放射腫瘤學/宮頸/概述

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流行病學

美國第三常見的婦科惡性腫瘤。在美國，每年有 10,370 例和 3,710 例死亡（2005 年）。
在全球範圍內，它是第二常見的癌症，也是女性癌症死亡的第二大原因。
在 1930 年代，它是美國女性癌症死亡的最常見原因，但由於篩查的改進，發病率從 1940 年代的 32.6/100,000 下降到 1980 年代的 8.3/100,000。
風險增加：HPV 16/18、HSV2、性活動開始年齡早、吸菸、DES、較低的社會經濟地位、目前使用口服避孕藥
在 HIV 背景下存在宮頸癌表示艾滋病狀態

口服避孕藥

薈萃分析；2007 PMID 17993361 -- “宮頸癌與激素避孕藥：來自 24 項流行病學研究的 16,573 名宮頸癌患者和 35,509 名無宮頸癌患者的個體資料協作重新分析。”（Appleby P，Lancet。2007 年 11 月 10 日；370(9599):1609-21。）
- 對 16,573 名宮頸癌患者與 35,509 名無宮頸癌患者進行集中審查
- 結果：當前使用者與從未使用者的風險相比高 1.9 倍。停止使用後風險下降，並在 10 年後恢復到基線水平

預防

HPV 疫苗

斯坦福大學，2007 年 PMID 17617529 -- “人類乳頭瘤病毒疫苗對宮頸癌的影響。”（Chan JK，J Clin Oncol。2007 年 7 月 10 日；25(20):2975-82。）
- 回顧

解剖學

子宮下部。有宮頸上段（內膜）和陰道部分（外膜）
桶狀；在成年多產女性中測量為 2.5-3 釐米
由以下部分組成
- 外膜 - 陰道部分
- 外口 - 宮頸通向陰道的開口
- 內膜 - 宮頸管，連線外口和內口
- 內口 - 宮頸通向子宮腔的開口

淋巴引流

宮頸（3 條獨立的路線）
- 向外，沿著子宮動脈到外髂淋巴結
- 後外側，在輸尿管後方到內髂淋巴結
- 向後，到髂總動脈和側骶淋巴結

子宮底部
- 主要透過闊韌帶到內髂淋巴結
- 部分透過卵巢血管到腹主動脈旁淋巴結
- 部分透過圓韌帶到外髂淋巴結和腹股溝淋巴結

陰道上三分之一
- 向外到內髂淋巴結和外髂淋巴結

陰道中三分之一
- 僅內髂淋巴結

陰道下三分之一
- 與外陰合併為淺腹股溝淋巴結

Perez，婦科腫瘤學原理與實踐（第一版），1992 年
- PA LN+ 的可能性
  - IB2：6%
  - IIB：19%
  - IIIB：29%

組織學

外膜（陰道宮頸）通常是鱗狀細胞（非角化，復層）
內膜（宮頸管）通常是腺（柱狀上皮，粘液分泌）
轉化區（外翻）是高柱狀細胞轉變為扁平鱗狀細胞的地方。這是鱗狀細胞異型增生和癌的起源部位，可能位於子宮口外或管內

篩查

在檢查中，桶狀宮頸被定義為擴充套件的宮頸，直徑大於 4 釐米，表明存在內膜腫瘤。

篩查試驗（巴氏塗片）

2001 年貝塞斯達系統
- PMID 11966386 — “2001 年貝塞斯達系統：宮頸細胞學結果報告術語。”Solomon D 等人。JAMA。2002 年 4 月 24 日；287(16):2114-9。
  - 上皮異常
    - 非典型鱗狀細胞 (ASC) - 分為 ASC-US（“意義不明”）和 ASC-H（“不能排除高級別鱗狀上皮內病變”）
    - LSIL - 低級別鱗狀上皮內病變（包括 HPV、輕度不典型增生、CIN 1）
    - HSIL - 高級別鱗狀上皮內病變（包括中度和重度不典型增生、原位癌、CIN 2 和 CIN 3）
    - 鱗狀細胞癌
  - 腺體異常
    - 非典型腺體細胞 (AGC)
    - 宮頸腺癌原位 (AIS)
    - 腺癌

異常巴氏塗片結果的管理

2001 年共識指南 (ASCCP)
- 指南 (PDF) - 來自 ASCCP 的演算法
- PMID 11966387 全文 — “2001 年宮頸細胞學異常女性管理共識指南。”Wright TC Jr 等人。JAMA。2002 年 4 月 24 日；287(16):2120-9。
  - 經活檢證實的 CIN1 和 CIN2-3 的管理。

異常組織學管理

2001 年共識指南 (ASCCP)
- 指南 (PDF) - 來自 ASCCP 的演算法
- PMID 12861176 全文 — “2001 年宮頸上皮內瘤樣病變女性管理共識指南。”Wright TC Jr 等人。Am J Obstet Gynecol。2003 年 7 月；189(1):295-304。

HPV 檢測與巴氏塗片

芬蘭（2003-2005 年）-- HPV DNA 篩查與傳統細胞學
- 2010 PMID 20423964 全文 -- “宮頸癌、嚴重上皮內瘤樣病變和原位腺癌在以細胞學分級為基礎的 HPV DNA 初篩中的發生率：有組織篩查計劃中的隨機研究”（Anttila A，BMJ 2010；340：c1804）
- 隨機。58,076 名女性，年齡 30-60 歲，常規人口基礎篩查計劃。方案 1) HPV DNA 試驗與方案 2) 傳統細胞學篩查。主要結果：宮頸癌、CIN-III 和原位癌（均報告為 CIN-III+）
  - 結果：CIN-III+ HPV 76 例（6 例宮頸癌）與細胞學 53 例（8 例宮頸癌）
  - 結論：HPV 初篩在檢測 CIN-III+ 病變方面比傳統細胞學更敏感；宮頸癌數量較少

手術分期

GOG 49, 1990 (1981-84)
- 732 例患者，I 期和侵犯深度 > 3 毫米（目前為 IA2），其中 645 例患者接受了根治性子宮切除術 + 腹主動脈和盆腔淋巴結切除術。腹主動脈轉移患者被排除在外。
- 1990 PMID 2227547 — "前瞻性手術病理學研究，探討子宮頸鱗狀細胞癌IB期患者的無病生存期：婦科腫瘤學組研究。" Delgado G 等人。婦科腫瘤學。1990 年 9 月；38(3)：352-7。
  - 盆腔淋巴結微鏡下陽性患者（3 年 DFI 74.4% vs 85.6%）的 DFS 較差，但 OS 無差異。DFI 與浸潤深度相關（按三分之一分層，分別為 94% vs 84% vs 74%），腫瘤大小（隱匿性 94%，<3cm 85%，>3cm 68%），毛細淋巴管浸潤（88% vs 77%），分級（90% vs 86% vs 76%），宮旁浸潤（85% vs 70%）。對於邊緣狀態，84.3% vs 69.1%，但無顯著性差異。盆腔淋巴結+並非預後因素。
  - 結論：腫瘤大小、浸潤深度和毛細淋巴管浸潤（LVI）是 DFS 的獨立因素。
- 1989 PMID 2599466 — "子宮頸 I 期鱗狀細胞癌的前瞻性手術病理學研究：婦科腫瘤學組研究。" Delgado G 等人。婦科腫瘤學。1989 年 12 月；35(3)：314-20。
  - 盆腔淋巴結+的危險因素：毛細淋巴管間隙受累、浸潤深度、宮旁受累、年齡。
- 評論：預後因素可以將患者分類為低危、中危或高危。導致了 Sedlis 文章中使用的危險因素。見下文。

腹主動脈淋巴結

婦科腫瘤學組 19, 1980 (1973-76)
- PMID 7353805 （無摘要）— "宮頸癌手術分期的結果和併發症：婦科腫瘤學組的經驗。" Lagasse LD 等人。婦科腫瘤學。1980 年 2 月；9(1)：90-8。
- 290 例患者，IB-IVB 期。接受手術探查，在行根治性子宮切除術 (IB) 或獨立手術 (II-IV) 期間對雙側腹主動脈淋巴結進行取樣。
- 鱗狀細胞癌 (89%)，腺鱗癌 (6%)，腺癌 (4%)。大約一半患者為 IB 期。36% 的患者因手術探查而被向上分期。
- 腹主動脈淋巴結陽性：IB 期 (5.6%)，II-IV 期 (29.3%)。分級不能預測腹主動脈淋巴結+的數量。對於腺癌，33% 的患者腹主動脈淋巴結+（儘管大多數患者為 IB 期）。
- 結論：對標準放射治療範圍以外有病變的患者具有意義。手術分期的重要性。

PET 在分期中的應用

臺灣長庚大學（2002-2006）-- 治療前 PET vs 無 PET
- 隨機對照。129 例患者，I-IVA 期宮頸癌，盆腔淋巴結陽性，但 MRI 評估腹主動脈淋巴結陰性。組別 1) 治療前 PET vs 組別 2) 無 PET。接受化療-放療，標準盆腔照射範圍。如果 PET+，則擴充套件至包括腹主動脈淋巴結。
- 2010 PMID 19464824 -- "一項前瞻性隨機試驗，研究治療前 FDG-PET 對 MRI 檢出盆腔淋巴結陽性但腹主動脈淋巴結陰性的宮頸癌患者的影響。"（蔡長壽，國際放射腫瘤學、生物學和物理學雜誌。2010 年 2 月 1 日；76(2)：477-84。2009 年 5 月 21 日電子出版。）
  - 結果：PET 識別出 11% 的盆腔外轉移；其中 57% 在修改照射範圍後保持無病。4 年 DFS PET+ 75% vs PET- 77%（無顯著性差異）；4 年 OS 79% vs 85%（無顯著性差異）。
  - 結論：治療前 PET 可以提高盆腔轉移的檢出率，但可能不會轉化為生存獲益。

華盛頓大學
- 2001 PMID 11533097 — "宮頸癌患者的正電子發射斷層掃描淋巴結分期。" Grigsby PW 等人。臨床腫瘤學雜誌。2001 年 9 月 1 日；19(17)：3745-9。
  - 回顧性研究，101 例患者。患者接受 CT 和 PET 檢查。盆腔淋巴結+ 20%（CT）vs 67%（PET），腹主動脈淋巴結+ 7% vs 21%。2 年無進展生存期（CT-/PET-）：64% ，（CT-/PET+）：18% ，（CT+/PET+）：14% 。
  - 結論：PET 比 CT 更擅長檢測異常淋巴結，並且是生存預後的更好預測指標。
- SUV；2010（2003-2008）PMID 20108309 -- "新診斷的區域性晚期宮頸癌患者盆腔淋巴結 F-18 氟脫氧葡萄糖攝取作為預後生物標誌物。"（Kidd EA，癌症。2010 年 3 月 15 日；116(6)：1469-75。）
  - 回顧性研究。83 例患者，IB1-IIIB 期宮頸癌。宮頸平均 SVU 14.0（3.2-38.4），盆腔淋巴結平均 SUV 5.9（2.1-33），盆腔淋巴結平均大小 2.1 cm（0.6-7.9）。
  - 結果：盆腔淋巴結 SUV 與持續性疾病（SS）風險增加、盆腔復發（SS）、DSS（SS）和 OS（SS）相關。
  - 結論：盆腔淋巴結 SUV 可以預測預後。
- 2010（2000-2009）PMID 20308664 -- "宮頸癌的正電子發射斷層掃描淋巴結分期：與預後的關係。"（Kidd EA，臨床腫瘤學雜誌。2010 年 4 月 20 日；28(12)：2108-13。2010 年 3 月 22 日電子出版。）
  - 回顧性研究。560 例患者，IA1-IVB 期，治療前 PET 分期。
  - 結果：淋巴結+ 47%，隨著分期增加。復發按無、盆腔+（HR 2.4）、腹主動脈+（HR 5.9）或 SCV+（HR 30.3）分層。如果 P+，則 35% 的患者腹主動脈+，12% 的患者 SCV+。所有腹主動脈+的患者均為 P+，所有 SCV+ 的患者均為 PA+。
  - 結論：PET 評估的淋巴結受累情況可以分層患者復發和生存情況。

FIGO	# 患者	陰性	盆腔+	腹主動脈+	SCV+
IA1	1	100%	0%	0%	0%
IA2	11	91%	9%	0%	0%
IB1	146	81%	19%	2%	0%
IB2	81	49%	51%	9%	1%
IIA	14	50%	50%	21%	7%
IIB	161	46%	54%	17%	4%
IIIA	4	50%	50%	25%	25%
IIIB	111	32%	68%	33%	11%
IVA	11	45%	55%	27%	0%
IVB	20	15%	85%	60%	50%
全部	560	34%	47%	17%	6%

預後分子標誌物

PMID 15936552 -- 環氧合酶-2 和胸腺嘧啶磷酸化酶的共表達作為接受放射治療和同步化療的 FIGO IIB 期子宮頸鱗狀細胞癌患者的預後指標。（Pyo H，國際放射腫瘤學、生物學和物理學雜誌。2005）
- 結論："胸腺嘧啶磷酸化酶表達或 COX-2/TP 共表達可用作子宮頸鱗狀細胞癌的分子預後標誌物。TP 似乎是血管生成過程中 COX-2 的重要下游分子，可能成為治療子宮頸癌的新靶點。"

手術治療

根治性宮頸切除術 - 切除所有癌組織並留有邊緣，但保留內口。將其縫合，留一個小孔供月經流出。這種安排可以支援妊娠，嬰兒透過剖腹產出生。

子宮切除術分類

Piver 分類，1974 - PMID 4417035 — "五類擴充套件性子宮切除術用於患有宮頸癌的女性。" Piver MS 等人。婦產科。1974 年 8 月；44(2)：265-72。
- 所有類別 (I-V) 擴充套件超出標準子宮切除術的切除邊界，因此所有宮頸組織均被切除。
- I 類 - 單純宮外筋膜切除子宮切除術 - 僅切除子宮和一小部分陰道殘端。
- II 類 - 改良根治性子宮切除術 - 切除子宮、1-2 cm 的陰道殘端、宮旁和陰道旁組織的廣泛切除（主韌帶和子宮骶骨韌帶的中部）。輸尿管和子宮動脈僅部分遊離（與 III 類相同）。在輸尿管處結紮子宮動脈。（僅限於浸潤深度達 5 mm 的宮頸癌）。
- III 類 - 根治性子宮切除術（Wertheim-Meigs 手術） - 經典手術。切除子宮和陰道上 2/3。將宮旁和陰道旁組織分離至盆腔側壁。在內髂動脈起始處結紮子宮動脈。盆腔淋巴結切除術。
- IV 類 - 擴充套件根治性子宮切除術 - 與 III 類相同，但額外新增輸尿管完全遊離至膀胱以外（這是 II 類和 III 類手術中輸尿管遊離到的位置）。切除更多的宮旁組織，位於輸尿管內側。
- V 類 - 盆腔臟器切除術 - 前盆腔臟器切除術 切除子宮、輸卵管、卵巢、陰道和膀胱。後盆腔臟器切除術 切除子宮、輸卵管、卵巢和直腸乙狀結腸。全盆腔臟器切除術 切除所有盆腔器官。

妊娠患者的治療和生育儲存治療

摘要全文 — Dargent 等人。"腹腔鏡輔助陰式根治性宮頸切除術：一種保留宮頸癌患者生育能力的治療方法" 癌症。2000 年 4 月 15 日；88(8)：1877-82。
宮頸切除術是一種保守手術，旨在保留器官功能。採用腹腔鏡 (用於淋巴結切除) 和經陰道途徑。用於年齡小於 40 歲的患者，其患有 IA 期病變，淋巴結受累風險低或 IB1-IIA 期病變體積小。

摘要全文（病例報告）— Ben-Arie 等人。"妊娠期間 IA2 期子宮頸鱗狀細胞癌的保守治療。" 婦產科。2004 年 11 月；104(5 第 2 部分)：1129-31。

非手術治療

化療的益處

薈萃分析表明有益處

薈萃分析

MRC 英國 PMID 19001332 -- "減少宮頸癌化療放射治療效果的不確定性：來自 18 項隨機試驗的個體患者資料的系統評價和薈萃分析。"（Vale C，臨床腫瘤學雜誌。2008 年 12 月 10 日；26(35)：5802-12。2008 年 11 月 10 日電子出版。）
- 個體患者資料分析。15 項試驗，3,452 例患者。
- 2 項化療-放療 + 化療 vs 放療試驗：5 年 OS 79% vs 60%（HR 0.46，SS）：19% 的絕對改善。
- 13 項化療-放療 vs 放療試驗：5 年 OS 66% vs 60%（HR 0.81，SS）：6% 的絕對改善。
- 基於鉑類 (HR 0.83) 和非鉑類 (HR 0.77) 化療之間沒有差異。I-IIA 期獲益 10%，IIB 期獲益 7%，III-IVA 期獲益 3%。
- 結論：化療-放療比單獨放療具有生存優勢。

加拿大，2002 - PMID 12109823 — “同時使用鉑類化療和放療治療宮頸癌——一項薈萃分析”。Lukka H 等人。Clin Oncol (R Coll Radiol)。2002 年 6 月；14(3):203-12。
- 化療死亡的相對風險為 0.74；晚期疾病為 0.78；高危早期疾病為 0.56。

利物浦，2001（英國） - PMID 11564482 — “宮頸癌同時化療和放療後的生存率和複發率：系統綜述和薈萃分析”。Green JA 等人。柳葉刀。2001 年 9 月 8 日；358(9284):781-6。
- 來自隨機研究的 4580 名患者。
- 最有可能從同時化療中受益的患者是：盆腔淋巴結陽性、宮頸病變較大。同時化療降低了遠處轉移的發生率。

人群研究

安大略省，2007（1992-2001）PMID 17557951 -- “採用化療放療對安大略省宮頸癌患者預後的影響：一項基於人群的佇列研究的結果”。（Pearcey R，J Clin Oncol。2007 年 6 月 10 日；25(17):2383-8。）
- 回顧性研究。4069 名女性。42% 的患者使用原發性 RT。在 1992-1998 年，<10% 的患者使用同時 RT，在 1999-2001 年，>60% 的患者使用同時 RT。
- 3 年 OS：單獨 RT 為 59%，CRT 為 70%（SS）；僅手術治療的患者隨時間推移沒有變化。
- 結論：在人群水平上，採用 CRT 顯著提高了 OS，這與隨機試驗的結果一致。

失敗模式

對於單獨 RT

PMID 1129485（1964-69） - “完整子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌放療失敗部位和原因分析”。

94% 的失敗發生在頭 3 年內。I-IIA 期：6% 的 LRF，IIB 期：18%，III 期：33%。疾病範圍是失敗的主要預測因子。

預後因素

PMID 2025841，1991 - “用放療治療宮頸癌。I.婦科腫瘤學組預後變數的多變數分析”。癌症。1991 年 6 月 1 日；67(11):2776-85。

護理模式

ACR 護理模式研究

護理模式研究（1978）：
- PMID 2249184，1990 — “宮頸癌護理模式結果研究。第二次全國實踐調查結果”。Coia L 等人。癌症。1990 年 12 月 15 日；66(12):2451-6。

護理模式研究（1988-89）, 1996
- PMID 12118541，1996 — “宮頸癌的治療計劃：護理模式研究報告”。Ling CC 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1996 年 1 月 1 日；34(1):13-9。
- 記錄了治療計劃資訊。

護理模式研究（1992-94）, 1999
- PMID 10030261，1999 — “宮頸鱗狀細胞癌患者放療實踐模式：護理模式研究”。Eifel PJ 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1999 年 1 月 15 日；43(2):351-8。

護理模式研究（1996-1999）, 2004
- PMID 15519786，2004 — “宮頸癌患者放療實踐模式：護理模式研究”。Eifel PJ 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 11 月 15 日；60(4):1144-53。
- PMID 16099599，2005 — “宮頸癌患者近距離放射治療實踐模式（1996-1999）：護理模式研究”。Erickson B 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 11 月 15 日；63(4):1083-92。

綜合分析

1973 年和 1978 年的護理模式
- PMID 2004942，1991 — “與宮頸鱗狀細胞癌預後改善相關的治療前和治療因素：1973 年和 1978 年護理模式研究的最終報告”。Lanciano RM 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1991 年 4 月；20(4):667-76。

1973 年、1978 年和 1983 年的護理模式
- PMID 7860414，1995 — “美國 1973 年、1978 年和 1983 年宮頸癌治療的長期結果：護理模式研究 (PCS)”。Komaki R 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1995 年 2 月 15 日；31(4):973-82。

腺癌

治療結果

MDACC，1990（1965-85） - PMID 2337867 — “子宮頸腺癌。367 例病例的預後和失敗模式”。Eifel PJ 等人。癌症。1990 年 6 月 1 日；65(11):2507-14。
- RT 或 RT + 手術。367 名患者。
- 5 年 RFS：I 期為 73%，II 期為 32%。原發性 RT 與 RT + 闊筋膜外子宮切除術之間沒有顯著差異。
- 結論：II 期腺癌的生存率低於鱗狀細胞癌。

預後諾模圖

GOG/NRG 資料；2015PMID 25732170 -- “基於對 NRG 腫瘤學/婦科腫瘤學組化療放療隨機試驗患者可識別預後因素的分析，開發出預測區域性晚期宮頸癌無進展生存率、總生存率和盆腔復發的諾模圖。（Rose，PG，J Clin Oncol。2015 年 7 月 1 日；33(19):2136-42。doi：10.1200/JCO.2014.57.7122。Epub 2015 年 3 月 2 日）
- 回顧性研究。2042 名區域性晚期宮頸癌患者，參與了 GOG 臨床試驗。
- 開發了諾模圖。變數：組織學、種族、PS、腫瘤大小、腫瘤分級、FIGO 分期、LN 狀態、同時使用順鉑治療。
- 結論：諾模圖可用於更好地估計個體預後。

按分期劃分放療使用率

金斯敦，2005（加拿大）PMID 15936156 -- “宮頸癌放療合理使用率的循證估計”。（Usmani N，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 11 月 1 日；63(3):812-27。Epub 2005 年 6 月 2 日。）
- 回顧文獻，瞭解宮頸癌 RT 的合理性。
- 北美人群：在某些時候，65% 的宮頸癌患者需要進行 RT；63% 作為初始治療，2% 用於進展期/複發性疾病。
  - IA 期：11%
  - IB 期：75%
  - II/III 期：100%
  - IV 期：97%

其他資源