放射腫瘤學/非小細胞肺癌/早期可手術

病理學

• Moffitt, 2007 PMID 17314339 -- "DNA 合成和修復基因RRM1和ERCC1在肺癌中的作用。" (Zheng Z, N Engl J Med. 2007 Feb 22;356(8):800-8.)
  • 在 187 名接受單獨手術治療的早期非小細胞肺癌患者中評估 RRM1 表達
  • RRM1 表達與 ERCC1 (SS) 相關，但與 PTEN (NS) 不相關
  • 結果：中位 DFS：高 RRM1 >120 個月，低 RRM1 54 個月 (SS)；中位 OS：>120 個月，60 個月。如果 RRM1+ 和 ERCC1+ 則有益
  • 結論：RRM1 和 ERCC1 是生存的決定因素

• Duke, 2006 PMID 16899777 -- "一種基因組策略用於改進早期非小細胞肺癌的預後。" (Potti A, N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):570-80.)
  • 基因表達譜分析。89 名患者作為學習組，25 名患者來自 ACOSOG Z0030，84 名患者來自 CALGB 9761 作為驗證組
  • 復發預測準確率約為 75%
  • 還確定了 IA 中復發風險較高的亞組
  • 由於資料完整性問題，該研究已被作者撤回。

淋巴結分期

• CALGB 9761 PMID 15829324 -- "I 期非小細胞肺癌的臨床分期與病理分期之間的對應關係較差：來自 CALGB 9761 前瞻性試驗的結果。" (D'Cunha J, Lung Cancer. 2005 May;48(2):241-6. Epub 2005 Jan 4.)
  • 前瞻性研究。489 名疑似或活檢證實的非小細胞肺癌患者，透過 CT 掃描或頸部縱隔鏡檢查確診為臨床 I 期 (T1-2N0)
  • 結果：86% 的患者為病理非小細胞肺癌（其餘為 2/3 良性，1/3 為非小細胞肺癌以外的惡性腫瘤）。其中，pI 期 72%，pII 期 14%，pIII 期 13%，pIV 期 1%。總體而言，只有 62% 的臨床疑似 I 期非小細胞肺癌患者在病理分期上為 I 期非小細胞肺癌
  • 結論：當前臨床分期的預測價值較差

肺葉切除術與SBRT

• STARS (NCT00840749) 和 ROSEL (NCT00687986) 試驗 - 兩項隨機對照試驗的合併分析。 (PMID 25981812) Chang JY 等人，"立體定向放射治療與肺葉切除術治療可手術 I 期非小細胞肺癌：兩項隨機對照試驗的合併分析" 柳葉刀腫瘤學。2015 年 6 月；16(6):630-7
  • 58 名可手術 T1-2a (<4 cm) N0 M0 非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者
  • 隨機分配到肺葉切除術組 (共 27 名患者) 和 SABR 組 (共 31 名患者)。
    • 3 年後，SABR 與肺葉切除術相比，總體生存率 (OS) 提高 (95% 對 79%，P=0.037)
    • 3 年後，SABR 與 3 級或更高級別的毒性發生率降低 (10% 對 48%)
    • 3 年後，SABR 與肺葉切除術相比，無復發生存率沒有差異 (86% 對 80%) (p=0.54)
  • 結論："雖然這項研究受納入患者人數較少的影響，需要透過更多患者來驗證，但我們的研究結果有力地支援了手術和 SABR 之間的均衡狀態，併為啟動大型隨機對照研究以比較手術與 SABR 提供了依據。"

• 社論 (PMID 26244136): 之前 2 項關於 III 期非小細胞肺癌的 RCT (Albain/Intergroup 柳葉刀 2009 和 van Meerbeeck/EORTC JNCI 2007) 顯示，與手術相比，分次放射治療在早期具有 OS 優勢，這歸因於治療相關死亡率的差異。但在這些試驗中，手術與傳統 RT 相比，區域性區域控制效果更好，導致生存曲線隨著時間的推移而重新逼近。相比之下，SABR 提供了極佳的區域性控制，這意味著治療相關的發病率/死亡率的差異可能會產生 "先發制人效應"，使 SABR 在腫瘤學水平上與肺葉切除術相當甚至接近的情況下，在研究中獲得更好的 OS。

手術與分次放射治療

• 英國醫學研究委員會/哈默史密斯醫院 (1954-1958) -- 原發性 RT 與原發性手術
  • 隨機對照研究。58 名患者，無臨床或影像學證據表明縱隔受累。活檢證實的癌。臂 1) RT - 使用 8 MeV 直線加速器，4 周內每天 45 Gy。靶區 + 2 cm + 肺門/縱隔區域；臂 2) 手術 - 肺切除術或肺葉切除術 + 肺門/縱隔淋巴結清掃術。然而，30 名患者中有 13 名不適合手術/拒絕手術。組織學：鱗狀細胞癌 64%，腺癌 3%，小細胞癌/未分化癌 33%
  • 1963 PMID 不可用，doi:10.1016/S0140-6736(63)91444-2 --"支氣管癌的治療 比較手術和超高壓放射治療的臨床試驗" (Morrison R, 柳葉刀。1963. Mar 30; 281(7283):683-684)
    • 結果：1 年 OS：RT 64% 與 手術 43%；2 年 OS：14% 與 27%；4 年 OS：7% 與 23% (NS)。按組織學劃分：鱗狀細胞癌 6% 與 30% (SS)；小細胞癌 10% 均相同 (NS)
    • 結論：在鱗狀細胞癌患者中，手術切除明顯優於 RT；在小細胞癌患者中沒有差異。

單獨手術

手術型別

• 標準手術是肺葉切除術。
• 對於 I 期疾病，楔形切除術或節段切除術已被提倡，但在 LCSG 821 （見下文） 中，楔形切除術（保留 2 cm 邊緣）顯示出明顯更高的複發率 (LR 6% 與 18%)，而沒有功能改善
• 儘管如此，CALGB 正在嘗試使用更現代的手術技術和更小的腫瘤再次進行更小的切除術 (CALGB 140503)
• 標準
  • 肺切除術：FEV1 >80% 且 >2L，DLCO >50%
  • 肺葉切除術：FEV1 >70% 且 >1.5L
  • 楔形切除術：FEV1 >0.6L
  • SBRT/RFA：FEV1 >0.2L
  • 術後預測 FEV1 應為 0.7-0.8L（術前 FEV1 x 剩餘節段數/總節段數，校正肺功能）

ACCP 指南

• ACCP; 2007 PMID 17873167 -- "考慮切除手術的肺癌患者的生理評估：ACCP 循證臨床實踐指南（第二版）"（Colice GL，胸部。2007 年 9 月；132（3 補充）：161S-77S。）

1. 患者應由多學科團隊評估是否適合切除性手術。
2. 不應以年齡為由拒絕患者的肺切除手術。
3. 具有圍手術期心血管風險主要因素的患者應進行術前心臟評估。
4. 如果 FEV1 > 預計值的 80% 或 > 2L，且無運動時呼吸困難或間質性肺病的證據，則適合進行肺切除術。如果 FEV1 > 1.5L，且無運動時呼吸困難或間質性肺病的證據，則適合進行肺葉切除術。
5. 如果存在過度運動時呼吸困難或間質性肺病的證據，且 FEV1 充足，則建議進行 DLCO 檢查。
6. 如果 FEV1 或 DLCO < 預計值的 80%，則應預測術後肺功能（PPO = 預計術後功能）。
7. FEV1 < PPO 的 40% 或 DLCO < PPO 的 40% 表明風險增加。患者應進行術前運動測試。
8. 如果 %PPO FEV1 和 %PPO DLCO 的乘積 < PPO 的 1650% 或 FEV1 < 30%，則風險增加。應向患者說明非標準方法。
9. 如果 VO2max < 10 ml/kg，則風險增加。應向患者說明非標準方法。
10. 如果 VO2max < 15 ml/kg，並且 FEV1 和 DLCO 均 < PPO 的 40%，則風險增加。應向患者說明非標準方法。
11. 如果患者在兩次穿梭行走中行走少於 25 次穿梭，或走不到一階樓梯，則風險增加。應向患者說明非標準方法。
12. 如果 PACO2 > 45 mmHg，則不是獨立的風險因素，但建議進行進一步的生理測試。
13. 如果 SAO2 < 90%，則風險增加。患者應進行進一步的生理測試。
14. 如果肺功能極差，並且肺癌不是上葉肺氣腫，建議在 FEV1 和 DLCO 均 > 預計值的 20% 的情況下，進行聯合 LVRS 和肺癌切除術。
15. 應向所有患者說明戒菸。

薈萃分析

• 雅典；2009 年 PMID 18641014 -- "對於 T1N0M0 非小細胞肺癌患者，肺葉切除術是否比有限肺切除術獲得更好的生存率和複發率？"（Chamogeorgakis T，互動式心血管和胸外科。2009 年 3 月；8（3）：364-72。Epub 2008 年 7 月 18 日。）
  • 薈萃分析；Nakamura 進行了更新分析（PMID 15756281）。確定了 3 項額外的比較研究。
  • 結論：楔形切除術與肺葉切除術不可比；然而，對於小的周圍腫瘤，節段切除術與肺葉切除術可比。

• 靜岡，日本；2005 年（1970-2004）PMID 15756281 -- "肺葉切除術與有限切除術治療 I 期肺癌的生存情況：一項薈萃分析。"（Nakamura H，英國癌症雜誌。2005 年 3 月 28 日；92（6）：1033-7。）
  • 薈萃分析。14 篇文章（1 項 RCT、1 項配對研究和 12 項回顧性研究），2790 名患者（1887 例肺葉切除術，903 例有限切除術）。
  • 結果：肺葉切除術減去有限切除術的生存差異，1 年為 0.7%（NS），3 年為 1.9%（NS），5 年為 3.6%（NS）。然而，研究間異質性很高。
  • 結論：肺葉切除術或有限切除術後的生存率相當；然而，研究間異質性表明在解釋這些結果時需要謹慎。

亞葉切除術

• CALGB 140503（目前正在招募）
  • "一項關於小的（≤ 2 釐米）周圍非小細胞肺癌的肺葉切除術與亞葉切除術的 III 期隨機對照試驗"
  • 目標是確定肺葉切除術對於比 30 年前 LCSG 821 中治療的腫瘤更小的周圍小腫瘤是否必要。

• SEER 資料；2005 年（1992-1997）PMID 16002941 -- "在監測、流行病學和最終結果資料庫中，用肺葉切除術或楔形切除術治療的患有非小細胞肺癌的老年患者的長期生存率相似。"（Mery CM，胸部。2005 年 7 月；128（1）：237-45。）
  • SEER 分析。14,555 名 I-II 期 NSCLC 患者。年齡組 < 65（35%）、65-74（42%）和 >= 75（23%）。
  • 結果：根治性手術 92% vs 86% vs 70%（SS）。有限切除術 8% -> 17%（SS）。中位 OS 為 5.9 年 vs 3.9 年 vs 2.3 年（SS）。對於年輕患者，肺葉切除術帶來了生存益處，但對於 >= 71 歲的患者沒有區別。
  • 結論：肺葉切除術對於年輕患者比有限切除術具有生存益處，但對於老年患者則沒有。

• 北美肺癌研究小組 821（1982-88）-- 肺葉切除術與亞葉切除術
  • 隨機的。247/276 名患有病理學上週圍 pT1N0（在 PA 和側位胸片上定義）的患者。排除中葉腫瘤。LN 的冰凍切片（至少一個來自支氣管肺、肺門和縱隔的淋巴結）必須陰性，否則在隨機化之前進行完成肺葉切除術。第 1 組）肺葉切除術 vs 第 2 組）有限切除術（節段切除術或 2 釐米邊緣的大楔形切除術）。區域性區域復發定義為同側肺或縱隔；非區域性復發是 DM 以及 LR + DM。
  • 原文；1995 年 PMID 7677489 — "T1 N0 非小細胞肺癌的肺葉切除術與有限切除術的隨機試驗。"（Ginsberg RJ，胸外科年鑑。1995 年 9 月；60（3）：615-22）
    • 區域性區域復發：有限切除術 17% vs 肺葉切除術 6%（SS，高 3 倍）。DM 沒有區別。RFS 69% vs 82%（SS，p=0.06，單側檢驗，p<0.1）；OS 61% vs 70%（SS，p=0.09，單側檢驗，p<0.1）；癌症導致的死亡 62% vs 55%。
    • 按腫瘤體積劃分：無論腫瘤大小（<3 cm3、3-8 cm3、8-27 cm3），肺葉切除術都更好。
    • 毒性：圍手術期發病率、死亡率（1%）相當。術後早期肺功能在 6 個月時，亞葉切除術明顯更好，但在 1 年和 1.5 年時沒有區別。
    • 結論：LR 和死亡率更高，而術後功能沒有改善。
  • 更新；1996 年 PMID 8823141 -- "T1 N0 肺癌的肺葉切除術與有限切除術。"（Lederle FA，胸外科年鑑。1996 年 10 月；62（4）：1249-50。）
    • 以給編輯的信件形式進一步更新資料。確定了 12 例新的復發（亞葉切除術組 7 例，肺葉切除術組 5 例）。新的生存曲線。
    • 結果：總體死亡率增加從最初報告的 47% 提高到 26%（NS）；癌症導致的死亡率增加從 47% 提高到 28%（NS）；複發率增加從 60% 提高到 39%（NS）。
    • 結論：適度修正，但總體結論仍然成立，區域性複發率差異基本不變。

肺葉切除術

• I 期患者的總體 5 年 OS 為 ~65%，II 期患者的總體 5 年 OS 為 ~45%。
• 腫瘤大小是預後因素，獨立於 T 分期，較小的腫瘤具有更好的生存率。
• 選擇性腫瘤 < 1.5 釐米的患者的 5 年 OS 可能高達 95%。

• 布宜諾斯艾利斯；2008 年（阿根廷）（1985-2006）PMID 18758301 -- "400 例經手術切除的非小細胞肺癌的生存率分析：重新定義 T 因子的方向。"（Lyons G，胸部腫瘤雜誌。2008 年 9 月；3（9）：989-93。）
  • 回顧性的。400 名患者，以根治性目的進行肺切除術。沒有新輔助化療。腺癌 61%。
  • 結果：手術死亡率，肺葉切除術 2%，肺切除術 18%（SS）。完全切除率 85%。對於 pN0，如果腫瘤 < 15 毫米，5 年 OS 為 95%，而 >= 15 毫米則為 65%（SS）；年齡、性別、部位或組織學沒有影響。
  • 結論：腫瘤 > 15 毫米與較短的 5 年 OS 相關。

• 摩德納；2006 年（義大利）PMID 16996167 -- "腫瘤大小對切除的 I 期非小細胞肺癌的預後影響：兩閾值腫瘤直徑分類的證據。"（Christian C，肺癌。2006 年 11 月；54（2）：185-91。Epub 2006 年 9 月 22 日。）
  • 回顧性的。548 名 I 期患者，術後行完全手術切除術。
  • 結果：腫瘤 > 5 釐米的死亡機率比 2-5 釐米的腫瘤高 60%，而 2-5 釐米的腫瘤比 < 2 釐米的腫瘤高 57%。
    • IA 期：5 年 OS 為 67%，DSS 為 85%。
    • IB 期：5 年 OS 為 49%，DSS 為 53%。
  • 結論：腫瘤大小 < 2 釐米、2-5 釐米和 > 5 釐米的預後不同。

• 日本國立胸部醫院研究小組；2005 年 PMID 15797041 -- "大型腫瘤大小對經手術切除的病理學上淋巴結陰性 (pN0) 非小細胞肺癌的生存率的影響。"（Takeda S，胸外科年鑑。2005 年 4 月；79（4）：1142-6。）
  • 回顧性的。603 名 pN0 NSCLC 患者，術後行完全切除術。
  • 結果：5 年 OS <= 2 釐米為 80%，2-3 釐米為 73%，3-5 釐米為 68%，> 5 釐米為 47%。
  • 結論：腫瘤大小 > 5 釐米反向預測生存率。
• MD 安德森；1995 年 PMID 7646126 -- "早期非小細胞肺癌的生存率。"（Nesbitt JC，胸外科年鑑。1995 年 8 月；60（2）：466-72。）
  • 薈萃分析。10 個系列。
  • 結果：5 年 OS I 期為 65%（55-72%），II 期為 41%（29-51%）。

• SEER 資料；2004 年（1988-2003）PMID 15364754 -- "腫瘤大小對 I 期非小細胞肺癌治癒率的影響。"（Wisnivesky JP，胸部。2004 年 9 月；126（3）：761-5。）
  • 人群研究。7620 名患者，I 期 NSCLC，根治性切除術。
  • 結果：12 年 OS 腫瘤大小 0.5-1.5 釐米為 69%，1.6-2.5 釐米為 63%，2.6-3.5 釐米為 58%，3.6-4.5 釐米為 53%，> 4.5 釐米為 42%（SS）。
  • 結論：較小的尺寸與治癒率的提高相關。

• LCSG 821 - PMID 7677489 - （如上所述）
  • T1N0 術後僅行肺葉切除術的 5 年 OS 為 ~65%。
  • T1N0 術後僅行楔形切除術的 5 年 OS 為 ~45%。

• 華盛頓大學；1933 年 PMID 18591561 -- "Evarts A. Graham 和首例肺癌肺切除術。"（Horn L，臨床腫瘤學雜誌。2008 年 7 月 1 日；26（19）：3268-75。）
  • 描述了 1933 年 4 月 5 日進行的首例成功的單期肺癌肺切除術。

術前 EBRT

• 奈梅亨（荷蘭）（1971-1976）-- 術前縱隔 RT 與單獨手術
  • 隨機的，先導的。33 名患者，臨床 T1-2N0 NSCLC，縱隔鏡 LN-。第 1 組）術前 RT 20/5 到肺門、氣管 carina、氣管支氣管和食管旁淋巴結，然後在週一之後進行手術 vs 第 2 組）單獨手術。肺葉切除術或肺切除術。
  • 1984 年 PMID 6378851 -- "評估短程術前照射治療可切除性支氣管癌的效果：一項隨機先導研究的長期分析。"（Kazem I，國際放射腫瘤學、生物學和物理學雜誌。1984 年 7 月；10（7）：981-5。）最小隨訪時間為 7 年。
    • 結果：5 年 OS 手術前放療 58% vs. 單純手術 43%；5 年 DSS 78% vs. 67%（NS）；OS 中位數 6 年 vs. 2.5 年。手術前 R0 切除率 57% vs. 單純手術 28%
    • 亞組分析：如果為肺葉切除術，放療僅在第一年有效，之後無差異。如果為全肺切除術，放療在整個隨訪期間都有益（5 年 OS 66% vs. 42%）。
    • 毒性：9% 的手術死亡率（所有患者均在單純手術組）；延遲傷口癒合相當
    • 結論：術前放療耐受性良好，結果令人鼓舞

• 柏林（東德）（1963-1971）-- 術前放療 vs. 單純手術
  • 隨機。196 例可手術患者。第 1 組）術前放療 5500 RHD（Co-60）vs. 第 2 組）單純手術
  • 1975 PMID 173257 -- "[可手術支氣管癌強化術前放療療效評價的隨機對照臨床試驗結果（作者翻譯）] - [德語文章]"（Eichhorn HJ，Arch Geschwulstforsch. 1975;45(4):376-84。）
    • 結果：年生存率無差異。LR 率顯著降低
    • 毒性：術後死亡率和併發症“略微更理想”
    • 結論：無差異

• NCI 試驗（1963-1966）-- 術前放療 vs. 單純手術
  • 隨機。17 家機構。568 例可手術患者（無氣管，無縱隔/SCV，無胸壁侵犯）。第 1 組）立即手術 vs. 第 2 組）術前放療，以超過 40 Gy 的超高壓進行
  • 1975 PMID 171057 -- "肺癌術前放療：治療試驗的最終報告。合作研究。"（Warram J，Cancer. 1975 Sep;36(3):914-25。）
    • 結果：5 年 OS 術前放療 13% vs. 手術 16%（NS）；5 年 RFS 11% vs. 14%（NS）
    • 毒性：單純手術的術後死亡率為 11%，術前放療組未估計
    • 結論：無差異

術後 EBRT

• 肺癌研究組試驗 (LCSG 773) 證實了放療在區域性控制方面有益，但對生存沒有影響
• 1998 年的 PORT 薈萃分析分析了來自 9 項前瞻性試驗的個體資料。結論是放療對生存有不利影響，尤其是在 N0 和 N1 階段。 III 階段和 N2 病的結果有利於放療，但沒有統計學意義
• 因此，術後放療的臨床應用大幅減少
• 然而，放射腫瘤學家對薈萃分析的結論持批評態度，原因包括分期、患者選擇、舊技術以及不適當的劑量/分割方案。
• 使用現代放療技術的回顧性證據表明，術後放療對 N2 患者有生存益處，但隨機證據尚未得到證實；回顧性 SEER 資料支援對 N2 患者的益處，也表明 N0-1 患者的生存率更差。
• 同樣，對前瞻性試驗（ANITA）資料的回顧性分析表明，PORT 對接受化療的 pN1 患者有害，但對僅觀察的 pN1 患者有利。無論是否接受輔助化療，PORT 對 pN2 患者都有益處
• 證據更強有力地表明，區域性區域控制有顯著益處。是否最終能夠轉化為生存率（如 乳腺癌）在 N2 患者的隨機設定中似乎不太可能。
• 這種情況因輔助化療的廣泛應用而變得更加複雜，因為 3 項陽性試驗的發表（見下文）
• 根據現有資料，最新指南（例如 ASCO 2021）不推薦對 pN2 患者進行常規 PORT。

薈萃分析

• PORT 薈萃分析
  • 2005 PMID 15846628 -- "非小細胞肺癌術後放療。"（PORT 薈萃分析試驗組，Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD002142。）
    • 10 項試驗（1965 年後），2232 例患者。（在之前的分析中添加了 1 項試驗）。中位隨訪 4.25 年
    • PORT 對生存率有顯著不利影響；3 年 OS 從 58% 降至 52%（死亡風險相對增加 18%）
    • 亞組分析：I-II 階段，N0-1 病的影響。沒有證據表明 III 階段，N2 患者有不利影響
    • 結論：PORT 有害。N2 腫瘤中的作用可能需要進一步研究
    • 評論：1998 年分析的大部分批評仍然有效
  • 1998 PMID 9690404 — "非小細胞肺癌術後放療：對來自 9 項隨機對照試驗的個體患者資料的系統評價和薈萃分析。" PORT 薈萃分析試驗組。柳葉刀。1998 年 7 月 25 日；352(9124):257-63。
    • 9 項隨機試驗中的 2128 例患者。I-III 階段。
    • 區域性控制：區域性複發率降低 24%
    • 生存：死亡相對風險增加 21%，對應於 PORT 使用後 2 年 OS 絕對降低 7%。不利影響侷限於 I-II 階段。III 階段的生存率沒有差異。
    • 結論：PORT 有害，不應使用。
    • 批評：約 25% 的患者患有 T1N0 病；根據今天的標準，初始分期不足；4 項試驗中使用 Co-60（鈷的 5 年 OS 為 8% vs. MeV 的 30%）；舊技術，包括側向束；高劑量（60 Gy）和分割（高達 3.0 Gy/fx）

手術 +/- EBRT

• 肺 ART（法國、英國、德國、瑞士、比利時）（2007-18）
  • 隨機。501 例患者，肺葉切除術或更大範圍切除術後 pIIIAN2。大多數接受了輔助化療。幾乎所有 R0 切除術；每組約 25% 患者出現 ECE。大多數採用 3DCRT（89%），部分採用 IMRT（11%）；91% 的患者在術前進行 PET 分期。嚴格的治療體積標準；隨機分配到 PORT（54 Gy，27-30 次分割）或不進行 PORT。中位隨訪 4.8 年。
  • 2022 PMID 34919827 – “完全切除非小細胞肺癌且經證實存在縱隔 N2 受累的患者術後放療與不進行術後放療的比較（肺 ART）：一項開放標籤、隨機、3 期試驗”（Le Pechoux C 等人，柳葉刀。2022 年 1 月；23(1):104-14。）
    • 3 年 DFS（主要終點）：放療 47% vs. 44%（p=0.18）；DFS 中位數 31 vs 23 個月。在 296 例 DFS 事件中，25% 的放療患者在縱隔復發，而對照組為 46%；顱外轉移，放療組為 49%，對照組為 47%。
    • 3 年 OS：放療 67% vs. 對照組 69%（p=NS）。
    • 早期不良事件：放療組為 89% vs. 對照組為 74%。晚期：放療組為 78% vs. 對照組為 62%。
    • 結論：3D 適形 PORT 並非切除 IIIAN2 NSCLC 患者的標準治療方法。
• 羅馬（義大利）（1989-1997）
  • 隨機。104 例僅 I 階段患者。無亞段切除術，進行根治性肺門縱隔淋巴結清掃術（平均 20 個淋巴結）。如果 pN0，隨機分配到第 1 組）觀察 vs. 第 2 組）放療校正 50.4/28 到支氣管殘端和同側肺門，僅此而已；平均治療面積 50 cm2
  • 2002 PMID 11830308 -- "病理分期為 I 期的非小細胞肺癌的輔助放療：一項 III 期隨機試驗的最終結果。"（Trodella L，Radiother Oncol. 2002 Jan;62(1):11-9。）
    • 5 年結果：OS：放療 67% vs. 觀察 58%（p=0.048）；LR：2% vs. 23%
    • 毒性：急性毒性 1 級為 11%；無長期臨床毒性，37% 放射影像學顯示纖維化
    • 結論：放療在 LC 中取得了良好的效果，OS 和 DFS 有希望
  • 評論：在 2005 年的 PORT 薈萃分析更新中（PMID 15603857），指出薈萃分析中的更新結果不再具有統計學意義（p=0.2）。這歸因於隨訪時間更長以及原始資料集中存在異常，這些異常後來得到糾正

• 斯洛維尼亞 (1988-1992)
  • 隨機。74 例患者接受根治性手術，N2 病。+/- 放療至肺門/縱隔 30/10
  • 5 年，1996 PMID 8696724 -- "根治性切除 N2 期非小細胞肺癌 (NSCLC) 的術後放療：1988-1992 年隨機臨床研究。"（Debevec M，肺癌。1996 年 2 月；14(1):99-107。）
    • 5 年結果：OS 無差異；唯一的預後因素是淋巴結數量
    • 結論：無差異

• 北京（中國）（1982-95）
  • 隨機。366 例患者，手術後 N1 或 N2 淋巴結陽性。隨機分配到放療 60 Gy vs. 不進行進一步治療。野包括支氣管殘端、同側肺門和大部分縱隔；對於患有上縱隔淋巴結受累的患者，包括 SCLV；對於下葉原發灶，縱隔一直延伸至隔肌。AP/PA 40/20，然後斜位 20/10。SCV 50/25
  • 2000 PMID 10863061 — "非小細胞肺癌術後放療研究：一項隨機試驗。" Feng QF 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 7 月 1 日；47(4):925-9。
    • 結果：5 年 OS 放療 43% vs. 對照組 40%（NS）。T3-4N1 放療組 OS 有所改善的趨勢，58% vs. 對照組 40%（p=0.09）。N2 放療組無差異，23% vs. 對照組 26%（NS）
    • 失敗：區域性 13% vs. 33%（SS），SCLV LN 13% vs. 12%，DM 48% vs. 51%
    • 結論：對區域性控制有顯著益處，但對 OS 無益。T3-4N1 有生存益處的趨勢
  • 評論：放療組的 N2 病患者更多（45% vs. 27%）

• GETCB（法國/歐洲）（1986-94）
  • 隨機。728 例患者（I-III 階段）在切除術後隨機分配到放療 60 Gy 或觀察。40% N0，33% N1，27% N2；I 階段 30%，II 階段 25%，III 階段 45%
  • 放療：AP/PA 40 Gy（40/20 或 40/16 @2.5/fx）到支氣管殘端、同側肺門、上/中縱隔、SCV；然後在斜位/側位照射 20 Gy 到支氣管殘端、同側肺門、縱隔。SCV 劑量 40-45 Gy
  • 1999 PMID 10421262 — "完全切除非小細胞肺癌患者的術後放療對照研究。支氣管癌研究和治療組。" Dautzenberg B 等人。癌症。1999 年 7 月 15 日；86(2):265-73。中位隨訪 5.7 年
    • 5 年隨訪結果：OS RT 組 30% vs 對照組 43%。過量死亡率由於間期死亡率增加（31% vs 8%）。間期死亡率更高，每分數劑量更高。在亞組分析中，RT 的有害影響在 I-II 期顯著，但在 III 期不顯著。對區域性復發或遠處轉移沒有影響。
  • 批判：包括 N0 患者，大多數患者接受 Co-60 治療，分數高達 2.5 Gy/fx

• 格拉茨（奧地利）（1985-1995）
  • 隨機。155 例患者，pT1-3 pN0-2。隨機分為 RT 50 Gy（如果 pN0）或 56 Gy（如果 pN1-2）組和不進行進一步治療組。治療包括支氣管斷端 + 2cm 邊緣、同側肺門和縱隔；對頂端腫瘤包括 SCLV。2F AP/PA 或 3F，在 42 Gy 後脫靶。
  • 1997 PMID 9377958 全文——“根治性切除非小細胞肺癌後的術後放射治療”。Mayer R 等人。胸部。1997 年 10 月；112(4):954-9。
    • 5 年隨訪結果：OS：RT 組 30% vs 觀察組 20%（NS）。DFS：20% vs 16%（NS）。LR 6% vs 24%（SS）
    • 結論：區域性復發明顯減少，有 OS 受益趨勢

• 英國醫學研究委員會 (1986-93)
  • 隨機。308 例患者。pN1 或 pN2。手術後隨機分為 +/- RT 40 Gy（15 分數）組。
  • 1996 PMID 8761382——“非小細胞肺癌術後放射治療的作用：對病理分期為 T1-2、N1-2、M0 的患者進行的多中心隨機試驗。英國醫學研究委員會肺癌工作組”。Stephens RJ 等人。Br J Cancer。1996 年 8 月；74(4):632-9。
    • 總體而言，生存率沒有差異。在亞組分析中，N2 患者的生存率有上升趨勢（3 年時分別為 21% vs 36%，p=0.18）。N1 患者沒有獲益。

• 法國 (1985-91)
  • 隨機。163 例患者，T2N0。隨機分為 RT 60 Gy 組和不進行進一步治療組。
  • 1996 PMID 8784014——“T2 N0 M0 非小細胞癌切除術後照射：一項前瞻性隨機研究”。Lafitte JJ 等人。Ann Thorac Surg。1996 年 9 月；62(3):830-4。
    • 生存率沒有差異，OS 44.2%（每組的生存資料未給出）。區域性或遠處轉移沒有差異。

• 肺癌研究組 773
  • 隨機。230 例患者。切除鱗狀細胞癌，II 期或 III 期。隨機分為 +/- RT 50 Gy 到縱隔組。
  • 1986 PMID 2877397——“術後縱隔放射治療對完全切除的 II 期和 III 期肺鱗狀細胞癌的影響”。肺癌研究組。N Engl J Med。1986 年 11 月 27 日；315(22):1377-81。
    • 區域性復發減少：20% vs 1% 區域性失敗，但總體治療失敗率相同。
    • 結論：LR 改善，但對生存率沒有影響。

• Van Houtte (1966-1975)
  • 224 例患者。N0。手術後隨機分為 RT（60 Gy）組和觀察組。
    • 1980 PMID 6998936——“肺癌術後放射治療：一項針對根治性治療設計進行的對照試驗”。Van Houtte P 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1980 年 8 月；6(8):983-6。
    • RT 組的生存率較差：5 年 OS 24% vs 43%（NS）。

手術 + EBRT 非隨機

• SEER 研究 (1988-2002)
  • 2007 PMID 17620279——“接受術後放射治療的非小細胞肺癌患者因心臟病死亡的風險：對生存、流行病學和最終結果資料庫的分析”。（Lally BE，Cancer。2007 年 7 月 9 日；[Epub ahead of print]）
    • SEER 資料庫回顧。6148 例患者，接受肺切除術/葉切除術，同側 N+，術後 PORT
    • 結果：1983-1988 年 PORT 使用率，心臟死亡 HR 為 1.5（SS），與 PORT 薈萃分析報告的生存率下降相當；1989-1993 年心臟死亡 HR 為 1.08（NS）
    • 結論：PORT 導致的心臟死亡風險下降，不再顯著
  • 2006 PMID 16769986——“使用生存、流行病學和最終結果資料庫的 II 期或 III 期非小細胞肺癌術後放射治療”。（Lally BE 等人。J Clin Oncol 2006 年 7 月 1 日；24(19):2998-3006。）
    • SEER 回顧。7456 例患者，II-III 期，N0-N2，生存期至少 4 個月
    • 總體而言，PORT 的使用對生存率沒有影響。
    • 淋巴結亞組分析：N2 患者的生存率顯著改善（HR = 0.855）；N0 患者（HR=1.17）和 N1 患者（HR=1.097）的生存率顯著惡化
    • 結論：N2 患者有明顯獲益，N0-1 患者有劣勢
    • 社論（PMID 16769984）：建議風險分組分層，並進一步探索術後 RT
    • 反駁（PMID 17264348）：社論作者過於樂觀，術後化療現在是標準治療，迫切需要進行隨機 CRT 試驗
    • 歐洲視角（PMID 17327597）：設計一項多國隨機前瞻性試驗（Lung ART），目標是 700 例 N2 患者，手術 +/- 3D-CRT，化療新輔助或輔助

• ANITA
  • 對前瞻性資料的回顧性分析。完整試驗將在下面的 #輔助化療 部分討論。患者隨機分為手術 +/- 化療組，建議 pN+ 患者接受 PORT（但不是必須）。232/840（28%）接受 RT 45-60 Gy（N0 患者 8%，N1 患者 35%，N2 患者 52%）。
  • 2008 PMID 18439766——“接受輔助化療並完全切除 I 期、II 期或 IIIA 期非小細胞肺癌患者的術後放射治療對生存率的影響：輔助長春瑞濱國際試驗協會 (ANITA) 隨機試驗”。（Douillard JY，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2008 年 4 月 24 日 [Epub ahead of print]）
    • pN1：如果無化療組，PORT 有獲益（中位 OS 2.2 年 vs 4.2 年），如果化療組，PORT 有劣勢（7.8 年 vs 3.9 年）
    • pN2：無論化療組如何，PORT 都有獲益；如果無化療組（1.1 年 vs 1.9 年），如果化療組（2.0 年 vs 3.9 年）
    • 結論：PORT 對 pN2 患者有積極影響，對接受化療的 pN1 患者有負面影響

• CALGB 9335 / ECOG (1994-99)
  • 2000 ASCO 摘要：“對高風險患者進行 T1N0 非小細胞肺癌 (NSCLC) 的胸腔鏡楔形切除術和放射治療：癌症和白血病小組 B 和東部合作腫瘤學小組 II 期試驗的初步分析” Bogart JA 等人。Proc ASCO 19:488a-1907，2000 年。
  • 2005 PMID 15821648，2005 年更新：“對高風險患者進行周圍型肺癌的影片輔助楔形切除術和區域性放射治療：癌症和白血病小組 B (CALGB) 9335，一項 II 期多機構合作組研究”。Shennib H 等人。J Thorac Cardiovas Surg，129(4):813-8，2005 年
    • T1N0 患者的 + 邊緣發生率為 6%，T2N0 患者為 23%。
    • 區域性控制率 > 90%，但放射性肺炎發生率為 25%。

• 賓夕法尼亞大學，2001 PMID 11579111——“對接受根治性切除的高風險非小細胞肺癌患者進行現代術後放射治療不會過分增加因間期疾病死亡的風險”。（Machtay M，J Clin Oncol。2001 年 10 月 1 日；19(19):3912-7。）
  • 回顧性。202 例患者，大多數為 II-III 期，41% 為陽性/接近 SM。中位 RT 為 55 Gy。中位 F/U 為 2 年，倖存者為 5.2 年
  • 4 年隨訪結果：OS 34%；LC 84%；FDM 37%
  • 間期疾病死亡率：12%（與匹配人群的 10% 相當）。劑量反應：如果 <54 Gy，間期死亡風險為 2%；如果 >=54 Gy，則為 17%
  • 結論：現代術後 RT 不會增加死亡風險

• 梅奧（1987-93） - N2 疾病
  • 回顧性。224 例患者。IIIA-N2 完全切除。88 例患者（40%）接受術後 RT，中位劑量為 50.4 Gy。存活患者的中位 F/U 為 3.5 年
  • 1997 PMID 9338463——“對接受同側縱隔淋巴結受累的非小細胞肺癌患者進行手術輔助胸部放射治療的影響”。Sawyer TE 等人。癌症。1997 年 10 月 15 日；80(8):1399-408。
    • 4 年隨訪結果：OS RT 組 43% vs 無 RT 組 22%（SS）；LR 60% vs 17%（SS）
    • 結論：輔助 RT 可能會改善區域性控制和 OS
  • 1997 PMID 9386711——“根據 LR 和死亡復發風險的迴歸樹分析，術後照射對 III 期非小細胞肺癌的有效性”。Sawyer TE 等人。Ann Thorac Surg。1997 年 11 月；64(5):1402-7。
    • 迴歸樹分析將患者分層為 LR 和死亡的高/中/低風險
    • 風險組：高風險（上縱隔（1-6 站）和下縱隔（7-9 站）均受累），中風險（上縱隔或下縱隔 N2 陽性，且 N1 結節陽性），低風險（其他所有患者）
    • 結論：LR 和死亡高風險或中風險患者可能會從術後 RT 中獲益

術後 RT 技術

• 上海，2014（2005-11）PMID 24529715——“完全切除的 III 期 A（N2）非小細胞肺癌病例的區域性區域性失敗模式：對術後放射治療臨床靶區體積設計的啟示”。（馮 W，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2014 年 4 月 1 日；88(5):1100-7。）
  • 250 例 pN2 疾病患者，術後切除，未接受 PORT。250 例中的 173 例（69%）發生疾病復發。54 例患者的首發事件為 LRF；其中 48 例患者在建議的 PORT CTV 內復發。
  • 結論：“對右側腫瘤而言，同側上縱隔復發占主導地位，而左側腫瘤常累及雙側上縱隔。大多數 LRF 位點將被建議的 PORT CTV 覆蓋。目前正在進行一項關於 PORT 後失敗模式的前瞻性調查（遵循我們建議的 CTV 描繪指南），並將另行分析報告。”

• 肺輔助放射治療試驗 (Lung ART)，2012 PMID 19560881——“III 期非小細胞肺癌術後放射治療靶區體積定義的差異：一項國際輪廓研究的分析”。（Spoelstra FO，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2010 年 3 月 15 日；76(4):1106-13。）
  • 輪廓研究。
  • 結論：“即使在專家之間，在 PORT 區域也觀察到明顯的醫生間差異。由於輪廓差異會混淆 PORT 結果的解釋，因此在當前的 Lung ART 研究中已納入強制性質量保證程式。”

• 薈萃分析，2007 PMID 17507176——“估計非小細胞肺癌術後放射治療後放射治療誘導死亡率和腫瘤控制的幅度和區域大小依賴性：來自臨床試驗的計算”。（Miles EF，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007 年 5 月 14 日）
  • 開發了一個模型來描述區域大小對 OS 的影響。上述不包括化療的試驗資料
  • 結果：RT 誘導的死亡率與場大小的立方成正比。
  • 結論：較小的 RT 區域，針對高風險區域進行治療，可提供最高的治療比。

• 杜克大學，2006 年 PMID 16682136 -- "非小細胞肺癌切除術後失敗模式：對術後放射治療體積的影響。" (Kelsey CR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 7 月 15 日；65(4)：1097-105。Epub 2006 年 5 月 6 日。)
  • 回顧性研究，61 例患者術後切除，邊緣陰性，未進行 RT，首次復發發生在區域性區域（+/- 遠處轉移）。手術為 69% 的肺葉切除術，23% 的楔形切除術，8% 的肺切除術。大多數患者沒有接受新輔助/輔助化療 (13%)。
    • 大多數患者出現病理分期 I 期疾病（即不是 PORT 候選者）。
  • 44% 的患者出現 LRR 無 DM。失敗部位為臂叢/釘線 (44%)，楔形切除術後更常見 (79% vs 34%)。縱隔 70%，同側肺門 23%，鎖骨上 8%。鎖骨上受累在 pN1-2 患者中比 pN0 患者更常見，而縱隔和肺門受累與 pN 狀態無關。
  • 失敗模式表明，根據受累肺葉，存在一個相當可預測的模式。
  • 左側腫瘤：對側縱隔受累更頻繁。
  • 覆蓋手術殘端、同側肺門和下同側縱隔的小 RT 區域將包含至少 60% 的失敗部位。
  • 結論："這些資料可能有助於臨床醫生構建比傳統使用的更小的術後 RT 體積，這可能會提高治療比。"

有限手術 + 放射治療

輔助性近距離放射治療

• 請參閱肺近距離放射治療 頁面

輔助性外照射

• CALGB 9335 (1995-1999) PMID 15821648 -- "對高危患者進行影片輔助楔形切除術和區域性放射治療：癌症和白血病小組 B (CALGB) 9335，一項 II 期多中心合作組研究。" (Shennib H, J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 年 4 月；129(4)：813-8。)
  • II 期研究。58 例患者，臨床分期 T1，心肺功能差 (FEV1 <40%，DLCO <50%，最大 O2 攝入量 <45 mmHg)。接受 VAR + 輔助性 RT 56/28。如果切除不完全，RT 66/33。靶體積為釘線或夾標記 + 2 cm 邊緣（最大區域大小 7x7 cm）。
  • 手術：病理良性 17%，上調至 T2+ 28%。17% 的患者轉換為開胸手術。9% 的患者 SM+。手術失敗率 29%。
  • 手術併發症：手術死亡率 4%，長時間氣胸 10%。
  • RT 結果：32 例病理分期 T1，28 例接受 RT。中位 OS 為 27 個月。
  • RT 併發症：嚴重呼吸困難 11%，中度肺炎 4%，中度神經系統併發症 4%。
  • 結論：臨床分期在 45% 的患者中不準確，VAR 失敗率高。
  • 評論：輔助性 RT 被認為有太高的持續嚴重呼吸困難發生率，在臨床上不值得。

手術 +/- 輔助性化療

• 歷史上，許多前瞻性試驗結果為陰性。
• 1995 年的一項薈萃分析顯示，5 年生存率略微提高 (5%)，但無統計學意義。
• 2000 年代初發表的 5 項試驗中有 3 項結果為陽性，對臨床實踐產生了顯著影響；然而，大多數患者為 II-III 期。
• CALGB 試驗 9633 特別針對 IB 期 (T2N0) 患者進行，由於初始分析顯示存在生存獲益，該試驗提前終止，但最終結果無統計學意義。相反，一項日本試驗和一項義大利試驗在 I 期患者中顯示出生存獲益。
• 目前尚不清楚是否應在 IB 期患者中使用輔助性化療；資料有些模糊，CALGB 9633 論文中的討論表明，雖然不應在 IB 期患者中常規使用輔助性化療，但它可以作為腫瘤 >= 4 cm 的一種治療選擇。
• 使用個體患者資料 (不包括 CALGB 試驗) 對鉑類藥物試驗進行的薈萃分析顯示，5 年複合 OS 獲益為 5%，與先前薈萃分析一致。然而，IA 和 IB 期的風險比沒有顯著改善。
• 大多數陽性試驗中使用的是順鉑-長春瑞濱聯合方案，因此在沒有明確等效資料的情況下，該方案是首選。

薈萃分析

• NSCLC 合作組；2010 年 PMID 20338627 -- "可切除的非小細胞肺癌的輔助性化療，伴隨或不伴隨術後放射治療：兩項個體患者資料薈萃分析。" ([無作者]，Lancet. 2010 年 4 月 10 日；375(9722)：1267-77。)
  • 薈萃分析。34 項試驗，8447 例患者，個體資料。
  • 結果：在手術後新增化療 (HR 0.86，SS) 有益，5 年 OS 絕對獲益為 4% (60% 到 64%)。在手術後 + PORT 新增化療 (HR 0.88，SS) 有益，5 年 OS 絕對獲益為 4% (29% 到 33%)。
  • 結論：無論是否使用術後 RT，在手術後新增輔助性化療都可以提高生存率。
• LACE 合作組；2008 年 PMID 18506026 -- "肺輔助性順鉑評價：LACE 合作組的彙總分析。" (Pignon JP, J Clin Oncol. 2008 年 7 月 20 日；26(21)：3552-9。Epub 2008 年 5 月 27 日。)
  • 自上次薈萃分析以來，來自 5 項試驗的個體患者資料。4584 例患者，接受基於順鉑的化療。中位隨訪時間為 5.2 年。
  • 結果：5 年 OS 化療獲益 5.4% (HR 0.89，p=0.005)。
  • 按分期：IA 期風險比為 1.4 (NS)，IB 期風險比為 0.93 (NS)，II 期風險比為 0.83 (SS)，III 期風險比為 0.83 (SS)。
  • 結論：輔助性基於順鉑的化療顯著提高了非小細胞肺癌患者的生存率。

• MRC；1995 年 PMID 7580546 — "非小細胞肺癌的化療：一項使用來自 52 項隨機臨床試驗的個體患者更新資料的薈萃分析。非小細胞肺癌合作組。" BMJ. 1995 年 10 月 7 日；311(7010)：899-909。
  • 單獨使用烷化劑或與 RT 聯合使用可降低 OS。順鉑/RT 不比單獨使用 RT 好。
  • 不使用 RT 的順鉑 (與觀察組相比) 導致死亡率降低 13%，5 年 OS 提高 5%，但統計學上無意義 (p=0.08)。

隨機證據

• CHEST (早期化療試驗) (2000-2004) -- 術前吉西他濱 + 順鉑
  • III 期研究。270 例患者。分期為 I 期 (不包括 T1N0)，II 期或 IIIA 期 (僅限 T3N1)。隨機分配到以下兩組：1) 術前吉西他濱 + 順鉑 3 個療程，然後手術，或 2) 單獨手術。
  • 2012 年 PMID 22124104 -- "IB 期至 IIIA 期非小細胞肺癌單獨手術或手術加術前順鉑和吉西他濱的隨機 III 期研究。" (Scagliotti GV, J Clin Oncol. 2012 年 1 月 10 日；30(2)：128-131。)
    • 該試驗提前終止（在 2004 年釋出輔助性化療的 3 項隨機試驗的結果後終止）。
    • 中位隨訪時間為 3.3 年。PFS 風險比為 0.70，OS 風險比為 0.63，兩者均為 SS。
    • PFS：3 年 PFS 為 52.9% vs 47.9%。IB/IIA 期患者沒有顯著獲益。IIB/IIIA 期患者 PFS 獲益 (HR 0.51)，中位 PFS 為 4.0 年 vs 1.1 年；3 年 PFS 為 55.4% vs 36.1%。
    • OS：MS 為 7.8 年 vs 3.8 年。3 年 OS 為 67.6% vs 59.8%。IB/IIA 期患者沒有獲益。IIB/IIIA 期患者 OS 獲益 (HR 0.42)。
  • 結論：儘管該研究提前終止，但術前化療改善了 IIB 期和 IIIA 期患者的 OS。

• NATCH；西班牙 -- 3 組：1) 單獨手術 vs 2) 術前化療 + 手術 vs 3) 手術 + 輔助性化療
  • 624 例患者，分期為 IA 期 (>2 cm)，IB 期，II 期或 T3N1 (IIIA 期)。手術前隨機分配。化療 (新輔助或輔助) 為卡鉑 + 紫杉醇 3 個療程。
  • 2010 年 PMID 20516435 -- "早期非小細胞肺癌術前化療加手術與手術加輔助性化療與單獨手術的比較" (Felip E, J Clin Oncol. 2010 年 7 月 1 日；28(19)：3138-45。)
    • 術前：97% 的患者接受化療，中位療程數為 3 個。應答率為 53.3%。輔助性：66% 的患者接受化療。
    • 總體而言，94% 的患者完成了手術。各組之間手術方法或術後死亡率無差異。
    • 術前化療組與單獨手術組相比，DFS 改善趨勢無統計學意義 (5 年 DFS 為 38.3% vs 34.1%；HR 為 0.92)。輔助性化療組與單獨手術組相比，DFS 為 36.6% vs 34.1%。
    • 結論：在手術中新增術前或輔助性化療沒有發現無病生存期方面的統計學顯著差異。在術前治療環境中，更多患者能夠接受化療。
  • 2007 年 ASCO 摘要
    • 15% pN2。

• Intergroup MRC LU22/NVALT/EORTC 08012 -- 1) 單獨手術 vs 2) 術前化療 + 手術
  • 519 例患者（I 期 - 61%，II 期 - 31%，III 期 - 7%）。化療為鉑類藥物 (6 種方案中的一種)，共 3 個療程。
  • 2007 年 PMID 17544497 -- "可切除的非小細胞肺癌患者的術前化療：MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 多中心隨機試驗的結果和系統綜述的更新。" (Gilligan D, Lancet. 2007 年 6 月 9 日；369(9577)：1929-37。)
    • 75% 的患者接受了全部 3 個療程的化療。應答率為 49%，降期率為 31%。各組之間手術方法或術後死亡率無差異。OS 無差異 (HR 1.02)。
    • 薈萃分析更新：1507 例患者。在新增術前化療後，相對生存率提高了 12% (HR 0.88，p=0.07)，5 年生存率絕對獲益為 5%。
  • 2007 年 ASCO 摘要
  • 結論：在手術中新增術前化療沒有證據表明總體生存率存在差異。然而，薈萃分析表明 5 年生存率提高了 5%。

• CALGB 9633 (1996-2003) -- 手術 +/- 紫杉醇和卡鉑
  • 隨機分組。在中期分析顯示生存獲益後提早停止。 344 名患者（目標 500 人）。非小細胞肺癌，T2，pN0 經縱隔鏡檢查，行肺葉切除術/全肺切除術。組 1）輔助化療方案：紫杉醇 200 毫克/平方米 + 卡鉑 AUC 6 每 3 周 1 次，共 4 個週期，組 2）觀察。主要終點：總生存期
  • 2008 PMID 18809614 -- “輔助化療方案：紫杉醇聯合卡鉑與觀察治療在 IB 期非小細胞肺癌中的比較：CALGB 9633，由美國癌症與白血病研究組、放射治療腫瘤學組和中北部癌症治療組研究小組合作完成。”（Strauss GM, J Clin Oncol. 2008 年 9 月 22 日。[提前線上發表]） 中位隨訪 6.2 年
    • 結果：化療組中位總生存期 7.9 年，觀察組 6.5 年（無顯著差異）；5 年總生存率 60% 對 58%（無顯著差異）；5 年無病生存率 52% 對 48%（無顯著差異）。亞組分析：腫瘤大小 ≥ 4 釐米的患者存在生存差異
    • 毒性：3 級/4 級中性粒細胞減少症發生率為 35%
    • 結論：試驗結果為陰性，輔助化療不應成為 IB 期標準治療方案。亞組分析顯示，腫瘤較大的患者存在生存優勢

• 國際輔助肺癌試驗（IALT）（1995-2000）-- 手術 ± 順鉑聯合長春鹼類藥物
  • 隨機分組。由於入組速度緩慢，試驗提前終止。 1867 名患者（目標 3300 人）。I-III 期（I 期 36%，II 期 24%，III 期 40%），完全切除。組 1）輔助化療方案：順鉑聯合依託泊苷（56%）或長春鹼類藥物（長春瑞濱、長春鹼、長春新鹼）x 3-4 個週期。約 25% 的患者根據機構偏好還接受了放療。
  • 2004 PMID 14736927 — “順鉑為基礎的輔助化療在完全切除的非小細胞肺癌患者中的應用。” Arriagada R 等人。N Engl J Med. 2004 年 1 月 22 日；350（4）：351-60。中位隨訪 4.7 年
    • 結果：5 年總生存率化療組為 44%，對照組為 40%（有顯著差異）；無病生存率 39% 對 34%（有顯著差異）。化療組在區域性控制和遠處控制方面也存在優勢。然而，在 I 期亞組分析中，總生存期沒有獲益（HR 0.95，無顯著差異）
    • 毒性：1% 的患者死於化療相關原因
    • 結論：順鉑為基礎的輔助化療可以改善生存期
  • 2006 PMID 16957145 -- “ERCC1 在非小細胞肺癌中的 DNA 修復作用和順鉑為基礎的輔助化療。”（Olaussen KA, N Engl J Med. 2006 年 9 月 7 日；355（10）：983-91。）
    • ERCC1 表達。分析了 761 例腫瘤。44% 為陽性，56% 為陰性
    • ERCC1 陰性：5 年總生存率化療組為 47%，對照組為 39%（有顯著差異）。化療組中位總生存期 56 個月，對照組 40 個月（獲益 14 個月）
    • ERCC1 陽性：5 年總生存率化療組為 40%，對照組為 46%（無顯著差異）。化療組中位總生存期 50 個月，對照組 55 個月（無顯著差異）
    • 結論：在完全切除的非小細胞肺癌患者中，ERCC1- 腫瘤患者可以從順鉑治療中獲益，而 ERCC1+ 腫瘤患者則沒有獲益。ERCC1+ 腫瘤的總體總生存期更好

• NCI-加拿大 JBR.10 / INT（1994-2001）-- 手術 ± 順鉑聯合長春瑞濱
  • 隨機分組。482 名 IB-II 期（除外 T3）患者，完全切除。組 1）輔助化療方案：順鉑 50 毫克/平方米 + 長春瑞濱 25 毫克/平方米，每 4 周 1 次，共 4 個週期，組 2）觀察。未進行放療。
  • 5 年；2005 PMID 15972865 — “長春瑞濱聯合順鉑與觀察治療在切除的非小細胞肺癌患者中的比較。” Winton T 等人。N Engl J Med. 2005 年 6 月 23 日；352（25）：2589-2597。中位隨訪 5 年。
    • 結果：化療組中位總生存期 7.8 年，觀察組 6.1 年（有顯著差異）；5 年總生存率 69% 對 54%。化療組中位無病生存期 61% 對 49%（有顯著差異）。亞組分析顯示，化療對 IB 期患者沒有獲益。
  • 結論：總體生存期得到改善

• 輔助化療方案：長春瑞濱國際試驗協會（ANITA）（1994-2000）-- 手術 ± 順鉑聯合長春瑞濱
  • 隨機分組。840 名患者。IB-IIIA 期（IB 期 36%，II 期 24%，IIIA 期 39%），完全切除。組 1）輔助化療方案：順鉑 100 毫克/平方米 + 長春瑞濱 30 毫克/平方米，共 4 個週期，組 2）觀察。術後放療並非強制性，並根據每個中心的方案進行（28% 的患者接受了放療）
  • 6 年；2006 PMID 16945766 -- “長春瑞濱聯合順鉑與觀察治療在完全切除的 IB-IIIA 期非小細胞肺癌患者中的比較（輔助化療方案：長春瑞濱國際試驗協會 [ANITA]）：一項隨機對照試驗。”（Douillard JY, Lancet Oncol. 2006 年 9 月；7（9）：719-27。）中位隨訪 6.3 年
    • 結果：5 年總生存率化療組為 51%，觀察組為 43%（有顯著差異）；死亡率降低了 21%。化療組中位總生存期 5.5 年，觀察組 3.6 年（有顯著差異）。化療組中位無病生存期 3.0 年，觀察組 1.7 年（有顯著差異）。在 IB 期亞組分析中，沒有獲益（5 年總生存率 62% 對 64%，無顯著差異）。在 II 期，52% 對 39%；在 IIIA 期，42% 對 26%。如果 N0，則為 58% 對 61%（無顯著差異）；如果 N1，則為 52% 對 36%；如果 N2，則為 40% 對 19%
    • 毒性：中性粒細胞減少症發生率為 92%，發熱性中性粒細胞減少症發生率為 9%，治療相關死亡率為 2%
    • 結論：輔助化療方案：長春瑞濱/順鉑可以延長生存期
  • 另請參見：ANITA 試驗中的放射治療（在 PORT 部分討論）

• 義大利輔助肺癌專案（ALPI）（1994-1999）-- 手術 ± MVP
  • 隨機分組，多中心。1209 名 I-IIIA 期患者。1）手術 + 輔助化療方案：絲裂黴素 C/長春新鹼/順鉑（MVP），2）僅手術治療。43% 的患者還接受了放療。
  • 2003 PMID 14519751 — “完全切除的 I、II 或 IIIA 期非小細胞肺癌的輔助化療隨機研究。” Scagliotti GV 等人。J Natl Cancer Inst. 2003 年 10 月 1 日；95（19）：1453-61。中位隨訪 5.4 年
    • 中位總生存期：無差異；無進展生存期無差異。選擇性放療：組 1 為 65%，組 2 為 82%
    • 毒性：只有 69% 的患者接受了 MVP x 3 個週期
    • 結論：結果沒有差異
  • 評論：MVP 不是一個好的方案，絲裂黴素 C 會產生肺部毒性

• 日本 JLCRG（1994-1997）-- 手術 ± 尿嘧啶-替加氟（UFT）
  • 隨機分組。999 名患者，病理學 I 期腺癌。組 1）輔助化療方案：口服尿嘧啶-替加氟（替加氟 250 毫克/平方米）x 2 年，組 2）觀察。主要終點：總生存期
  • 2004 PMID 15102997 -- “輔助化療方案：尿嘧啶-替加氟治療肺腺癌的隨機試驗。”（Kato H, N Engl J Med. 2004 年 4 月 22 日；350（17）：1713-21。）中位隨訪 6.1 年
    • 結果：5 年總生存率 UFT 組為 88%，觀察組為 85%（p=0.047）。IA 期為 89% 對 90%（無顯著差異），IB 期為 85% 對 74%（有顯著差異）。
    • 毒性：3 級發生率為 2%
    • 結論：輔助化療可以改善生存期

• 羅馬托爾·維加塔（1988-1994）-- 手術 ± 順鉑聯合依託泊苷
  • 隨機分組。140 名患者，IB 期（pT2N0），亞肺葉切除術（34%）或大範圍切除術。組 1）輔助化療方案：順鉑 100 毫克/平方米 + 依託泊苷 120 毫克/平方米，每 4 周 1 次，共 6 個週期，組 2）觀察。主要終點：總生存期
  • 2006 PMID 16550600 -- “IB 期非小細胞肺癌的術後化療：一項隨機研究中的長期生存情況。”（Roselli M, Int J Cancer. 2006 年 8 月 15 日；119（4）：955-60。）平均隨訪 3.4 年
    • 結果：5 年總生存率化療組為 62%，觀察組為 42%（有顯著差異）。如果為解剖學切除術，則為 75% 對 50%（有顯著差異）；如果為亞肺葉切除術，則為 40% 對 39%（無顯著差異）
    • 毒性：3 級發生率為 18%
    • 結論：輔助化療可能可以改善 IB 期的長期生存期

• 大肺癌試驗（手術組）
  • 2004 PMID 15200998 — “非小細胞肺癌患者的化療：大肺癌試驗中的手術環境。” Waller D 等人。Eur J Cardiothorac Surg. 2004 年 7 月；26（1）：173-82。
  • 隨機分組至化療組或觀察組。化療方案：3 個週期，每 3 周 1 次。多種順鉑為基礎的方案。
  • 沒有生存獲益。

輔助化療 vs. 輔助化療-放療

• CALGB 9734 - 術後化療 ± 放療
  • 隨機分組。37/44 名患者。完全切除的 IIIA 期。輔助化療方案：紫杉醇 x 4 個週期，然後在 2-4 周後 ± 放療。由於入組速度緩慢，試驗提前終止
  • 2007 PMID 17311692 -- “切除的 III 期非小細胞肺癌的輔助化療方案：紫杉醇/卡鉑聯合放療或單獨紫杉醇/卡鉑治療的 III 期研究：美國癌症與白血病研究組 9734。”（Perry MC, Clin Lung Cancer. 2007 年 1 月；8（4）：268-72。）
    • 結果：無放療組中位無病生存期 1.4 年，放療組 2.8 年（無顯著差異）；1 年總生存率 72% 對 74%（無顯著差異）
    • 結論：研究樣本量較小，結果沒有改善

• INT 0115 ECOG EST 3590 / RTOG 91-05 - 化療/放療 vs 放療
  • 隨機分組。488 名患者。II-IIIA 期。順鉑/依託泊苷 x 4 個週期 + 同期放療 vs 單獨放療。順鉑 60 毫克/平方米，依託泊苷 120 毫克/平方米。放療劑量為 50.4/28
  • 2000 PMID 11071672 — “完全切除的 II 或 IIIA 期非小細胞肺癌患者的術後輔助治療的隨機試驗。” Keller SM 等人。N Engl J Med. 2000 年 10 月 26 日；343（17）：1217-22。
    • 結果：中位總生存期 3.2 年 vs. 3.2 年（無顯著差異）。原發灶內複發率 13% vs. 12%（無顯著差異）
    • 毒性：治療相關死亡率放療組為 1.2%，化療-放療組為 1.6%
    • 結論：複發率和生存期沒有差異。

非隨機

• RTOG 97-05，2005 PMID 15908657 -- “切除的 II 和 IIIA 期非小細胞肺癌的術後輔助化療方案：紫杉醇/卡鉑聯合胸部放療的 II 期研究：放射治療腫瘤學組-RTOG 9705 的有希望的長期結果。”（Bradley JD, J Clin Oncol. 2005 年 5 月 20 日；23（15）：3480-7。）
  • II 期。88 名 II-IIIA 期患者，手術 + 輔助化療方案：紫杉醇/卡鉑 + 同期放療，劑量為 50.4/28。ECE 或 T3 病灶增強劑量為 10.8 戈瑞。中位隨訪 4.7 年
  • 結果：中位總生存期 4.7 年；3 年總生存率 61%；LF 發生率為 15%
  • 毒性：可接受
  • 結論：與 ECOG 3590（見上文 INT 0115）相比，生存率有利；建議進行 III 期研究

SBRT

• STARS（MD 安德森癌症中心）和 ROSEL（荷蘭）試驗的彙總分析；2015（2008-2013））PMID 25981812 -- “立體定向放射外科治療 vs 手術治療可手術切除的 I 期非小細胞肺癌：兩項隨機試驗的彙總分析”（Chang J 等人，Lancet Oncology. 2015 年 6 月；16（6）：630-7）
  • 兩項 III 期研究的彙總分析，兩項研究均未達到入組目標。58 名患者，可手術切除的 T1-T2a N0 M0 非小細胞肺癌，直徑 < 4 釐米，1:1 隨機分組至 SBRT 組或手術組。STARS：SBRT 54/3 戈瑞（周圍病灶），50/4 戈瑞（中央病灶），共 5 天；ROSEL：SBRT 54/3 戈瑞（周圍病灶）（5-8 天），60/5 戈瑞（中央病灶）（10-14 天）；。中位隨訪 3.4 年
  • 結果：3 年總體生存率 SBRT 組為 95%，手術組為 79%（p < 0.05）
  • 毒性：SBRT：3 級發生率為 10%，無 4 級/5 級；手術：3 級/4 級發生率為 44%；1 例 5 級
  • 結論：SBRT 比手術耐受性更好，SBRT 可能可以帶來更好的總體生存率；SBRT 可以作為可手術切除的 I 期非小細胞肺癌的一種選擇。

• 華盛頓大學；2010（2000-2007）PMID 20400121 -- “立體定向放射外科治療 vs 手術治療 I 期非小細胞肺癌。”（Crabtree TD, J Thorac Cardiovasc Surg. 2010 年 4 月 16 日。[提前線上發表]）
  • 回顧性研究。462 名接受手術治療的患者（2000-2006）和 76 名接受 SBRT 治療的患者（2004-2007），臨床 I 期-IB 期非小細胞肺癌，透過 CT 和 PET 確定分期。手術組患者更年輕（有顯著差異），合併症更少（有顯著差異），肺功能更好（有顯著差異），但分期更高（IA 期 63% vs 79%）。最終病理學分期上調發生率為 35%
  • 結果：未匹配的總生存期，手術組 5 年總生存率為 55%，SBRT 組 3 年總生存率為 32%。3 年區域性控制率，IA 期手術組為 96%，SBRT 組為 89%（有顯著差異）；IB 期區域性控制率沒有差異。疾病特異性生存率沒有差異。傾向性得分分析顯示，3 年區域性控制率沒有差異，分別為 88% vs 90%（無顯著差異）
  • 結論：傾向性得分分析顯示，手術和 SBRT 之間區域性複發率和疾病特異性生存率相似

• 威廉·比蒙特；2010 (2003-2008) PMID 20065181 -- "立體定向肺放射治療或楔形切除治療I期非小細胞肺癌的結果。" (Grills IS, J Clin Oncol. 2010 年 1 月 11 日。[提前發表])
  • 回顧性研究。127 例 T1-T2N0 NSCLC 患者接受楔形切除術（54%）或 SBRT（46%）治療；所有患者均不適合行肺葉切除術。SBRT 95% 不適合手術，5% 拒絕手術。楔形切除術組平均 FEV1 為 1.4，SBRT 組為 1.3（NS）；查爾斯森合併症評分分別為 3 和 4（SS）；年齡分別為 74 歲和 78 歲（SS）。SBRT 組 T1 48/4，T2 60/5。中位隨訪時間為 2.5 年。
  • 結果：楔形切除術組區域性複發率為 20%，SBRT 組為 4%（p=0.07），LRR、DM 或 FFF 無顯著差異。楔形切除術組 CSS 為 94%，SBRT 組為 93%（NS）。OS 分別為 87% 和 72%（SS）。VATS 和開胸手術之間無顯著差異。
  • 結論：SBRT 和楔形切除術對於不適合行肺葉切除術的 I 期患者來說都是合理的選擇，兩者在癌症特異性生存方面相當。

• 比較手術治療可手術早期 NSCLC 的 RCT。
  • ROSEL（荷蘭）：由於入組率低而終止。
  • STARS（Cyberknife）：由於入組率低而終止。
  • RTOG 1021/ACOSOG Z4099：由於入組率低而終止。

綜述

• 2005 PMID 16000604 -- "區域性非小細胞肺癌：有效全身治療時代中的輔助放療。" (Bogart JA, Clin Cancer Res. 2005 年 7 月 1 日；11(13 Pt 2)：5004s-5010s.)

指南

• 2007 PMID 17954710 -- "安大略省癌症護理中心和美國臨床腫瘤學會可切除 I-IIIA 期非小細胞肺癌的輔助化療和輔助放療指南。" (Pisters KM,J Clin Oncol. 2007 年 12 月 1 日；25(34)：5506-18.)