結構生物化學/遺傳疾病

核酸突變的影響

在探討遺傳疾病之前，科學家必須熟悉可能的DNA突變型別（包括但不限於移碼突變、染色體易位、插入和缺失 結構生物化學/DNA突變）。多種基因突變會改變生化過程，導致不同的疾病。瞭解機械通路導致了巨大的發現，為這些疾病引入了潛在的治療方法。基因檢測改善了患者的生活質量：早期診斷、減少誤診和早期醫療干預。

有關特定疾病的詳細資訊，公眾可從美國國立衛生研究院獲取，遺傳疾病：基礎和研究 罕見疾病

杜氏肌營養不良症

杜氏肌營養不良症是一種遺傳疾病，會導致肌營養不良蛋白髮生突變，肌營養不良蛋白是一種棒狀蛋白，存在於肌肉纖維和心肌細胞中，透過將肌肉纖維細胞骨架連線到細胞膜的細胞外基質發揮作用。突變發生在DMD基因中，是一種X連鎖隱性遺傳病，從母親傳給兒子。據報道，三分之二的病例是遺傳的，但是三分之一的病例是由該特定基因的新突變引起的。突變導致形狀發生改變，因此功能發生改變，並且肌營養不良蛋白的產生不足，導致症狀，例如肌肉無力和心臟問題，如心律不齊、心肌病和充血性心力衰竭。大約每3500個男孩中就有1個受影響，大多數男孩在20歲出頭時就去世了。此外，雖然女性沒有受到影響，但她們一生中患心臟問題的風險更高。

安吉爾曼綜合徵

安吉爾曼綜合徵是一種基因組印記障礙，由15號染色體上從母親遺傳的基因缺失或沉默引起。這種疾病類似於影響父系遺傳的15號染色體的普拉德-威利綜合徵。大多數人從父母雙方都接收遺傳資訊，但是由於這種特定染色體片段的缺失，母系遺傳資訊被沉默。這種疾病也可能是UBE3A基因單基因突變的結果。一些症狀包括癲癇發作、發育遲緩、智力障礙、頻繁的笑聲和微笑以及抽搐，如手舞足蹈。這並不是一種退行性疾病；因此，透過支援和治療可以提高運動技能和生活質量。

1型血色素沉著病

1型血色素沉著病是一種遺傳疾病，會導致從飲食中過量吸收鐵。體內過量的鐵會聚集在組織中，特別是肝臟、腎上腺、心臟和胰腺，導致肝硬化、糖尿病、心力衰竭和腎上腺功能障礙。這種疾病是由HFE基因突變引起的，HFE基因是監控並傳導轉鐵蛋白結合的基因，轉鐵蛋白是在血液中攜帶鐵的蛋白質。通常這些蛋白質在血流中的濃度很低，但是當出現低鐵水平時，這些蛋白質會釋放出來，刺激將鐵分泌到血液中。突變後，腸道不斷髮出訊號要求釋放這些蛋白質，導致過量分泌鐵。

泰-薩克斯病

泰-薩克斯病是一種常染色體隱性遺傳疾病，其特徵是運動控制、肌肉力量和功能喪失、痴呆和癲癇發作，這是由於15號染色體上一個缺陷基因的缺失或鹼基插入引起的。當從父母雙方遺傳的兩個複製都有缺陷時，這種疾病就會表達。這種缺陷基因會導致六磷酸葡萄糖胺酶A的產生減少，六磷酸葡萄糖胺酶A是一種蛋白質，具體來說是一種溶酶體酶，其功能是化學降解神經節苷脂，導致腦神經細胞中積聚。大多數患有這種疾病的兒童通常在五歲之前就去世了。雖然這種疾病的治療方法尚不清楚，但正在進行可能療法的研究。一些療法包括：酶替代療法，用類似於用胰島素注射治療糖尿病的方法，用功能性酶替換缺陷酶。此外，底物減少療法透過使用其他酶分解神經節苷脂來治療神經節苷脂的積累。

多囊腎病

多囊腎病是一種常染色體顯性遺傳病，從父母一方遺傳，發生在兒童和成人中。症狀包括肝臟、腎臟和胰腺囊腫形成、結腸憩室炎以及主動脈和腦動脈瘤。這種疾病的病理生理機制目前尚不清楚，治療目標是透過低鹽飲食、血壓藥物和可能的腎臟移植來最大限度地減少症狀。

三核苷酸重複

長序列的三核苷酸重複序列特別容易發生錯誤，這會導致嚴重的疾病。當重複序列“從雙螺旋中環出”時，三核苷酸重複序列往往會擴充套件，這樣一條鏈中就比另一條鏈包含更多序列。（參見圖 9 Bissler，1998

亨廷頓病 亨廷頓病是一種常染色體顯性神經系統疾病，是由一個突變基因引起的，該基因表達亨廷頓蛋白。這種蛋白在腦中表達。亨廷頓蛋白包含一個由CAG序列陣列編碼的谷氨醯胺殘基重複。受這種突變影響的人的CAG陣列重複次數為36-82（或更多），而健康個體則為6-31次重複。隨著從一代傳到下一代，陣列變得更長，這種現象被稱為先兆現象。先兆現象會導致受影響父母的孩子比父母更早發病。

布魯姆綜合徵

患有布魯姆綜合徵的人身材矮小，男性不育，並且已知會導致多種型別的癌症。這是一種常染色體隱性遺傳病，其基因座突變，該基因編碼一種 DNA 解旋酶。當 BLM 基因座發生突變時，如果患者是該突變的純合子，他們患癌的風險就會增加。雜合子患者影響較小，但患結直腸癌的風險更高。

努南綜合徵

努南綜合徵是一種遺傳性疾病，由 PTPN11、SOS1 或 KRAS 基因突變引起。大約一半的努南綜合徵患者存在 PTPN11 基因突變，而其他基因突變的患者則表現出更嚴重、非典型的綜合徵形式。這些基因的突變會導致某些參與生長和發育的蛋白質過度活躍。然而，這些基因中不存在突變並不排除可能的診斷，因為仍然存在一些未識別的基因在突變下會促成該綜合徵。因此，基因檢測主要為患者提供基礎，以檢查所有可能的生理症狀，並瞭解其健康狀況的預期情況，努南綜合徵的診斷主要由臨床特徵做出。如果大多數症狀存在，僅憑體檢也可以成為診斷的基礎。最常見的症狀包括

▪ 心臟缺陷，尤其是肺動脈狹窄

▪ 青春期延遲

▪ 向下傾斜或眼距過寬

▪ 耳朵位置低或形狀異常

▪ 眼瞼下垂

▪ 身材矮小

▪ 隱睪

▪ 胸部形狀異常凹陷

▪ 頸部有蹼狀物且看起來很短

▪ 25% 的病例出現輕度智力障礙

努南綜合徵可以從父母那裡遺傳，也可以作為隨機突變發生，而沒有任何家族史。努南綜合徵對男性和女性的影響相同，在全世界出生的孩子中，大約每 1000 人到 2500 人中就有一個患有該綜合徵。它是與先天性心臟病相關的最普遍的遺傳綜合徵之一，其發生率與唐氏綜合徵非常接近。與努南綜合徵相關的症狀在嚴重程度上差異很大，因此並不總是能在早期診斷。

患有 NS 的人將該綜合徵遺傳給孩子的機率高達 50%。然而，患有努南綜合徵的孩子並不總是存在已確定的患病父母。這表明該綜合徵的表現可能非常細微，以至於在某些患者中無法識別（可變表達性）。這也可能意味著發生了隨機突變導致了這種疾病。因此，努南綜合徵是異質的，在不同個體中，多種起源會導致該疾病，無論是透過遺傳一個或多個不同基因的突變，還是透過一個或所有相關基因的隨機突變。

三 X 綜合徵

當女性擁有超過兩個 X 染色體時就會發生這種綜合徵，她們通常身材高挑，體型瘦削，雖然大多數女性智力正常，但也有少數病例出現智力障礙。患有這種疾病的女性在表型上沒有太大差異；有些可能不孕，但她們通常能夠生育孩子並定期來月經。女性的 X 染色體越多，她們出現更嚴重影響（如智力障礙和其他身體問題）的可能性就越大。

早衰症

早衰症在希臘語中意為“過早衰老”，這種罕見疾病的正式名稱是哈欽森-吉爾福德早衰症，該疾病是由喬納森·哈欽森和哈斯廷斯·吉爾福德發現的。嬰兒剛出生時看起來很健康，但在幾歲後開始表現出異常加速的衰老過程，並會經歷脫髮、皮膚老化、關節僵硬、心臟病和骨質疏鬆。大多數病例在進入青少年時就會死亡。這種疾病的突變位於 1 號染色體上的名為核纖層蛋白 A (LMNA) 的基因上。

威廉姆斯綜合徵

威廉姆斯綜合徵是由 7 號染色體缺失引起的，該缺失包括至少 25 個基因。這會產生廣泛的影響。這不是遺傳的，而是由於精子或卵細胞中 7 號染色體的隨機突變造成的。然而，它被認為是一種常染色體顯性遺傳病，因為只需要一個異常染色體就能導致這種疾病。這種發育障礙的特徵是中度智力障礙、獨特的面部和個性特徵、視力問題和心血管問題。CLIP2、ELN、GTF2I、GTF2IRD1 和 LIMK1 是威廉姆斯綜合徵患者中通常被刪除的基因（威廉姆斯綜合徵，2008 年）。美國威廉姆斯綜合徵的患病率估計約為 1/7500-20000。

赫曼斯基-普德拉克綜合徵

赫曼斯基-普德拉克綜合徵是一種常染色體隱性遺傳病，會導致白化病或色素缺失，這是由於缺乏黑色素生成和肺部和腎臟中類脂質的積累造成的。由於不同基因的突變，這種疾病有幾種不同的型別。1、3、4、5、6 型是由幾種基因突變引起的，2 型是由 AP3B1 基因突變引起的，7 型是由表達肌纖維中 dysbindin 蛋白生產資訊的基因突變引起的。症狀包括易於瘀傷和出血、頭髮、眼睛和皮膚色素沉著缺失以及結腸炎。

神經纖維瘤病 1 型

神經纖維瘤病 1 型是一種常染色體顯性遺傳病，由 NF1 基因突變引起，該基因編碼多種神經細胞的產生，包括雪旺細胞和少突膠質細胞，以及一種名為神經纖維瘤蛋白的蛋白質，該蛋白質起腫瘤抑制因子的作用。這種疾病的特徵是由於神經纖維瘤蛋白缺陷導致神經細胞過度增殖，從而形成腫瘤。這種疾病的一些症狀包括皮膚色素沉著改變以及皮膚、神經和大腦中形成腫瘤。一半的病例是由於從一位父母那裡遺傳了顯性等位基因，這些病例中的大多數由於細胞生長不受控制，在其他基因上發生了其他突變。另一半是由於 NF1 基因上的新突變造成的。

囊性纖維化

囊性纖維化是一種隱性遺傳病，在白種人中較為常見。這是一種疾病型別，其中濃稠粘稠的粘液堵塞了進出肺部的呼吸道，並堵塞了從胰腺引流到腸道的通道。這會導致呼吸道感染和消化問題。這種疾病在某些情況下可能是危及生命的，具體取決於遺傳疾病表達的程度。囊性纖維化是一種基因，具有共顯性基因表達。導致囊性纖維化的基因可以在 7 號染色體上找到。該基因編碼一種名為囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白的蛋白質，囊性纖維化患者的這種蛋白質發生了突變。正常的蛋白質作為細胞膜的門控通道，控制著細胞內外氯離子的流動；患有突變蛋白質的患者的通道處於關閉狀態，氯離子最終堆積起來，形成濃稠的粘液。患有這種疾病的患者通常無法活過 30 歲，因為他們的肺更容易受到感染和其他肺部疾病（如肺炎）的影響。其他醫療問題包括營養不良和消化系統內營養吸收效率低下。

鐮狀細胞病

鐮狀細胞病是一種隱性遺傳疾病，由血紅蛋白基因的錯誤導致。血紅蛋白是紅細胞中攜帶氧氣的蛋白質。一個位置的氨基酸突變導致紅細胞的正常圓形、盤狀形狀發生扭曲。相反，紅細胞呈不正常的鐮刀狀。由於它們無法穿過細小的血管，扭曲的形狀會導致血細胞粘在一起或破碎。因此，患有鐮狀細胞病的人會在不同器官和關節中經歷不可預測的疼痛。疼痛持續時間從數小時到數天不等。血管堵塞阻止紅細胞將氧氣輸送到組織和器官。症狀包括腹痛、視力下降/失明、潰瘍和中風。這種疾病常見於非洲和地中海血統的人群。事實上，每 500 個非裔美國人中就有一人患有鐮狀細胞病。為了增加血細胞計數，可以服用葉酸補充劑。治療方案包括輸血、止痛藥和羥基脲，可以用來減少疼痛發作。患有鐮狀細胞性狀的人只從父母一方遺傳，因此不會出現症狀。然而，患有鐮狀細胞貧血症的人從父母雙方遺傳，他們才是患有鐮狀細胞病的人。一些攜帶者或患有鐮狀細胞貧血症的人對瘧疾的感染有免疫力，瘧疾是一種由寄生蟲傳播的疾病。據信，由於在非洲和印度等瘧疾流行地區，鐮狀細胞病病例比例很高，因此產生了這種免疫力，但是，這兩種病原體之間的聯絡尚不清楚。關於這兩種病原體之間的病理生理機制的一種理論是，鐮刀狀紅細胞由於其鐮刀狀形狀導致細胞的壽命更短，從而殺死了瘧疾寄生蟲，阻止了這種寄生蟲的複製和疾病的傳播。

特納氏綜合徵

特納氏綜合徵 是一種遺傳疾病，大約每 5000 個出生嬰兒中就有一個患病。這是一種影響女性發育的遺傳異常。患有特納氏綜合徵的女孩會表現出某些身體特徵，個體之間的嚴重程度差異很大。大多數特納氏綜合徵病例並非遺傳。這是一種遺傳異常，女性通常不具有兩條 X 染色體。它的特點是在女性細胞中只有一條正常的 X 染色體，另一條性染色體缺失或結構改變。

苯丙酮尿症

苯丙酮尿症（也稱為PKU）是一種常染色體隱性遺傳疾病，在編碼苯丙氨酸羥化酶（PAH）的基因中發生突變，使其失去功能。PAH 代謝氨基酸苯丙氨酸，將其轉化為酪氨酸。在沒有 PAH 活性的情況下，苯丙酮尿症患者體內會積累 Phe。血液中過量的 Phe 會導致大腦中其他大型中性氨基酸的水平下降，從而阻礙大腦發育，並導致智力遲鈍等嚴重後果。

苯丙酮尿症的早期治療和預防

大約 14,000 人中就有一人患有 PKU。在懷孕期間，可以透過絨毛膜絨毛取樣 來篩查胎兒是否患有 PKU。此外，新生兒可以進行 PKU 篩查，以便在確診後及時進行治療。在實驗室分析中，可以對從新生兒身上採集的血液樣本進行檢測和篩選，以檢查 PKU。這種遺傳疾病可以透過控制體內 Phe 的水平來治療。一些治療方法包括特定的限制性飲食。例如，PKU 患者不能食用含有阿斯巴甜（一種人造甜味劑）的食物。他們可以食用一種新的糖替代品，稱為新甜味劑，它與阿斯巴甜類似，只是它以不同的方式結合了兩種氨基酸。其效果是，它的甜度是阿斯巴甜的 30 倍，因此需要更少的量，從而在代謝過程中產生的苯丙氨酸更少。建議人們終生遵循這種飲食。此外，牛奶和 diet drinks 中含有大量的 Phe。患有 PKU 的人應避免大量食用這些食物。另一個例子是服用補充劑和維生素，以確保必需氨基酸的健康平衡。治療 PKU 的另一種可能性是使用 PAL 酶。這種酶有助於排除多餘的 Phe。進一步的臨床試驗將確定 PAL 是否對人體安全。

苯丙酮尿症的進一步治療

為了更好地控制和治療 PKU，兒童和成人應及時進行認知、神經物理和社會情感的測試和評估。對於四歲以下的嬰兒和兒童，應每年進行一次評估。小學階段的兒童應在心理學家指導下進行評估，以評估代謝障礙，每半年進行一次。對於高中及以上的人，應進行心理檢查，以評估代謝控制下降或缺乏社會認可的跡象。

參考資料

• Berg, J.M, Tymoczko, J.L. 和 Stryer, L. 生物化學. 第 6 版. 紐約: W.H. Freeman and Company, 2007. 印刷版.
• 神經纖維瘤病: http://ghr.nlm.nih.gov/condition=neurofibromatosistype1
• 一般資訊: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/geneticdisorders.html#cat1
• 鐮狀細胞病
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001554/
  • http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/sca/
• "蛋白質是人體的工作分子." 生命的結構. [貝塞斯達, 馬里蘭州]: 美國衛生與公眾服務部, 公共衛生服務, 國立衛生研究院, 國立普通醫學科學研究所, 2007. 6. 印刷版.
• 威廉姆斯綜合徵: http://ghr.nlm.nih.gov/condition=williamssyndrome
• BioMarin Pharmaceutical Inc. "保護大腦: 測試和治療方法". PKU.com, 2009. 網頁. 2011 年 10 月 29 日. <http://www.pku.com/Protecting-the-Brain/>
• Meister, K. “糖替代品與您的健康.” 食品科學與食品安全綜合評論, 2006.