放射腫瘤學/宮頸癌/早期大體積

手術 vs. 放射治療

• 米蘭，1997 (1986-91) PMID 9284774 — "Ib-IIa 期宮頸癌的根治性手術與放射治療的隨機研究。" Landoni F 等人。柳葉刀。1997 年 8 月 23 日；350(9077):535-40。
  • 隨機的。343 例患者。Ib-IIA 期 (Ib1 61%，Ib2 27%，IIA 12%) 接受根治性子宮切除術 (三級) 或根治性放射治療。中位隨訪時間為 87 個月。
  • 放射治療方案: 外照射至中位劑量 47 Gy，隨後進行低劑量率近距離放射治療 x1，A 點中位劑量 76 Gy。允許對手術分期為 IIB 期或更高的患者、安全宮頸間質<3 毫米、切緣陽性或淋巴結陽性 (62/114 IB1、46/55 IB2) 進行輔助放射治療。
  • 手術組中 63% 的患者接受了放射治療。
  • 5 年預後: 無差異；非大體積: 手術組 OS 為 87% vs. 放射治療組為 90% (無顯著差異)，手術組 DFS 為 80% vs. 82% (無顯著差異)
  • 腺癌: 手術治療效果明顯更好；OS (70% vs. 59%)，DFS (66% vs. 47%)
  • 併發症 (2-3 級): 手術組為 28% vs. 放射治療組為 12% (有顯著差異)。手術組嚴重腿部水腫為 0%，放射治療組為 1%，手術 + 放射治療組為 9%
  • 結論: 對於大體積疾病，原發性手術不是一個好的選擇

手術 +/- 手術後放射治療

25% 的 IB 期患者可能受益於 XRT，因為他們具有陽性風險因素 (來自 GOG 49)。Sedlis 標準通常簡化為需要以下兩種或更多因素

• CLS (淋巴管內) 受累
• 深層間質浸潤 (中層或深層三分之一)；[即>1/3 間質浸潤]
• 大小> 4 釐米

• GOG 92 (1988-95)
  • 277 例患者。隨機的。IB 期，淋巴結陰性，但根治性子宮切除術和淋巴結清掃術後復發風險高，隨機分配到 +/- 輔助盆腔 XRT 50.4 Gy。包括以下患者: 1) CLS 受累、深層三分之一間質浸潤、任何大小；2) CLS 受累、中層三分之一間質浸潤、大小>= 2 釐米；3) CLS 受累、淺層三分之一間質浸潤、>= 5 釐米；或 4) CLS 未受累、深層或中層三分之一間質浸潤、>= 4 釐米。估計這些患者在 3 年內有 31% 的複發率。
  • 1999 PMID 10329031 — "根治性子宮切除術和盆腔淋巴結清掃術後，對具有不良預後特徵的 IB 期宮頸癌患者，進行盆腔放射治療與不進行任何治療的隨機研究: 女性腫瘤學組研究。" Sedlis A 等人。婦科腫瘤學。1999 年 5 月；73(2):177-83。
    • 放射治療組複發率為 15% vs. 無放射治療組為 28%。2 年無復發生存率分別為 88% vs. 79%。危險比=0.53。3/4 級不良反應分別為 6% vs. 2.1%。遠處轉移分別為 2% (放射治療組) vs. 7% (無放射治療組)。隨訪時間過短，無法進行生存分析。
  • 2006 PMID 16427212 — "對具有不良預後特徵的 IB 期宮頸癌患者，進行手術後盆腔照射的 III 期隨機研究: 女性腫瘤學組研究的隨訪。" Rotman M 等人。國際放射腫瘤學、生物學和物理學雜誌。2006 年 5 月 1 日；65(1):169-76。
    • 複發率降低了 46%；區域性復發分別為 13.9% (放射治療組) vs. 20.7% (無放射治療組)，遠處轉移分別為 2.9% vs. 8.6%。PFS 提高了 42%。死亡率降低了 30% (28.6% vs. 19.7%)，但 S.S. 無顯著差異 (p=0.07)。對於腺癌或腺鱗癌組織學，放射治療帶來了更大的益處 (8.8% vs. 44% 的複發率)。

手術 + 手術後放射治療 vs. 手術後化療放射治療

高風險特徵

• 引數 (升級到 IIB 期) 的顯微鏡下受累
• 盆腔淋巴結陽性 (升級到 IIIB 期)
• 手術切緣陽性

• GOG 109 / 跨組 0107 / SWOG 8797 / RTOG 9112 (1991-96) -- 放射治療 vs. 化療 + 放射治療
  • 隨機的，268 例患者。根治性子宮切除術和盆腔淋巴結清掃術後的 IA2、IB 和 IIA 期臨床分期，具有高風險特徵 (盆腔淋巴結陽性、切緣陽性或引數的顯微鏡下受累)。隨機分配到放射治療組或放射治療 + 化療組。化療方案為順鉑 70 mg/m^2 和 96 小時氟尿嘧啶 1,000 mg/m^2/d 靜脈輸注，每 3 週一個週期，共 4 個週期 (前兩個週期與放射治療同步進行)。放射治療 49.3 Gy，分 29 次照射 (1.7 Gy/次)。如果腹股溝淋巴結陽性，則對腹主動脈旁區域照射 45 Gy (1.5 Gy/次)。
  • 2000 - PMID 10764420 — "對高風險早期宮頸癌患者，進行手術後輔助治療時，同步化療和盆腔放射治療與單純盆腔放射治療的比較。" (Peters WA 第 3 等人。臨床腫瘤學雜誌。2000 年 4 月；18(8):1606-13.)
    • 4 年 OS 為 71% (放射治療組) vs. 81% (放射治療 + 化療組)，HR=2.01；4 年 PFS 為 63% vs. 80%，HR=1.96
    • 結論: 對高風險早期患者，手術後將順鉑為基礎的化療新增到放射治療中，可以顯著提高無進展生存率和總生存率
  • 2005 PMID 15721417 — "重新思考根治性子宮切除術後放射治療和化療的使用: 女性腫瘤學組/西南腫瘤學組/放射腫瘤學組試驗的臨床病理學分析。" Monk BJ 等人。婦科腫瘤學。2005 年 3 月；96(3):721-8。
    • 當只有一個淋巴結陽性時，化療 + 放射治療的益處較小。
  • 碳酸酐酶 IX; 2010 PMID 19913895 -- "碳酸酐酶 IX 在高風險早期宮頸癌中的預後意義: 女性腫瘤學組研究。" (Liao SY，婦科腫瘤學。2010 年 3 月；116(3):452-8. Epub 2009 年 11 月 13 日.)
    • 回顧性的。166 例患者，染色檢測 CA-IX 表達 (高表達>80% 染色)。
    • 預後: 21% 的患者 CA-IX 表達高，與腫瘤大小和浸潤深度相關。在 MVA 中，CA-IX 是 PFS (HR 2.1，有顯著差異) 和 OS (HR 2.4，有顯著差異) 的獨立預後因素
    • 結論: 透過 CA-IX 測量的腫瘤缺氧是 PFS 和 OS 的獨立預後因素

原發性放射治療 vs. 手術前放射治療 + 手術

• GOG 71 / RTOG 84-12 (1984-91)
  • 隨機的。256 例患者。“次優”或“大體積”IB 期，定義為: 外生性腫瘤>= 4 釐米，宮頸擴張到>= 4 釐米 (並被臨床醫生假定為腫瘤)，大小>= 4 釐米的大型或桶狀腫瘤
    • 隨機分配到: 單純放射治療組或放射治療後進行子宮切除術組
    • 外照射至 40 Gy (單純放射治療組) 或 45 Gy (輔助子宮切除術組)。在 1-2 周後進行近距離放射治療至 40 Gy (單純放射治療組) 或 30 Gy (子宮切除術組)，總劑量分別為 80 Gy vs. 75 Gy 至 A 點。第二組患者在完成放射治療 2-6 周後進行了筋膜外子宮切除術。
  • 2003 PMID 12798694 — "對大體積 IB 期宮頸癌患者，進行放射治療與放射治療後進行筋膜外子宮切除術的隨機研究: 女性腫瘤學組研究。" Keys HM 等人。婦科腫瘤學。2003 年 6 月；89(3):343-53。
    • 中位隨訪時間為 9.6 年。新增子宮切除術後，區域性複發率降低了 (27% vs. 14%)。OS 無顯著差異。5 年 PFS 有向好趨勢，分別為 53% (放射治療組) vs. 62% (放射治療 + 手術組) (p=0.09)。疾病進展分別為 46% (放射治療組) vs. 37% (放射治療 + 手術組)，p=0.07。嚴重毒性無顯著差異。腫瘤大小為 4-6 釐米的患者可能受益於子宮切除術。

手術前放射治療 vs. 手術前化療放射治療

• GOG 123 (1992-97)
  • 隨機化。 369 個患者。IB 期（至少 4 釐米）。
    • 隨機分組到：RT -> 子宮切除術 vs RT/化療 -> 子宮切除術
    • 45 Gy EBRT 後進行腔內放射治療，使 A 點總劑量達到 75 Gy。每週順鉑 40 mg/m2，最多 6 次。放射治療後 3-6 周進行筋膜外子宮切除術。
  • 1999 PMID 10202166 — “順鉑、放射治療和輔助子宮切除術與放射治療和輔助子宮切除術治療大塊 IB 期宮頸癌的比較”。Keys HM 等人。N Engl J Med. 1999 年 4 月 15 日；340(15):1154-61。
    • 中位隨訪時間 36 個月。3 年 OS 率為 74% 對 83%（RT+化療）。RR=0.54。複發率為 37% 對 21%，RR=0.51。
    • 結論：在子宮切除術前與 RT 聯合使用化療可提高生存率。
    • 評論：作者認為，由於添加了順鉑，LC 改善導致 OS 改善，而新增子宮切除術對 OS 沒有影響
  • 2007 PMID 17980189 -- “大塊 1B 期宮頸癌放射治療是否聯合每週順鉑：婦科腫瘤學組試驗的隨訪”。（Stehman FB，Am J Obstet Gynecol. 2007 年 11 月；197(5):503.e1-6。）
    • 中位隨訪時間 101 個月（8.3 年）。進展的相對風險為 0.61；死亡的風險比為 0.63。6 年 DFS 率為 71% 對 60%；OS 率為 78% 對 64%。RT+化療組的早期血液學和胃腸道毒性增加。晚期效應無差異。
    • 聯合順鉑可改善長期 PFS 和 OS。沒有增加嚴重的晚期效應。根據另一項試驗，已經停止進行子宮切除術。

手術 +/- 新輔助化療

• GOG 141
  • 由於入組速度緩慢，研究提前結束。隨機化。288 例 IB2 期患者。接受腹腔鏡檢查並進行根治性子宮切除術和 PPaLND +/- 新輔助長春新鹼-順鉑 x3 個療程
  • 2007 PMID 17493669 -- “根治性子宮切除術和盆腔/腹主動脈淋巴結清掃前是否進行新輔助長春新鹼和順鉑治療 (“大塊”) IB 期宮頸癌：婦科腫瘤學組 III 期試驗”。（Eddy GL，Gynecol Oncol. 2007 年 8 月；106(2):362-9. Epub 2007 年 5 月 9 日）。中位隨訪時間為 5.2 年
    • 結果：複發率和死亡率相當；術後 RT 所需比例為 52% 對 45%（NS）
    • 結論：新輔助化療對 IB2 期手術前患者無益；大多數患者需要進一步放射治療

(手術-RT 或原發性 RT) +/- 新輔助化療

• 阿根廷 (1987-1992)
  • 隨機化。210 例 IB 期患者（約 50% 大塊）。方案 1) 手術 + 輔助盆腔 RT 50 Gy，或不可切除手術分期 + 原發性盆腔 RT 60 Gy + LDR 加量 25-35 Gy vs. 方案 2) 新輔助化療 (VBP)，接受相同治療
  • 1997 PMID 9345358 -- “使用新輔助化療治療 IB 期鱗狀宮頸癌的首個隨機試驗的長期隨訪：最終結果”。（Sardi JE，Gynecol Oncol. 1997 年 10 月；67(1):61-9。）中位隨訪時間為 5.6 年
    • 結果：Ib1 期（非大塊）無差異。IB2 期（大塊）OS 有益，新輔助組為 80%，對照組為 61%（SS）（由於可切除性增加，100% 對 85%，SS）。
    • 可切除性：7 年 OS，可切除組為 69%，不可切除組為 14%（SS）
    • 結論：新輔助化療可提高 OS，因為可切除性在 Ib2 期（大塊）患者中得到改善

新輔助化療 + 手術 vs 定點化療 RT

• EORTC-55994 (2002-2014)
  • 隨機化。626 例宮頸癌 IB2-IIB 期患者。方案 1) 新輔助化療（研究者選擇包含鉑類藥物）後進行手術 vs 化療-RT。兩個方案中，71% 對 82% 的患者完成了方案治療。NACT-S 方案組中有 48% 的患者進行了額外 RT。CCRT 方案組中有 8% 的患者進行了額外手術
  • 2023 PMID 37656948 -- “比較新輔助化療後進行手術與化療放療治療 IB2-IIB 期宮頸癌的 III 期隨機研究：EORTC-55994”。（Kenter GG，J Clin Oncol. 2023 年 11 月 10 日；41(32):5035-5043. doi: 10.1200/JCO.22.02852. Epub 2023 年 9 月 1 日）。中位隨訪時間為 8.7 年
    • 結果：5 年 OS，NACT-S 組為 72%，CCRT 組為 76%（NS）
    • 毒性：短期 3 級及以上，NACT-S 組為 41%，CCRT 組為 23%；長期為 15% 對 21%
    • 結論：NACT-S 對 CCRT 沒有優勢，兩個方案的致病率和生活質量均可接受

• 塔塔紀念中心；2018 年（2003-2015 年）PMD 29432076 -- “新輔助化療後進行根治性手術與聯合化療放療治療 IB2、IIA 或 IIB 期鱗狀宮頸癌患者的比較：一項隨機對照試驗”。（Gupta S，J Clin Oncol. 2018 年 6 月 1 日；36(16):1548-1555. doi: 10.1200/JCO.2017.75.9985. Epub 2018 年 2 月 12 日。）
  • • 隨機化。635 例 IB2、IIA 或 IIB 期鱗狀細胞宮頸癌患者。方案 1) 新輔助紫杉醇/卡鉑 x3 個療程後進行根治性子宮切除術；術後 RT 或化療 RT 根據需要進行（21% 患者轉入方案 2) vs 方案 2) 定點放射治療，每週聯合順鉑。中位隨訪時間為 5 年
    • 結果：5 年 DFS，NACT+S 組為 69%，CRT 組為 77%（SS）。5 年 OS，75% 對 75%（NS）。
    • 毒性：直腸 NACT+S 組為 2.2%，CRT 組為 3.5%，膀胱為 1.6% 對 3.5%，陰道為 12% 對 26%
    • 結論：與新輔助化療後進行手術相比，化療放療的 DFS 優於新輔助化療後進行手術；生存率相當。聯合化療 RT 應保持為標準治療

腹主動脈淋巴結

• 古斯塔夫·魯西；2008 年（2004-2006 年）PMID 18487573 -- “接受腹主動脈區域 [18F] 氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描結果為陰性的 IB2/II 期宮頸癌患者腹主動脈淋巴結清掃的組織學結果”。（Boughanim M，J Clin Oncol. 2008 年 5 月 20 日；26(15):2558-61。）
  • 回顧性研究。38 例腹主動脈淋巴結 PET 結果為陰性的 IB2/II 期宮頸癌患者。接受化療-RT（每週順鉑 40 mg/m2 + EBRT 45/25）+ LDR BT >=15 Gy。然後進行腹主動脈淋巴結清掃
  • 結果：3/38 例（8%）患者的腹主動脈淋巴結病理學結果為陽性
  • 結論：接受化療-RT 治療後，8% 的腹主動脈 PET 結果為陰性的患者存在疾病

RT 技術

	塔夫茨/布朗住院醫師專案中使用的 IB2+ 期宮頸癌 AP 放射治療照射野示例。實際患者輪廓應指導照射野設計。 上緣：L4/L5。如果存在髂總淋巴結受累，上緣應延伸至 L3/L4 或更高，以 3 釐米的邊緣覆蓋疾病 下緣：恥骨支的下緣。如果存在陰道受累，下緣應延伸至陰道疾病範圍的 3-4 釐米之外，以金種子標記 側緣：~2 釐米在骨盆的側方，以覆蓋淋巴結 紅色：宮頸；藍色：子宮；卡其色：膀胱；棕色：直腸 橙色：髂總淋巴結；黃色：外髂淋巴結；淺綠色：閉孔淋巴結；紫色：內髂淋巴結；深綠色：骶前淋巴結
	塔夫茨/布朗住院醫師專案中使用的 IB2+ 期宮頸癌後期放射治療照射野示例。實際患者輪廓應指導照射野設計和 AP/PA 與 4F 的決定。 上緣：與 AP 照射野相同 下緣：與 AP 照射野相同 前緣：~1 釐米在恥骨聯合前方 後緣：覆蓋整個骶骨，以確保覆蓋骶前淋巴結 紅色：宮頸；藍色：子宮；卡其色：膀胱；棕色：直腸 橙色：髂總淋巴結；黃色：外髂淋巴結；淺綠色：閉孔淋巴結；紫色：內髂淋巴結；深綠色：骶前淋巴結