放射腫瘤學/子宮內膜/區域性晚期

區域性晚期子宮內膜癌 (III-IV)

概述

• III 期和 IV 期疾病約佔子宮內膜癌的 16%
• 根據 GOG 122，全身化療優於全腹放射。但是，單純化療的盆腔複發率為 20-40%，5 年 OS 僅為 50%
• 在兩個歐洲隨機試驗 (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 和 MaNGO ILIADE-III) 中，向盆腔放療新增化療改善了無進展生存期，並有改善總生存期的趨勢
• GOG 184 評估了將紫杉醇納入化療方案，使用術後放療作為標準組成部分
• 回顧性多中心資料表明，聯合化療和放療，以“三明治”方式 (化療 -> 放療 -> 化療) 遞送，可改善 OS

放射治療序貫化療

• 愛因斯坦；2012 PMID 22035806 -- “在接受紫杉醇和卡鉑聯合治療的子宮乳頭狀漿液癌女性中，輔助盆腔放療在化療之間的‘三明治’方式。” (Einstein MH, Gynecol Oncol. 2012 Jan;124(1):21-5. Epub 2011 Oct 27.)
  • II 期。81 例患者（89% 完成了化療 -> 放療，並在此處報告），術後分期的 UPSC，無可見殘留。I/II 期 82%，III/IV 期 18%。輔助紫杉醇 175 mg/m2 和卡鉑 AUC 6 Q3 周 x 3 個週期，隨後進行放療（盆腔 45/25，如果 2 個或更多盆腔淋巴結或有記錄的腹主動脈疾病，則進行腹主動脈放療，HDR 陰道近距離治療 5 Gy x 3 在 0.5 cm 處），隨後進行化療 x 3 個週期
  • 結果：I/II 期 OS 6.3 年，III/IV 期 OS 3.0 年。3 年 OS 84% 和 50%。PFS 5.4 年和 2.1 年
  • 毒性：3/4 級非血液學毒性 2.5%
  • 結論：放療 - 化療“三明治”方式耐受性良好，並且在完全切除的 UPSC 中療效很高

• NSGO-EC-9501/EORTC-55991 和 MaNGO ILIADE-III
  • NSGO-9501/EORTC-5591 (1996-2007)：子宮內膜癌，術後，I 期 (高風險)，II 期，IIIA 期 (僅陽性細胞學) 和 IIIC 期 (僅陽性盆腔淋巴結)。方案 1) 輔助放療僅 vs 方案 2) 輔助化療和放療。治療順序可選。盆腔放療。陰道近距離治療約 40%。化療幾種替代方案。累計 383 例患者。
  • MaNGO ILIADE-III (1998-2007)：內膜樣癌，IIB 期，IIIA-IIIC 期 (排除 IIIA 期僅細胞學)，排除漿液性/透明細胞。方案 1) 輔助放療僅 vs 方案 2) 輔助化療和放療。盆腔放療 45/25，如需至 L1/L2，進行腹主動脈放療。如果存在宮頸間質浸潤，進行陰道近距離治療。化療多柔比星 60 mg/m2 和順鉑 50 mg/m2 Q3W x 3 個週期。累計 157 例患者
  • 合併結果；2010 PMID 20619634 -- “子宮內膜癌的序貫輔助化療和放療 - 來自兩項隨機研究的結果。” (Hogberg T, Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7.)
    • 結果：5 年 PFS 放療 69% vs 放療 - 化療 78% (HR 0.6，SS)，5 年 OS 放療 75% vs 放療 - 化療 82% (HR 0.7，p=0.07)。亞組分析表明，漿液性/透明細胞化療無效，而內膜樣癌化療效果顯著
    • 結論：向放療新增輔助化療可改善無進展生存期，並有改善總生存期的趨勢

• 西安大略大學
  • 前瞻性。III-IV 期 (IIIA 21%，IIIC 70%，IVB 9%) 子宮內膜癌。子宮切除術。輔助紫杉醇 (175 mg/m2) 和卡鉑 (350 mg/m2) Q3 周 x 4 個週期，隨後依次進行盆腔放療 45 Gy (3D-CRT 58% vs IMRT 42%，EFRT 30%)，隨後進行紫杉醇/卡鉑 x 2 個週期。根據情況進行腹主動脈放療和 HDR 陰道近距離治療 (5-7.5 Gy x 3 在 0.5 cm 深度)
  • 更新；2009 (2002 - 2006) PMID 19406459 -- “區域性放療間隔卡鉑和紫杉醇化療治療晚期子宮內膜癌。” (Lupe K, Gynecol Oncol. 2009 Jul;114(1):94-8. Epub 2009 Apr 29.)
    • 43 例患者。最常見的 IIIC 期 (63%)，漿液性癌 (49%)。中位 F/U 2.5 年
    • 結果：區域性復發 3% (2 例盆腔，1 例陰道/外陰)。總複發率在中位 1.5 年時為 49%。3 年 DFS 53%，3 年 OS 68%
    • 結論：區域性複發率低，生存率良好
  • 初步；2007 (2002-2005) PMID 17084542 -- “間隔放療的輔助紫杉醇和卡鉑化療治療晚期子宮內膜癌：序貫方法。” (Lupe K, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jan 1;67(1):110-6. Epub 2006 Nov 2.)
    • 33 例患者。中位 F/U 1.75 年
    • 結果：2 年 DFS 55%，2 年 OS 55%。1 例盆腔復發 (3%)
    • 毒性：化療急性 3/4 級毒性 27%；放療 12%。放療遲發毒性 18%
    • 結論：間隔放療的輔助化療耐受性良好
• 多中心；2009 (1993-2007) PMID 19560193 -- “對晚期子宮內膜癌治療的序貫多模式治療和臨床結果的多中心評估。” (Secord AA, Gynecol Oncol. 2009 Sep;114(3):442-7. Epub 2009 Jun 26.)
  • 回顧性。三個機構 (杜克大學，北卡羅來納大學，俄亥俄州立大學)。109 例患者。III-IV 期疾病，術後。內膜樣癌 48%，最佳細胞減少術 90%，化療 -> 放療 -> 化療 (CRC) 41%，化療 -> 放療 (CR) 42%，放療 -> 化療 (RC) 17%。
  • 結果：3 年 OS CRC 88% vs CR 57% vs RC 54% (SS)，OS CR 2.6 (SS) 和 RC 5.7 (SS) 的調整 HR
  • 毒性：各組之間無差異
  • 結論：與其他排序相比，序貫化療 -> 放療 -> 化療與改善的生存率相關，並且副作用概況相似

化療同步放射治療

• RTOG 99-05 (1999-2003)
  • 隨機。高風險子宮內膜 CA (I 期 C2-3，II 期，III 期)。方案 1) 輔助 EBRT 50.4/28 (可選 BT) vs 方案 2) 同步順鉑 50 mg/m2 + EBRT 50.4/28，隨後進行順鉑 50 mg/m2 + 紫杉醇 160 mg/m2 (基於 RTOG 97-08)
  • 由於未達到招募人數而關閉。

• RTOG 97-08 (1997-99)
  • II 期。術後化療+放療治療“高風險”子宮內膜腺癌 (I 期 C2-3，II 期，III 期)。45 Gy 盆腔放療，在第 1 周和第 5 周同步順鉑，以及陰道近距離治療，隨後進行 4 個週期的順鉑 + 紫杉醇。
  • 最終；2006 PMID 16545437，2006 — “RTOG 9708 的最終分析：接受高風險子宮內膜癌手術的患者術後輔助放療聯合順鉑/紫杉醇化療。” Greven K 等。Gynecol Oncol. 2006 Oct;103(1):155-9.
    • 中位 f/u 4 年。區域性控制良好。方案耐受性良好。
  • 初步；2004 PMID 15093913，2004 — “RTOG 9708 的初步分析：接受高風險子宮內膜癌手術的患者術後輔助放療聯合順鉑/紫杉醇化療。” Greven K 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 May 1;59(1):168-73.

盆腔放療與輔助化療

• JGOG 2033 (1994-2000) -- 輔助 CAP 與輔助盆腔放射治療
  • 隨機對照。103 家機構。385 例患者，病理分期為 IC-IIIC，肌層浸潤≥50%（分期 II-III，肌層浸潤＜50% 不合格）。IC 61%，II 14%，IIIA 13%，IIIC 12%。年齡＜75 歲。術後 TAH/BSO 和手術分期（96% PLND，29% PALND）。組 1）放射治療 AP/PA 45-50 Gy。僅 6 例患者（3%）進行 BT 加強。組 2）CAP（環磷醯胺（333 mg/m2）、阿黴素（40 mg/m2）和順鉑（50 mg/m2）× 3 個療程）
  • 5 年；2007 PMID 17996926 -- "盆腔放射治療與鉑類聯合化療治療中高危子宮內膜癌的隨機 III 期臨床試驗：日本婦科腫瘤學組研究。"（Susumu N，Gynecol Oncol. 2007 年 11 月 8 日）。中位隨訪時間
    • 結果：5 年 PFS 為 83% 對 82%（NS）；OS 為 85% 對 87%（NS）
    • 按風險分層：低/中危患者無差異。高危（IC 且年齡＞70 歲，IC G3，II，IIIA）PFS 為放射治療 66% 對 化療 84%（SS），OS 為 74% 對 90%（SS）
    • 毒性：無差異
    • 結論：輔助化療是一種有用的替代方案，特別是在高危患者中

• 義大利 (1990-1007) -- 輔助 CAP 與輔助盆腔放射治療
  • 隨機對照。345 例患者，高危子宮內膜癌（26% 為 ICG3，約 10% 為 IIG3 且肌層浸潤＞50%，65% 為 III 級），排除透明細胞癌或 UPSC。進行 TAH/BSO 以及選擇性盆腔/PA LN 取樣。組 1）輔助化療（環磷醯胺 600 mg/m2，阿黴素 40 mg/m2，順鉑 50 mg/m2）× 5 個療程，組 2）盆腔放射治療 45-50 Gy，上緣為 L5，若 PA LN+ 則進行 PA 野 45/25，上緣為 L1。主要終點為 PFS 和 OS
  • 7 年；2006 PMID 16868539 -- "輔助化療與放射治療治療高危子宮內膜癌：一項隨機對照試驗的結果。"（Maggi R，Br J Cancer. 2006 年 8 月 7 日；95(3)：266-71. Epub 2006 年 7 月 25 日。）中位隨訪時間為 8 年
    • 結果：5 年 OS 為化療 66% 對 放射治療 69%（NS），7 年 OS 為 62% 對 62%（NS）。PFS 無差異。放射治療延遲了區域性復發，化療延遲了轉移，但兩者均無統計學意義（SS）。
    • 結論：輔助化療與輔助放射治療之間無差異。失敗模式不同

全腹放射治療與輔助化療

• GOG 122 (1992-2000)
  • 388 例患者。病理分期為 III-IV 級，包括所有組織學型別。要求進行 TAH/BSO，手術分期，殘餘腫瘤＜2 釐米。允許進行腹主動脈旁 LN 取樣，但不能轉移至胸腔或鎖骨上淋巴結。隨機分組進行 WAI（30 Gy，20 次照射，AP/PA 以及盆腔+/-腹主動脈旁 LN 加強 15 Gy，8 次照射）與化療（AP；阿黴素+順鉑，每 3 周 1 個療程，共 8 個療程）。
  • 2006 PMID 16330675 — "晚期子宮內膜癌全腹照射與阿黴素和順鉑化療的隨機 III 期臨床試驗：婦科腫瘤學組研究。" Randall ME 等人。J Clin Oncol. 2006 年 1 月 1 日；24(1)。中位隨訪時間為 6.2 年
    • 5 年結果：PFS 原始資料為放射治療 38% 對 化療 42%（p 未給出），分期調整後為 38% 對 50%（SS）；OS 原始資料為放射治療 42% 對 化療 53%（p 未給出），分期調整後（儘管這是一項隨機對照試驗）為 42% 對 52%（SS）
    • 復發部位：WAI：54% 復發（盆腔 13%，腹部 16%，遠處 22%）。化療：50% 復發（18%，14%，18%）
    • 3-4 級毒性：放射治療組血液學毒性為 14% 對 化療組 88%，胃腸道毒性為 13% 對 20%，心臟毒性為 0% 對 15%，神經毒性為 1% 對 7%
    • 結論：與全腹放射治療相比，化療可提高晚期疾病的 PFS 和 OS，但毒性很大
  • 評論：儘管這是一項隨機對照試驗，但在分析過程中對化療組進行了分期調整。理由是化療組的預後較差（可能是 III 級，但是，LN+ 在研究本身中不是預後變數）。全腹組也存在預後較差的患者（IIIA 級，有漿膜/附件轉移）。化療組的 OS 原始資料仍然明顯優於放射治療組，但 PFS 原始資料在兩組之間可比（38% 對 42%）。統計學依據缺乏合理性，因此存在爭議

全腹照射 + 化療

• GOG 9001 (1990-92) - PMID 8946862, 1996 — "每週順鉑和全腹放射治療治療 III 和 IV 級子宮內膜癌的 I 期臨床試驗：婦科腫瘤學組試點研究。" Reisinger SA 等人。Gynecol Oncol. 1996 年 12 月；63(3)：299-303。
  • I 期。10 例患者。病理分期為 III-IV 級，最大限度地進行腫瘤切除。接受全腹放射治療 + 盆腔/PA 加強 + 每週順鉑 15 mg/m2
  • 結論：耐受性與單獨全腹照射相當

全腹照射

• GOG 94 (1986-94) - 全腹放射治療用於治療 III 和 IV 級子宮內膜癌患者的輔助治療。還包括 I-II 級乳頭狀漿液性癌或透明細胞癌。
  • II 期。
  • PMID 15913742, 2005 — "全腹放射治療用於治療 III 和 IV 級子宮內膜癌患者的輔助治療：婦科腫瘤學組研究。" Sutton G 等人。Gynecol Oncol. 2005 年 6 月；97(3)：755-63。
  • PMID 16213007, 2006 — "臨床 I 和 II 級乳頭狀漿液性癌或透明細胞癌子宮內膜癌的輔助全腹照射：婦科腫瘤學組 II 期研究。" Sutton G 等人。Gynecol Oncol. 2006 年 2 月；100(2)：349-54。

• MD 安德森；1983 (1961-1978) PMID 6654180 -- "全腹移動條技術和盆腔加強照射治療腹膜轉移性子宮內膜腺癌。"（Greer GE，Gynecol Oncol. 1983 年 12 月；16(3)：365-73。）
  • 回顧性研究。31 例患者，腹膜轉移性子宮內膜癌，殘餘疾病＜2 釐米，接受全腹移動條技術和盆腔加強放射治療
  • 結果：5 年絕對 OS 為 63%，校正 OS 為 80%
  • 結論：可行，毒性耐受

放射性磷 (P³²)

• 1985 (1977-1983) PMID 4037013 -- "子宮內膜癌惡性腹膜細胞學檢查的腹腔內磷酸鉻 P 32 懸液治療。"（Soper JT，Am J Obstet Gynecol. 1985 年 9 月 15 日；153(2)：191-6。）
  • 前瞻性研究。65 名女性，沖洗液檢查陽性（臨床分期 I 級 80%，II 級 14%，III 級 7%）。輔助 P-32
  • 結果：2 年 PFS 臨床分期 I 級為 89%，手術分期 I 級為 94%；復發：腹腔內復發 9%，腹腔內/遠處復發 36%，遠處復發 55%
  • 毒性：若單獨使用 P-32 則 4 級胃腸道毒性為 0%，若與 EBRT 聯合使用則為 29%
  • 結論：P-32 有效，但若與 EBRT 聯合使用需謹慎

• 1981 PMID 7315922 -- "子宮內膜癌患者腹膜細胞學的預後意義以及腹腔內放射性藥物治療的初步資料。"（Creasman WT，Am J Obstet Gynecol. 1981 年 12 月 15 日；141(8)：921-9。）
  • 前瞻性研究。23 例患者，臨床分期 I 級，但在 TAH/BSO 術中沖洗液檢查陽性（IIIA 級），接受腹腔內 P-32 治療
  • 結果：3 例復發，均未發生在腹腔內
  • 結論：若沖洗液檢查陽性，腹腔內 P-32 治療有效