-III 期患者，不包括頸部食管和 SCV LN+ 患者。隨機分為化療後手術組和單獨手術組。化療包括 3 個療程的順鉑/5-FU，然後進行 2 個額外療程。對於 R1 或 R2 切除術，允許進行術後放療。
  • 5 年；1998 年 PMID 9869669 -- "化療後手術與單純手術治療侷限性食管癌的比較。" (Kelsen DP，N Engl J Med。1998 年 12 月 31 日；339(27)：1979-84。) 中位隨訪 4.6 年
    • 結果：化療後手術組中位 OS 為 15 個月，手術組為 16 個月 (NS)；LR 控制或 DM 率無差異
    • 毒性：耐受性好；手術併發症/死亡率無增加
    • 結論：術前順鉑/5-FU 治療不能改善預後
  • 9 年；2007 年 PMID 17704421 -- "RTOG 8911 試驗（美國間組 113）的長期結果：一項隨機分配試驗，比較化療後手術與單純手術治療食管癌。" (Kelsen DP，J Clin Oncol。2007 年 8 月 20 日；25(24)：3719-25。) 中位隨訪 8.8 年
    • 結果：兩組中位 OS 均為 1.3 年 (NS)，5 年 OS 未給出，但均小於 25%
    • 按切除方式：R0 切除組中位 OS 為 2.2 年，R1 切除組為 1.0 年，R2 切除組為 0.6 年，未切除組為 0.2 年 (SS)；5 年 OS R0 為 32%，R1 為 5%
  • 結論：新輔助化療無益。需要 R0 切除才能獲得合理的生存期。對於 R1 切除，只有 CRT 可以提供長期 DFS 的可能性

• 荷蘭，1997 年 ASCO 摘要 (1990-96) — "可手術食管鱗狀細胞癌的新輔助化療：一項 III 期多中心隨機對照試驗的最終報告。" Kok TC 等人。ASCO 摘要 #984。Proc ASCO 1997；16：277。
  • 160 例患者。隨機分為術前化療組和單純手術組。化療：順鉑 + 依託泊苷 × 2 個週期，然後評估反應。如果反應良好，則繼續進行 2 個週期；否則進行手術。
  • MS 增加 19 個月 (化療組) 對比 11 個月 (手術組)。
  • 評論：從未以手稿形式發表

• 第二項斯堪的納維亞試驗 (1983-1988)
  • 1992 PMID 1455880 -- "術前放療延長可手術食管癌患者的生存期：一項關於術前放療和化療的隨機多中心研究。第二項斯堪的納維亞食管癌試驗。" (Nygaard K, World J Surg. 1992 年 11-12 月；16(6):1104-9；討論 1110.)
  • 隨機化。186 例鱗狀細胞癌患者，採用 2×2 設計：組 1）單獨手術，組 2）術前順鉑/博來黴素，組 3）術前放療 35 戈瑞，以及組 4）術前放化療。
  • 結果：接受放療組的 3 年 OS 明顯高於未接受放療組。接受化療組與未接受化療組之間無差異；女性的生存率明顯更高。
  • 結論：術前放療有益，術前化療無效。

新輔助化療放療 + 手術與單純手術比較

• 7 項已發表的試驗，採用不同的 RT 劑量/分次、不同的化療劑量/分次以及不同的入組標準
• 最近的薈萃分析 (2007 年) 顯示，新輔助化療放療與單純手術相比，2 年 OS 獲益率為 13%，儘管 10 項試驗中只有 2 項是單獨陽性的 (Walsh，Tepper)
• 因此，許多中心提供新輔助 CRT 治療，通常使用順鉑/5-FU (PMID 17185197)
• 來自杜克大學的回顧性研究表明，以紫杉醇為基礎的新輔助化療放療與順鉑/5-FU 相比，沒有優勢

薈萃分析

• 悉尼；2007 PMID 17329193 -- "術前放化療或化療對食管癌的生存益處：一項薈萃分析。" (Gebski V, Lancet Oncol. 2007 年 3 月；8(3):226-34.)
  • 薈萃分析。10 項關於術前放化療 vs. 單獨手術的試驗，共 1209 例患者。8 項關於術前化療 vs. 單獨手術的試驗，共 1724 例患者。區域性可手術食管癌。
  • 新輔助化療放療：2 年 OS 獲益率為 13% (20% 對比 33%，但在研究之間存在較大差異 7% - 59%)。效果在 10 項研究中只有 2 項支援化療放療 (Walsh，Tepper)，但總體 OS HR 為 0.81 (SS)。按亞型，鱗狀細胞癌 HR 為 0.84，腺癌為 0.75。
  • 術前化療：2 年 OS 獲益 7%，HR 為 0.9（p=0.05），鱗狀細胞癌無獲益（HR 為 1.03，NS），腺癌有獲益（HR 為 0.78，SS）。
  • 結論：術前放化療具有顯著的生存獲益，術前化療的獲益程度較低。

• 薈萃分析；2005 年 PMID 15674197 — "食管癌新輔助化療放療：一項薈萃分析。" Greer SE 等人。手術。2005 年 2 月；137(2)：172-7。
  • 6 項隨機試驗，738 例患者
  • 結果：NCRT + 手術組的長期生存率略有提高，但無顯著性。RR = 0.86 (p=0.07)
  • 結論：考慮到成本和風險，是否值得獲益尚不清楚

• 薈萃分析；2004 年 PMID 15194636 -- "食管癌術前化療放療：系統綜述和薈萃分析。" (Fiorica F，腸道。2004 年 7 月；53(7)：925-30.)
  • 6 項已發表的隨機試驗，764 例患者。男性 78%-93%
  • 結果：3 年三模態療法對死亡率更有效 (OR 0.53，SS)，但術後死亡率更高 (OR 2.1，SS)。死亡率主要歸因於 EORTC 試驗，該試驗採用 3.7 Gy/fx，在排除該試驗後，差異消失
  • 結論：化療放療加手術顯著降低 3 年死亡率
  • 評論：RT 劑量和技術、化療劑量和方案以及手術技術存在顯著差異。

• 薈萃分析；2003 年 PMID 12781882 -- "一項比較新輔助化療放療加手術與單純手術治療可切除食管癌的隨機對照試驗的薈萃分析。" (Urschel JD，Am J Surg。2003 年 6 月；185(6)：538-43.)
  • 9 項隨機試驗，包括 1,116 例患者。
  • 結果：3 年三模態療法對 OS 更有效 (HR 0.66，SS)；完全切除率 (HR 0.53，SS)；和 LR 控制 (0.38，SS)。DM 無差異 (僅來自 3 項試驗的資料)。
  • 當化療放療同時進行時，效果最佳 (OR 0.45，SS)，而順序進行時，效果較差 (OR 0.8，NS)
  • 結論：新輔助同步化療放療加手術可改善 3 年 OS，並降低 LR 複發率

隨機對照證據

• NEOCRTEC5010 (2007 - 2014) 長春瑞濱/順鉑 40 Gy + 手術與單純手術比較
  • 隨機分配。451 例患者，食管鱗狀細胞癌，可能切除 (T1-T4N1，T4N0)。方案 1) 使用 3D (3 cm 遠端邊緣) 進行 40/20 RT，同時進行長春瑞濱/順鉑 × 2 個週期，然後進行食管切除，方案 2) 食管切除
  • 2018 年 PMID 30089078 -- "新輔助化療放療後手術與單純手術治療區域性晚期食管鱗狀細胞癌 (NEOCRTEC5010)：一項 III 期多中心、隨機、開放標籤臨床試驗。" (Yang H，J Clin Oncol。2018 年 9 月 20 日；36(27)：2796-2803。doi：10.1200/JCO.2018.79.1483。Epub 2018 年 8 月 8 日)
    • 結果：方案 1 的病理 CR 率為 43%。CRT 組 R0 切除率為 98%，手術組為 91% (SS)。中位 OS 為 8.3 年對比 5.5 年 (SS)。DFS 為 8.3 年對比 3.5 年 (SS)
    • 毒性：CRT 組出現白細胞減少症 (49%) 和中性粒細胞減少症 (46%)。術後併發症相當，但心律失常除外 (CRT 組 13% 對比 手術組 4%，SS)。治療期間死亡率 CRT 組為 2.2% 對比 手術組為 0.45% (NS)。
    • 結論：新輔助化療放療後手術比單純手術治療可提高生存率，且不良事件是可以接受的

• FFCD 9901 (法國法語系消化道腫瘤學聯盟) (2000-2009) -- 5-FU/順鉑 45 Gy + 手術與單純手術比較
  • 多中心。195 例患者，臨床 I-II 期。隨機分為單純手術組或新輔助化療放療 (NCRT) 後手術組。45 Gy 分 25 次照射；5-FU 和順鉑 × 2 個週期，分別在第 1 周和第 5 周進行。
  • 在中期分析後，由於無效性而提前結束。
  • 2014 年 PMID 24982463 -- "單純手術與化療放療後手術治療 I 期和 II 期食管癌：隨機對照 III 期試驗 FFCD 9901 的最終分析。" (Mariette C，JCO -- 2014 年 6 月 30 日線上預印本) -- 中位隨訪 93.6 個月 (7.8 年)
    • 治療前分期：19% I 期，53% IIA 期，27% IIB 期。鱗狀細胞癌佔 70%。
    • R0 切除率相似：93.8% (NCRT 組) 對比 92.1% (手術組)，NS。3 年 OS 為 47.5% 對比 53.0%，NS；術後死亡率增加，11.1% 對比 3.4%，SS。
    • 區域性控制改善：LRR 29% (NCRT 組) 對比 15% (手術組)，SS。
    • 結論："與單純手術相比，使用順鉑加氟尿嘧啶進行 NCRT 治療並不能提高 R0 切除率或生存率，但會增加 I 期或 II 期食管癌患者的術後死亡率。"
  • 2014 年 (社論，Czito) PMID 24982460: 與 CROSS 試驗比較。不同的組織學亞型。法國患者早期分期比例更高。不同的化療方案。不同的術後死亡率 (荷蘭兩組均為 4%，法國 NACT 組為 11%，單純手術組為 3%)。

• CROSS 試驗 (2004-2008) -- 卡鉑/紫杉醇/RT 41.4 Gy + 手術與單純手術比較
  • 隨機分配。研究設計：368 例可切除 (T1N1；T2-3 N0-1 M0) 腺癌 (75%) 或鱗狀細胞癌 (23%) 食管癌 (75%) 或食管胃連線部癌 (22%) 患者。隨機分為每週紫杉醇 50 mg/m2 和卡鉑 AUC = 2 × 5 周，同時進行 RT (41.4 Gy 分 23 次照射) 的患者。PTV = GTV + 近端/遠端 4 cm (如果進入胃部則為 3 cm 遠端) & 半徑 1.5 cm，然後進行手術，與單純手術組比較。
  • 2010 年 ASCO 摘要 "術前同步化療放療對可切除食管癌或食管胃連線部癌患者生存率的影響：一項多中心隨機 III 期研究的結果。" (Gaast 等人，ASCO 2010 年摘要)。
    • 結果：MS 49 個月 (CRT 組) 對比 26 個月 (單純手術組) (p=0.011)。2 年 OS 為 67% 對比 52%。R0 切除率為 92.3% 對比 64.9%。CRT 組的 pCR 率為 32.6%。CRT 組的手術率為 90%，單純手術組為 86%。
    • CRT 組 3 級及以上毒性：白細胞減少症 7%，非血液學毒性均小於 5%。住院死亡率 CRT 組為 3.8%，單純手術組為 3.7%。
    • 結論："每週使用卡鉑和紫杉醇進行同步放療，與單純手術相比，可提高總體生存率。由於毒性也是可以接受的 (即與順鉑/5FU 歷史對照組相比)，因此該方案可被視為可切除食管癌或食管胃連線部癌患者的標準治療方案。"
  • 2012 年 PMID 22646630: "食管癌或食管胃連線部癌的術前化療放療。" (van Hagen 等人；NEJM 2012；366：2074-84.)
    • 結果：91% 患者接受了所有化療，92% 患者接受了所有 RT。CRT 組 94% 患者接受了手術，而手術組為 99%。術後死亡率兩組均為 4%，併發症兩組均高於歷史水平。MS 為 49.4 個月 (CRT 組) 對比 24.0 個月 (單純手術組) (p=0.003)。R0 切除率為 92% (CRT 組) 對比 69%。CRT 組的 pCR 率為 29%。
    • CRT 組 3 級及以上毒性：白細胞減少症 11%，食慾不振 9%，其他毒性均小於 5%。1 例 5 級穿孔。
    • 結論：新輔助 CRT 優於單純手術，且結果並非由手術效果差導致，而是由 CRT 的效果改善導致。腺癌和鱗狀細胞癌之間無顯著性差異。
  • 復發模式；2014 年 PMID 24419108 -- "CROSS 試驗中單純手術與術前化療放療加手術治療後的復發模式。" (Oppedijk V，J Clin Oncol。2014 年 2 月 10 日；32(5)：385-91。doi：10.1200/JCO.2013.51.2186。Epub 2014 年 1 月 13 日)
    • 以前的 CROSS I 和 CROSS II 試驗。418 例患者；腺癌 75%。
    • 結果：總複發率為手術組 58% 對比 CRT+手術組 35%。區域性區域複發率為 34% 對比 14% (SS)。目標體積內的 LRR 為 5%，邊緣為 2%，外部為 6%。CRT+S 治療後，只有 1% 的患者出現孤立的場內復發。腹膜癌轉移率為 14% 對比 4% (SS)。血行轉移率為 35% 對比 29% (SS)。
    • 結論：術前 CRT 可降低 LRR；場內複發率僅為 5%，孤立性場內複發率僅為 1%
  • 2015 年 PMID 26254683: "新輔助化療放療加手術與單純手術治療食管癌或食管胃連線部癌 (CROSS)：隨機對照試驗的長期結果。" (Shapiro J，Lancet Oncol。2015.)
    • 結果：MS 為 48.6 個月 (CRT 組) 對比 24.0 個月 (單純手術組) (p=0.003)。鱗狀細胞癌組 MS 為 81.6 個月 (CRT 組) 對比 21.1 個月 (單純手術組) (p=0.008)。腺癌組 MS 為 43.2 個月 (CRT 組) 對比 27.1 個月 (單純手術組) (p=0.038)。
    • 結論：長期隨訪證實，對於新輔助化療放療加手術治療，無論鱗狀細胞還是腺癌組織學型別，都可獲得更好的生存獲益。

• CALGB 9781 / RTOG 97-16 (1997-2000) -- 順鉑/5-FU/放療 50.4 Gy vs. 觀察
  • 隨機分組。由於入組人數不足，研究提前結束。56 名患者（目標 500 名）。I-III 期，鱗狀細胞癌或腺癌，胸部食管/食管胃連線部。隨機分組：同步放療 50.4 Gy/28 次 + 5-FU 1000 mg/m2 + 順鉑 100 mg/m2，隨後進行手術，或僅進行手術。
  • 2008 PMID 18309943 — "三聯療法（順鉑、氟尿嘧啶、放療和手術）與單純手術治療食管癌的 III 期臨床試驗：CALGB 9781。" (Tepper J 等人。J Clin Oncol。2008 年 3 月 1 日；26(7):1086-92。) 中位隨訪 6 年
    • 結果：三聯療法的中位生存期為 4.5 年，而單純手術治療的中位生存期為 1.8 年（有顯著差異）。5 年生存率：39% vs. 16%；病理完全緩解率 40%
    • 毒性：3 級及以上食管炎/吞嚥困難 42%；感染 34%（1 例死亡）；疼痛 24%；血液學毒性 57%
    • 結論：三聯療法可顯著改善長期生存率

• TROG/AGITG (1994 - 2000)
  • 隨機分組。256 名患者，62% 為腺癌，37% 為鱗狀細胞癌。可切除性疾病，T1-3，N0-1。隨機分組：術前化療放療 vs. 單純手術治療。一療程順鉑 80 mg/m2 + 5-FU 800 mg/m2/d。放療 AP/PA 35 Gy/15 次 @ 2.33 Gy/次，邊緣 5 cm 上/下，2 cm 徑向。三聯療法組有 18% 未接受手術
  • 2005 PMID 16129366 — "單純手術治療與術前化療放療治療可切除性食管癌：一項隨機對照 III 期臨床試驗。" Burmeister BH 等人。Lancet Oncol。2005 年 9 月；6(9):659-68。中位隨訪 5.4 年
    • 結果：生存率或無進展生存期無明顯差異。中位生存期 22 個月 vs. 19 個月（無顯著差異）。R0 切除率更高（80% vs. 59%），N+ 患者更少（43% vs. 67%）。鱗狀細胞癌的無進展生存期更長（有顯著差異）
    • 毒性：3-4 級食管炎 16%，噁心/嘔吐 5%
    • 結論：無明顯差異，需進一步評估鱗狀細胞癌

• 愛爾蘭都柏林 (1990-1995)
  • 隨機分組。在觀察到生存獲益後，研究提前結束。113 名預計 190 名腺癌患者。同步順鉑和 5-FU 與放療 40 Gy/15 次 @ 2.67 Gy/次，隨後進行另一療程化療。放療範圍：縱向邊緣 5 cm，橫向 2-3 cm。第 9 周進行手術。
  • 1996 PMID 8672151 -- "多模式療法與手術治療食管腺癌的比較。" (Walsh TN, N Engl J Med. 1996 年 8 月 15 日；335(7):462-7.)
    • 結果：多模式療法組的中位生存期為 16 個月，單純手術治療組的中位生存期為 11 個月（有顯著差異）。3 年生存率 32% vs. 6%（有顯著差異）。聯合治療組的病理完全緩解率為 13/58。
    • 結論：多模式療法優於單純手術治療
  • 評論：該研究因隨訪時間短而受到批評（中位隨訪時間為 10 個月；死亡患者為 7.5 個月，存活患者為 18 個月）。聯合治療組有 11 名患者退出治療，而單純手術治療組僅有 1 名患者退出治療。該研究還因單純手術治療組的預後較差而受到批評（與 Urba 或 EORTC 相比，預期預後低 10-20%）。

• EORTC (1989-1995)
  • 隨機分組。282 名胸部食管鱗狀細胞癌患者，排除 T3N1（直徑 > 3 cm，N+）和 T4N0。隨機分組：手術 vs. 術前化療/放療。放療：分段治療，兩週間隔兩次為期一週的治療，18.5 Gy/5 次 @ 3.7 Gy/次，靶向顯微鏡下的腫瘤/腫大的淋巴結，邊緣 5 cm 上/下，2 cm 徑向。化療：順鉑 80 mg/m2
  • 1997 - PMID 9219702 — "術前化療放療與單純手術治療食管鱗狀細胞癌的比較。" Bosset JF 等人。N Engl J Med. 1997 年 7 月 17 日；337(3):161-7。中位隨訪 4.6 年
  • 結果：總生存率無明顯差異（中位生存期 19 個月），無進展生存期改善（17% vs. 21%，有顯著差異），癌症相關死亡率改善（有顯著差異），無病生存期改善。然而，三聯療法組術後死亡率更高。病理完全緩解率 26%
  • 結論：總生存率無明顯差異，但無進展生存期和無病生存期有所改善
  • 評論：作者推測放療毒性太大（3.7 Gy/次）

• 密歇根州 (1989-94)
  • 隨機分組。100 名鱗狀細胞癌或腺癌患者，任何期別，無遠處轉移。隨機分組：單純手術 vs. 術前化療/放療，隨後進行手術。化療：順鉑 20 mg/m2 靜脈注射 + 5-FU 300 mg/m2 靜脈注射 + 長春鹼。需要住院治療。放療：45 Gy/30 次 @ 1.5 Gy BID，僅靶向腫瘤和受累淋巴結；不進行選擇性淋巴結照射。術前患者在休息 3 周後進行手術，佔比 94%。
  • 2001 - PMID 11208820 — "術前化療放療與單純手術治療區域性區域食管癌患者的隨機對照試驗。" (Urba SG 等人。J Clin Oncol。2001 年 1 月 15 日；19(2):305-13)。中位隨訪 8 年
    • 結果：單純手術治療組的中位生存期為 18 個月，三聯療法組的中位生存期為 17 個月（無顯著差異）；3 年生存率 16% vs. 30%（無顯著差異，p=0.15），但該研究的樣本量僅能檢測出從 1 年到 2.2 年的增加
    • 預後：病理完全緩解率 28%：這些患者的中位生存期為 49 個月，而其他患者為 12 個月；3 年生存率 64% vs. 19%。鱗狀細胞癌組織學型別預後較差。
    • 結論：總生存率、無進展生存期或原因特異性生存率無明顯差異。化療/放療後出現病理完全緩解的患者生存率有所改善。
  • 評論：可以進行強化術前治療，94% 的患者接受了手術

• 泰國 (1986-1992)
  • 隨機分組。69 名鱗狀細胞癌患者。化療（順鉑 + 5-FU），放療，手術 vs. 單純手術治療。三聯療法組完成治療的患者佔比 75%。病理完全緩解率 20%
  • 1994 PMID 7959579 -- "食管癌聯合治療的前瞻性研究。" (Apinop C, Hepatogastroenterology. 1994 年 8 月；41(4):391-3.)
    • 結果：1 年和 5 年的生存率或併發症無明顯差異。中位生存期 10 個月

• 法國
  • 1994 PMID 8137201 -- "化療、放療和手術治療 vs. 單純手術治療區域性鱗狀細胞食管癌的隨機對照研究。" (Le Prise E, Cancer. 1994 年 4 月 1 日；73(7):1779-84.)
  • 隨機分組。86 名鱗狀細胞癌患者。化療：順鉑 100 mg/m2 + 5-FU 600 mg/m2。放療 20 Gy
    • 結果：生存率無明顯差異；中位生存期 10 個月；兩組的 1 年生存率均為 47%
    • 毒性：手術死亡率為 8.5% 和 7%
    • 結論：無明顯差異

• 斯堪的納維亞 (1983-88)
  • 隨機分組。187 名僅患有鱗狀細胞癌的患者，T1-2 NX 期。四組隨機分組：1）單純手術，2）術前化療後手術，3）術前放療 35 Gy 後手術，4）術前化療 + 放療後手術。化療：順鉑 + 柔紅黴素 x 2 療程。放療：35 Gy/20 次，包括整個食管 + 縱隔。不進行淋巴結照射。
  • 1992 PMID 1455880 — "術前放療可延長可手術食管癌患者的生存期：一項關於術前放療和化療的隨機多中心研究。第二項斯堪的納維亞食管癌試驗。" (Nygaard K 等人。World J Surg. 1992 年 11-12 月；16(6):1104-9)
    • 結果：術前放療組的合併分析顯示生存獲益。術前化療組的合併分析無獲益

化療放療後的反應

• MSKCC; 2007 PMID 17290058 -- "美國聯合委員會癌症分期系統無法準確預測接受多模式療法治療食管腺癌患者的生存期。" (Rizk NP, J Clin Oncol. 2007 年 2 月 10 日；25(5):507-12.)
  • 回顧性研究。276 名接受化療放療後手術治療的患者。
  • 結果：RPA 分析：淋巴結狀態和 M 狀態是最佳預測指標；治療前分期與生存率無關
  • 結論：最初的 AJCC 分期沒有幫助，化療放療後的淋巴結狀態和 M 狀態最為重要
  • 評論（MD Anderson）：PMID 17878485

紫杉醇為基礎的化療放療

• 杜克大學; 2007 (1995-2004) PMID 17889266 -- "紫杉醇為基礎的化療放療治療可手術食管癌患者。" (Kelsey CR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 11 月 1 日；69(3):770-6.)
  • 回顧性研究。109 名接受化療放療→手術治療的患者。中位放療劑量為 45 Gy。紫杉醇為基礎的化療佔比 47%，順鉑為基礎的化療佔比 53%
  • 結果：病理完全緩解率 TAX 39% vs. CIS 40%（無顯著差異），3 年生存率 TAX 37% vs. CIS 37%（無顯著差異）
  • 毒性：TAX 組 41% vs. CIS 組 24%（無顯著差異）
  • 結論：紫杉醇為基礎的化療無明顯獲益

新輔助化療 vs. 新輔助化療放療

• 僅有一項 II 期 RCT 和一項 III 期 RCT。這兩項研究均因入組人數不足而提前結束。因此，它們沒有足夠的樣本量來證明生存優勢。
• 這兩項研究僅納入了腺癌患者，未納入 SCC 患者。

• 澳大利亞 II 期臨床試驗 -- 新輔助化療 vs. 新輔助化療放療
  • 隨機分組。因入組人數不足，研究提前結束。75 名下食管和胃賁門腺癌患者。
  • 2009 PMID 19139439 -- "接受術前化療治療的腺癌食管患者是否需要同步放療？一項隨機 II 期臨床試驗。" (Burmeister BH 等人，Eur J Cancer. 2011；47(3):354.)
    • 結果：組織病理學反應率（化療放療組 31% vs. 化療組 8%，p = 0.01）和 R1 切除率（化療放療組 0% vs. 化療組 11%，p = 0.04）有利於化療放療。中位總生存期無顯著差異（32 個月 vs. 29 個月）。
    • 毒性：化療和化療放療組的毒性相似
    • 結論：儘管生存率無明顯差異，但術前化療放療在邊緣受累方面的改善使其成為治療體積大、區域性晚期可切除性食管腺癌的合理選擇

• POET（食管胃腺癌術前化療或放療化療試驗），德國食管癌研究組（2000-2005） -- 唯一一項 III 期臨床試驗。新輔助化療 vs. 新輔助化療放療
  • 隨機分組。因入組人數不足，研究提前結束。119 名預計 354 名區域性晚期 T3-4 下食管和胃賁門腺癌患者。第 1 組）2.5 療程 PLF（順鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）vs. 第 2 組）2.0 療程 PLF 後進行化療放療（30 Gy/2 次）和 1 療程 EP（依託泊苷、順鉑）。新輔助治療完成後 3-4 周進行手術。
  • 2009 PMID 19139439 -- "術前化療與化療放療治療區域性晚期食管胃連線部腺癌患者的 III 期比較。" (Stahl M, J Clin Oncol. 2009 年 2 月 20 日；27(6):851-6) 中位隨訪 3.8 年
    • 結果：3 年生存率：47% vs. 28%（p=0.07）。化療放療組的病理完全緩解率和 ypN0 率高於化療組
    • 毒性：術後死亡率 10% vs. 4%（無顯著差異）。
    • 結論：儘管該研究因提前結束而樣本量不足，無法透過化療放療證明生存獲益，但化療放療組的生存率趨勢明顯。

首選化療放療 vs. 化療放療 + 手術

• 兩項關於區域性晚期患者的歐洲隨機對照試驗；這兩項試驗均將首選化療放療定義為標準組。大多數患者的組織學型別為鱗狀細胞癌
• 總的來說，與更強化的首選化療放療相比，增加手術治療對生存率無明顯影響；非劣效性基於結果差異小於 10% 或 15%
• 三聯療法組的區域性控制率更高（65% vs. 41%-57%），但圍手術期死亡率也更高（12% vs. 0-4%）

• 法國 FFCD 9102 (1993-2000)
  • 隨機分組。444名患者入組，但只有259名患者在初始治療後被隨機分組，其餘患者因無改善/禁忌症/拒絕/死亡而退出。可手術的 T3N0-1 胸段食管癌，鱗狀細胞癌 (90%) 或腺癌。所有患者均接受新輔助 5-FU/順鉑 x2 個週期 + 放療 (採用常規 46/23 Gy 或分次 15/5 + 15/5，間隔 2 週休息 (在本研究的 試驗 中停止使用)). 如果有反應 (臨床和食管造影)，則隨機分組接受手術或進一步的 CRT (5-FU/順鉑 x3 個週期 + 放療 (常規 20/10 或分次 15/5)。初次 CRT 中的總放療劑量為 66 Gy (常規) 或 45 Gy (分次，3 Gy 次數)。邊緣上/下 3 cm，徑向 2 cm。
  • 2007 PMID 17401004 -- "化療放療後手術與單純化療放療在食管鱗狀細胞癌中的比較：FFCD 9102" (Bedenne L，J Clin Oncol. 2007 年 4 月 1 日；25(10)：1160-1168。中位隨訪 4 年)
    • 90% 鱗狀細胞癌。
    • 生存率：三模態治療的中位 OS 為 18 個月，化療放療為 19 個月 (無顯著差異)，未分組患者為 11 個月，總體為 16 個月；2 年 OS：無差異 (手術 34% vs CRT 40%)。3 個月死亡率：手術 9.3% vs CRT 0.8% (有顯著差異)。80% 的復發發生在 2 年內
    • 2 年 LC：三模態治療 65% vs CRT 57% (有顯著差異)；需要支架：手術 5% vs CRT 32% (有顯著差異)。化療放療組的 46% 患者和三模態治療組的 63% 患者避免了高等級吞嚥困難。DM 無差異。大多數復發發生在第一年 (60%) 或前兩年 (80%)
    • 放療：67% 使用分次方案
    • 毒性：6 個月時，化療放療組的 QoL 更高，之後無差異。
    • 結論：對於對新輔助 CRT 有反應的晚期胸段食管癌患者，與繼續進行 CRT 相比，手術治療沒有益處。CRT 減少了早期死亡，但增加了 LR 複發率
    • 社論 PMID 17401002：僅進行臨床分期，沒有手術質量控制，一些患者接受分次放療。鑑於其發病率/死亡率，手術應選擇性進行。需要全身性藥物
  • 預後因素；2008 PMID 18372134 -- "內鏡超聲是區域性晚期食管癌預後獨立預測因素：來自法語系消化道腫瘤學聯盟的 FFCD 9102 隨機研究的結果。" (Burtin P，Gastroenterol Clin Biol. 2008 年 3 月 25 日 [提前線上出版])
    • 預後因素：無法進食固體食物 (OR 2.0)，EUS 檢查顯示 3 個以上膈下淋巴結 (OR 2.4)，年齡大於 65 歲 (OR 1.5)
    • 按淋巴結狀態分：2 年 OS 3 個淋巴結陽性患者為 21%，4 個淋巴結陽性患者為 43%；5 年 OS 10% vs 30%
    • 結論：應考慮 EUS 結果

• 德國 (1994-2002)
  • 隨機分組。非劣效性統計設計 (備擇假設 = 等效)。172 例僅有鱗狀細胞癌且僅限於上/中段食管的患者，T3-4N0-1，透過 EUS 分期。隨機分組接受誘導化療後，化療放療至 40 Gy 後手術治療，或接受相同方案至 65 Gy 但不進行手術治療。誘導化療為 FLEP (5-FU、亞葉酸鈣、依託泊苷、順鉑)；同步化療為 PE (順鉑、依託泊苷)。在單純化療放療組，放療為 50/25，隨後進行 1.5 Gy BID 6 次，總計 65 Gy，用於 T4 或阻塞性 T3 腫瘤；或 60 Gy 後進行 HDR 近距離放射治療 4 Gy @ 0.5cm x 2，用於非阻塞性 T3 腫瘤。邊緣上/下 3.5 cm，徑向 1.5 cm。34% 的患者沒有進行手術 (新輔助治療後拒絕或出現轉移)；82% 的患者切除範圍為 R0
  • 2005 PMID 15800321 — "區域性晚期食管鱗狀細胞癌患者的化療放療：有無手術治療。" (Stahl M 等人，J Clin Oncol. 2005 年 4 月 1 日；23(10)：2310-7.) 中位隨訪 6 年
    • 結果：手術組的中位 OS 為 16 個月，CRT 組為 15 個月 (無顯著差異)；3 年 OS 為 31% vs 24% (無顯著差異)；2 年無區域性進展率：手術組為 64%，CRT 組為 41% (有顯著差異)。75% 的失敗發生在靶區內。唯一的預後因素是對新輔助治療的反應
    • 毒性：手術組至少出現過一次嚴重併發症的患者為 70%；治療死亡率：手術組為 13%，CRT 組為 4% (有顯著差異)
    • 結論：手術可以提高 LC 但不能提高 OS，併發症明顯更多。作者建議對對初始新輔助 CRT 有反應的患者進行初次化療放療，同時為對治療反應差的患者提供手術治療

回顧性研究

• 韋恩州立大學，1988 (1980-84) - PMID 3138217 — "胸段食管的化療/放療：韋恩州立大學的經驗。" Herskovic A 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 年 9 月；15(3)：655-62.
  • "歷史對照組" - 89 例患者。全部為鱗狀細胞癌。患者接受術前化療/放療 (順鉑 x 2 個週期，於第 1、29 天進行；24 小時持續輸注 5-FU，共 4 天，於第 1、29 天進行 x 2 個週期)。放療劑量為 30 Gy，以 2 Gy/次數的方式照射腫瘤，幷包含 5 cm 的縱向邊緣和 8 cm 的寬度。手術在放療後 4 周進行。如果切緣陽性，則進行 20 Gy 的附加放療，以 2 Gy/次數的方式進行，不進行額外的化療。
    • 50 例患者接受了手術。24% 的患者出現 pCR。只有 5 例患者長期存活。
  • 另外 72 例患者 ("1B 組")。24 例患者接受姑息治療。
  • 先導研究：22 例患者。沒有進行手術。放療劑量更高：30 Gy AP/PA，然後以 3 野技術進行 20 Gy，4 個週期的化療。與上述相同，5-FU/順鉑，然後進行 2 個週期的博來黴素和 1 個週期的絲裂黴素 C。放療增強劑量在第 11 周進行。

ERCC1 的作用

• 科隆，2004 (德國) PMID 15173087 -- "定量切除修復互補 1 信使 RNA 表達在預測食管癌新輔助放化療的輕微組織病理學反應中的高特異性。" (Warnecke-Eberz U，Clin Cancer Res. 2004 年 6 月 1 日；10(11)：3794-9.)
  • 在治療前評估了 36 例支氣管鏡活檢樣本的 ERCC1 表達，方法為 PCR。然後進行新輔助放化療 (順鉑、5-FU、放療 36 Gy)。然後進行手術，並評估組織病理學反應
  • 反應：12/36 主要反應，24/36 次要反應。治療前 ERCC1 與反應相關
  • 結論：治療前 ERCC1 水平可以預測對新輔助放化療無反應的患者

單純手術與單純放療

• 山東隨機研究 (1998-2002) -- 手術 vs 放療
  • 隨機分組。269 例患者，可切除的食管癌。1 組) 單純手術 vs 2 組) 定點放療，以常規分次方式進行 50 Gy 放療，隨後進行晚期加速超分次放療 (LCAHR) 增強劑量 (1.5 Gy BID)，總計 68.4-71 Gy。照射範圍為腫瘤病灶、雙側 SCV 淋巴結、上/下 4 cm，如果為下段食管則包含引流到胃的淋巴結。寬度 5-6 cm。縮小範圍，邊緣為 2 cm
  • 2006 PMID 17366797 "胸段可切除食管癌的單純手術與單純放射治療的隨機臨床研究。" (Sun XD，Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2006 年 10 月；28(10)：784-7.)
    • 結果：5 年 OS 手術組為 37%，放療組為 35% (無顯著差異)；PFS 為 23% vs 21%
    • 結論：所進行的放療與手術相當

• MRC (1986-1988) -- 手術 vs 放療
  • 隨機分組。由於入組人數不足，試驗提前停止。31 例患者 (預期為 100 例患者)，食管癌。1 組) 手術 vs 2 組) 放療 50/20 或 60/30
  • 1991 PMID 1996871 -- "MRC 針對可手術食管鱗狀細胞癌的放射治療與手術的前瞻性隨機研究。" (Earlam R，Ann R Coll Surg Engl. 1991 年 1 月；73(1)：8-12.)
    • 未發表結果

定點化療放療

單純放療 vs 放療 + 化療

• 沒有證據表明序貫化療 -> 放療有益
• 已發表 10 項關於同步化療放療的隨機研究，但大多數為歷史研究且結果為陰性
• RTOG 85-01 首次表明同步方案有顯著益處，這導致了標準治療的改變

• RTOG 85-01 (1986-90) -- 單純放療 vs 同步化療放療
  • 隨機分組。在發現 OS 有顯著中期益處後，試驗提前結束。129/150 名患者 (計劃中)。浸潤性鱗狀細胞癌 (86%) 或腺癌 (14%)，未累及胃，無遠處轉移。允許存在縱隔淋巴結或 SCV 淋巴結。分期為 T1-3N0-1。1 組) 單純放療 64/32 (50/25 + 14/7 增強劑量) vs 2 組) 同步順鉑 75 mg/m2 (第 1、5、8、11 周) + 5-FU C.I. 1000 mg/m2 (第 1-4 天；第 1、5、8、11 周) + 放療 50/25 (30/15 + 20/10 增強劑量)。照射範圍為從 SCV 窩到食管胃連線處，如果為下段 1/3 則省略 SCV 窩。增強劑量照射範圍為 GTV + 5 cm 邊緣。另外 73 例患者被登記到化療放療組，但沒有隨機分組。
  • 首次報告；1992 摘要 — "食管癌患者的聯合化療放療與單純放療的比較。" Herskovic 等人，N Engl J Med. 1992 年 6 月 11 日；326(24)：1593-8.
    • 結論：生存率提高，14 個月 vs 9 個月，但存在更高的嚴重急性毒性風險。
  • 種族；1999 PMID 10421537 — "種族是否會影響 RTOG #85-01 放療和化療組的食管癌患者的生存率？" (Streeter 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 年 7 月 15 日；44(5)：1047-52.)
  • 5 年；1999 PMID 10235156 -- "區域性晚期食管癌的化療放療：前瞻性隨機試驗 (RTOG 85-01) 的長期隨訪。放射治療腫瘤學組。" (Cooper JS，JAMA. 1999 年 5 月 5 日；281(17)：1623-7.)
    • 結果：5 年 OS 放療組為 0%，化療放療組為 26% (有顯著差異)，隨後的登記組為 14%。8 年 OS 為 22% (達到平臺期)，沒有額外的食管癌死亡。LRF (儘管放療劑量較低) 放療組為 53%，化療放療組為 38%。DM 為 16% vs 30%。
    • 毒性：急性 4-5 級 放療組為 2%，化療放療組為 10% (2% 死亡)；晚期 3-4 級 放療組為 23%，化療放療組為 29%
    • 結論：與單純放療相比，聯合治療可以提高食管癌患者的生存率。區域性失敗仍然是一個重大問題

• ECOG EST-1282，1998 (1982-88) - PMID 9788404 — "早期食管鱗狀細胞癌的聯合化療放療與單純放療：東部協作腫瘤學組研究。" Smith TJ 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 年 9 月 1 日；42(2)：269-76.
  • 119 例患者。隨機分組接受化療/放療 (5-FU、絲裂黴素 C) 或單純放療。在進行 40 Gy 放療後，可以選擇進行手術或繼續進行 60 Gy 放療而不進行手術。
  • 2 年和 5 年 OS 分別為 12% 和 7% (單純放療) vs 27% 和 9% (化療/放療)。MS 為 9.2 個月 vs 14.8 個月。

非隨機研究

• 賓夕法尼亞大學，1987 - PMID 2445931 — "食管癌的非手術治療：聯合放療和化療研究報告。" Coia L 等人，J Clin Oncol. 1987 年 11 月；5(11)：1783-90.
  • 50 例患者 (30 例定點治療，20 例姑息治療)。定點治療：I-II 期，60 Gy + 5-FU (24 小時輸注 x 4 天，第 2 天 + 第 29 天) + 絲裂黴素 C (第 2 天)。姑息治療：III-IV 期，50 Gy + 化療。
  • 對於定點治療組：87% 的患者出現 cCR。1 年 LC 率為 73%。OS 在 1 年時為 68%，2 年時為 47%，5 年時為 32%。
  • 姑息治療組：82% 的患者在治療結束時沒有吞嚥困難，64% 的患者在最後隨訪時沒有吞嚥困難。中位生存期為 8 個月。

新輔助化療 + 化療/放療

• RTOG 02-46 (2003-2006) ASTRO 摘要 -- “一項關於紫杉醇為基礎的化療放療方案的 II 期研究，該方案針對可切除的區域性晚期食管癌患者，並進行選擇性手術搶救：RTOG 0246 的初步報告” (Swisher S, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 69(3):S106-S106)
  • II 期。40 例患者，非轉移性可切除食管癌 (T3-T4 75%，N1 70%)。誘導化療 5-Fu 650 mg/m2 + 順鉑 15 mg/m2/d + 紫杉醇 200 mg/m2/d x 2 個週期，隨後進行同步化療放療，劑量為 50.4/28，同時使用 5-FU 300 mg/m2/d + 順鉑 15 mg/m2/d。如果出現區域性區域復發，則進行搶救手術。中位隨訪時間為 15 個月
  • 結果：無復發 37%，45% 嘗試手術搶救，7% 出現轉移性疾病，或 10% 無法手術/死亡。1 年 OS 為 72%，DFS 為 395
  • 毒性：急性 G3+ 非血液學毒性為 18%，血液學毒性為 70%。誘導期間死亡 1 例，肺炎導致死亡 1 例
  • 結論：可行的方案，儘管假設的 1 年 OS 未能實現

• RTOG 01-13- 誘導 5-FU/紫杉醇與誘導順鉑/紫杉醇
  • III 期。84 例患者。誘導化療 x 2 個週期 -> 同步化療/放療。
    • A 組 - 誘導 5-FU + 紫杉醇；50.4 Gy + 同步 5-FU (96 小時 C.I.) + 每週紫杉醇。使用 G-CSF。(基於 MDACC 方案。)
    • B 組 - 誘導順鉑 + 紫杉醇；50.4 Gy + 同步紫杉醇 (96 小時 C.I.) + 每週順鉑。(基於 MSKCC 方案。)
  • 2008 - PMID 18574157 — “區域性食管癌患者接受誘導化療後進行化療放療的兩個非手術方案的 II 期隨機試驗：RTOG 0113。” (Ajani JA, J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4551-6.)
    • 結果：MS 為 28.7 個月 (A 組) 與 14.9 個月 (B 組)。2 年 OS 為 56% 與 37%。A 組的 1 年 OS 為 75.7%。
    • 毒性：高毒性率：3/4 級毒性分別為 54%/27% 與 43%/40%。治療相關死亡分別為 3% 和 6%。
    • 結論：RTOG 0113 的兩個組都與高發病率相關，並且該研究沒有達到其 1 年生存終點。

• INT 0122 / RTOG 90-12，1999 - PMID 10078631 — “間組試驗 0122 (ECOG PE-289, RTOG 90-12) 的最終報告：關於食管鱗狀細胞癌新輔助化療加上同步化療和高劑量放療的 II 期試驗。” Minsky BD 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Feb 1;43(3):517-23.
  • 38 例患者。II 期，基於 RTOG 85-01，但放療 + 化療劑量加強 (5 天 5-FU，增加了新輔助化療，更高劑量放療)。新輔助 5-FU (1000 mg/m2/d，第 1-5 天) + 順鉑 (100 mg/m2) 每月 x 3 個週期。同步化療/放療：64.8 Gy + 5-FU (1000) + 順鉑 (75) 第 1、5 周。
  • 結論：與標準化療/放療相比，生存率相當。治療相關死亡率較高。更高劑量放療可以耐受，並導致 INT 0123。

劑量遞增

• INT 0123 / RTOG 94-05 (1995-99)
  • 提前停止。隨機化。236 例 T1-4 N0-1 患者，鱗狀細胞癌 (85%) 或腺癌 (15%)。同步化療順鉑 75 mg/m2 + 5-FU 1000 mg/m2。1 組：標準放療 (50.4/28)，上下 5 釐米，原發灶周圍 2 釐米，包括頸部原發灶的 SCV 淋巴結，與 2 組：高劑量放療 64.8/36，初始野 50.4/28 + 14.4/8 僅針對原發灶進行增強，周圍 2 釐米)
  • 2002 PMID 11870157 — “INT 0123 (放療腫瘤學組 94-05) 關於食管癌聯合治療的 III 期試驗：高劑量放療與標準劑量放療。” (Minsky BD 等人。J Clin Oncol. 2002 Mar 1;20(5):1167-74.) 中位隨訪時間為 1.3 年
    • 毒性：高劑量組出現 11 例治療相關死亡，儘管 7/11 例在低於 50.4 Gy 時死亡。
    • 結果：無差異。高劑量組的中位 OS 為 13 個月，標準劑量組為 18 個月 (NS)，2 年 OS (31% 與 40%)，LRF (56% 與 52%，NS) 或疾病持續存在。
    • 結論：標準劑量為 50.4 Gy，同步 5-FU/順鉑。
  • 評論：不清楚為什麼在高劑量組中 <50.4 Gy 時治療相關死亡率顯著更高，但在校正後，結果沒有差異。由於治療中斷，高劑量組的治療時間顯著延長，目標 5-FU 的劑量 (65%) 顯著降低。標準組的結果與 RTOG-85-01 相當
  • 2011：生活質量 PMID 21673875 -- “RTOG 94-05 (Int 0123) 的縱向生活質量分析：一項關於食管癌的 III 期確診化療放療試驗。” (Kachnic LA, Gastrointest Cancer Res. 2011 Mar;4(2):45-52.)
    • 結論：劑量遞增至 64.8 Gy 不會改善生活質量。進一步支援 50.4 Gy 仍然是標準劑量。

• RTOG 92-07 — 近距離放療增強
  • 有關更多詳細資訊，請參見近距離放療部分
  • II 期。49 例患者，鱗狀細胞癌 (92%) 或腺癌。EBRT 50/25 + 近距離放療增強 HDR 15/3 或 LDR 20/1。同步化療順鉑 75 mg/m2 + 5-FU 1000 mg/m2。
  • 結論：由於瘻管形成率高，以及顯著毒性，不建議使用該方案

超分割

• 麻省總醫院，1997 - PMID 9375611 — “紫杉醇和超分割放療治療食管癌的誘導治療：一項 I/II 期研究。” Wright CD 等人。J Thorac Cardiovasc Surg. 1997 Nov;114(5):811-5
  • 40 例患者。I/II 期。順鉑、5-氟尿嘧啶和紫杉醇。化療劑量有 3 個水平，BID 放療至 45-58.5 Gy。
  • 高毒性。不建議使用該方案。

• 法國，1998 - PMID 9747816 — “關於食管鱗狀細胞癌的新輔助化療和超分割放療，同時進行低劑量化療。” Raoul JL 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Aug 1;42(1):29-34.
  • 32 例患者。順鉑/5-FU/亞葉酸每 3 周 x 2，BID 放療 45 Gy。在每次放療前也注射少量順鉑。
  • 手術死亡率高。

• 德克薩斯州西南醫學中心，2002 - PMID 12151965 — “關於晚期食管癌的術前化療和放療：一次放療與超分割的比較，單中心經驗。” Nguyen NP 等人。Am J Clin Oncol. 2002 Aug;25(4):358-64.
  • 回顧性。42 例患者。5-FU/順鉑，一次放療 45-50.4 Gy (25 例) 或 5-FU/順鉑/長春鹼，BID 放療 1.5 Gy 至 45 Gy。

近距離放療

• RTOG 92-07 — 近距離放療增強
  • II 期。49 例患者，鱗狀細胞癌 (92%) 或腺癌。EBRT 50/25 + 近距離放療增強 HDR 15/3 或 LDR 20/1。同步化療順鉑 75 mg/m2 + 5-FU 1000 mg/m2。
  • 初步；1997 PMID 9112458 — “關於區域性食管癌的外束放療、近距離放療和同步化療的 I/II 期研究 (RTOG 92-07)：初步毒性報告。” (Gaspar LE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Feb 1;37(3):593-9.)
  • 吞嚥；2001 PMID 11693897 — “關於區域性食管癌的外束放療、近距離放療和同步化療的 I/II 期研究 (RTOG 9207) 中觀察到的吞嚥功能和體重變化。” (Gaspar LE, Cancer J. 2001 Sep-Oct;7(5):388-94.)
    • 結論：該方案後吞嚥功能令人滿意
  • 最終；2002 PMID 10699886 — “關於區域性食管癌患者的外束放療、近距離放療和同步化療的 I/II 期研究 (放療腫瘤學組研究 9207)：最終報告。” (Gaspar LE, Cancer. 2000 Mar 1;88(5):988-95.)
    • 結果：中位 OS 為 11 個月
    • 毒性：69% 完成整個療程；4 級毒性為 24%，死亡率為 10%
    • 結論：使用該方案時應格外謹慎
  • 結論：由於瘻管形成率高，以及顯著毒性，不建議使用該方案

• 麥吉爾大學；2005 PMID 16199311 -- “關於高劑量率腔內近距離放療作為食管癌患者外束放療增強治療的安全性和有效性，是否伴有化療。” (Vuong T, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Nov 1;63(3):758-64.)
  • 回顧性。53 例患者 (KPS >70，M0)，接受 HDR BT 20/5 + EBRT (50/25 + 5-FU/順鉑。另外 17 例患者 (KPS <70，M0) 僅接受 EBRT (35 Gy)
  • 毒性：急性骨髓 55% 2 級，15% 3 級；食管炎 85% 2 級
  • 結果：中位 OS 為 21 個月，5 年 OS 為 28%。2 年區域性複發率為 25%
  • 結論：近距離放療增強在根治性治療中對區域性控制是安全且有效的

放療技術

劑量

AP/PA 至 30-36 Gy

增強 (AP 和 2 個斜射) 至 50.4 Gy 術前劑量 或最高至 60 Gy。

或者

AP/PA 至 45 Gy 和側野增強 (避開脊髓)。

或者

AP/PA 和 IMRT 技術，如下所示

邊緣

• 中國 (河北) / MDACC (2004-5)
  • PMID 17236963，2007 — “食管癌和食管胃結合部癌患者放療臨床靶區邊緣的病理學分析。” Gao XS 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Feb 1;67(2):389-96.
  • 66 例患者的病理學研究，其中 34 例為中下段食管鱗狀細胞癌，32 例為食管胃結合部腺癌。無術前化療/放療。測量從腫瘤組織的肉眼可見範圍到微觀範圍的擴散，考慮甲醛中組織收縮的情況。所有患者都在河北醫科大學接受治療，但該研究是透過 MDACC 協調的。
  • 對於鱗狀細胞癌：30 毫米縱向邊緣 (近端和遠端) 在 94% 的患者中覆蓋了微觀疾病。
  • 對於食管胃結合部：30 毫米近端和 50 毫米遠端 (沿著食管胃結合部和胃)。
  • 肉眼可見疾病的長度與內鏡報告的大小之間具有良好的相關性。對於中下段食管腫瘤，CT 掃描可能會高估大小，而對於食管胃結合部腫瘤，鋇餐可能會低估大小。建議所有病例進行內鏡檢查，食管胃結合部進行鋇餐。

劑量學

• 哈佛大學；2007 PMID 17185198 -- “食管癌治療計劃的注意事項。” (Hong TS, Semin Radiat Oncol. 2007 Jan;17(1):53-61.)
  • 綜述

分割療程

• FFCD 9102 (法國)(1993-2000)
  • 有關 CRT +/- 手術詳細資訊的詳細試驗資訊，請參見上面。 451 例患者的亞組接受了誘導放療，64% 的患者接受了延長放療 (46/23 + 20/10)，36% 的患者接受了分割療程放療 (15/5 - 1 周 - 15/5 - 1 周 - 15/5)
  • 2007 PMID 17971585 -- "食管癌延長程與分割化療放療的III期研究：法國消化道腫瘤學聯合會9102。" (Crehange G, J Clin Oncol. 2007年11月1日;25(31):4895-901.)。中位隨訪4年
    • 結局：延長程放療2年LRFR 77% vs. 分割放療 57% (SS)，2年OS 37% vs. 30% (NS)
    • 結論：連續放療比分割放療具有更好的區域性控制

• FFCD 9305 (法國)(1994-1998)
  • 隨機化。16箇中心202例患者。標準放療聯合順鉑/5-FU vs. 分割放療（第1周和第5周20/5）
  • 1999 ASCO 摘要 -- "食管鱗狀細胞癌（SCCE）的聯合化療放療（CRT）：比較標準與分割照射的法國隨機試驗的初步結果（FNCLCC-FFCD 9305）"。 (Jacob JH, ASCO 摘要 1035)
    • 結局：分割放療區域性失敗率 71% vs. 標準放療 43% (SS)，DM 相當
    • 毒性：相當，除認知功能方面分割放療較好外
    • 結論：對於LC、EFS 和 OS，分割放療的效果不如標準放療

照護模式研究

• 1996-99 照護模式研究 - PMID 12829133, 2003 — "接受食管癌放療患者的全國性治療方法：1996-1999照護模式研究的結果。" Suntharalingam M 等人. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003年7月15日;56(4):981-7.
  • 鱗狀細胞癌/腺癌各佔50%。分期：（1983年AJCC臨床分期）I期16%，II期39%，III期33%，未知12%。對於接受EUS治療的患者，71%為T3（1997年AJCC）。治療方法為聯合化療/放療佔56%，術前化療/放療佔26%，單純放療佔10%，術後放療佔6%。27%的患者在計劃手術前接受了化療/放療。三模態治療在腺癌患者中佔46%，在鱗狀細胞癌患者中佔19%。
  • 結論：與之前的POC研究相比，EUS、術前化療/放療的使用率有所提高，並使用了紫杉醇。

質子治療

臨床

• 筑波
  • 2010 (1985-2005) PMID 20803187 -- "區域性晚期食管癌質子束治療的臨床結果。" (Mizumoto M, Strahlenther Onkol. 2010年8月30日。[提前出版])
    • 回顧性。51例患者（50例鱗狀細胞癌），區域性晚期食管癌。33例採用光子/質子聯合放療，中位劑量為80 GyE，18例採用單純質子放療，中位劑量為79 GyE
    • 結局：5年區域性控制率為38%，5年OS率為21%
    • 毒性：無因毒性導致的治療中斷
    • 結論：有效；需要進一步研究
  • 2005 (1985-1998) PMID 15629597 -- "食管癌質子束治療的臨床結果。" (Sugahara S, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005年1月1日;61(1):76-84.)
    • 回顧性。46例患者（45例鱗狀細胞癌）。40例患者採用XRT聯合PT增強（中位劑量分別為48 Gy和31.7 Gy）。中位聯合劑量為76.0 Gy。其餘6例患者採用單純PT治療（中位劑量為82.0 Gy）。質子場GTV + 1cm，單個前場，中位分數大小為3 Gy/fx（2.5-3.7）。劑量未經RBE校正
    • 結局：5年區域性控制率T1為83%，T2-T4為29%；實際生存率為55%和13%。
    • 毒性：無因食管炎導致的治療中斷。3個月內出現術後潰瘍的患者佔15%
    • 結論：質子治療有效；需要進行更多研究
  • 2003 PMID 14506143 -- "食管癌表面型和晚期型質子束治療，高劑量照射。" (Koyama S, Clin Cancer Res. 2003年9月1日;9(10 Pt 1):3571-7.)
    • 回顧性。30例患者（表面型佔43%，晚期型佔57%）。單純PT治療或XRT+PT治療。表面型劑量為77.7 Gy，晚期型劑量為80.7 Gy
    • 結局：5年區域性複發率，表面型為0%，晚期型為57%。5年DSS率為100%和49%
    • 毒性：食管潰瘍佔67%
    • 結局：使用更高劑量可獲得更好的區域性控制和DSS
  • 1994 (1985-1991) PMID 8007424 -- "食管癌患者質子束治療。" (Koyama S, Jpn J Clin Oncol. 1994年6月;24(3):144-53.)
    • 回顧性。15例患者（表面型佔40%，晚期型佔60%）。XRT平均劑量為42.5 Gy+PT平均劑量為37.6 Gy（總平均劑量為80.4 Gy），或單純PT治療，劑量為81.4 Gy
    • 結局：區域性複發率，表面型為0%，晚期型為67%
    • 結論：高劑量可改善區域性控制和長期生存

治療計劃

• MD Anderson
  • 4DCT；2009 PMID 19147024 -- "使用不同的四維計算機斷層掃描資料集設計食管遠端癌質子治療計劃的影響。" (Pan X, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009年2月1日;73(2):601-9.)
    • 治療計劃。4DCT的影響。根據1）平均值、2）吸氣和3）呼氣CT進行計劃策略
    • 結論：吸氣CT+模糊邊緣可以為食管遠端提供足夠的ICTV覆蓋
  • 4DCT；2008 PMID 18722278 -- "基於四維計算機斷層掃描的食管遠端癌調強放射治療和質子治療計劃。" (Zhang X, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008年9月1日;72(1):278-87.)
    • 治療計劃。15例患者。IMRT和PT比較
    • 結論：與IMRT相比，PT能更好地保護肺部

• 烏普薩拉；1998 PMID 9607363 -- "食管癌質子治療與X射線治療的比較計劃。" (Isacsson U, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998年5月1日;41(2):441-50.)
  • 治療計劃。5例患者。2個PT計劃，1個XRT計劃，1個混合計劃。TCP/NTCP評估
  • 結論：與傳統EBRT相比，PT具有明顯的治療優勢