放射腫瘤學/非小細胞肺癌/早期可手術

病理學

• Moffitt, 2007 PMID 17314339 -- "DNA 合成和修復基因 RRM1 和 ERCC1 在肺癌中的作用。" (Zheng Z, N Engl J Med. 2007 年 2 月 22 日;356(8):800-8.)
  • 在 187 例早期非小細胞肺癌患者中評估 RRM1 表達，這些患者僅接受手術治療
  • RRM1 表達與 ERCC1 (SS) 相關，但與 PTEN (NS) 不相關
  • 結果：中位無進展生存期：高 RRM1 >120 個月，低 RRM1 54 個月 (SS)；中位總生存期：>120 個月，60 個月。如果 RRM1+ 和 ERCC1+，則有益
  • 結論：RRM1 和 ERCC1 是生存的決定因素

• Duke, 2006 PMID 16899777 -- "一種基因組策略，用於細化早期非小細胞肺癌的預後。" (Potti A, N Engl J Med. 2006 年 8 月 10 日;355(6):570-80.)
  • 基因表達譜分析。89 例患者學習組，25 例來自 ACOSOG Z0030，84 例來自 CALGB 9761 作為驗證組
  • 復發預測準確率約為 75%
  • 還確定了 IA 亞組，這些亞組具有很高的復發風險
  • 由於對資料完整性的質疑，作者已撤回該研究。

淋巴結分期

• CALGB 9761 PMID 15829324 -- "I 期非小細胞肺癌的臨床分期與病理分期之間的對應關係不佳：來自 CALGB 9761 前瞻性試驗的結果。" (D'Cunha J, Lung Cancer. 2005 年 5 月;48(2):241-6. Epub 2005 年 1 月 4 日.)
  • 前瞻性研究。489 例疑似或經活檢證實的非小細胞肺癌患者，經 CT 掃描或頸部縱隔鏡檢查確診為臨床 I 期 (T1-2N0)
  • 結果：86% 的患者為病理非小細胞肺癌（其他患者為 2/3 良性，1/3 為非小細胞肺癌以外的惡性腫瘤）。其中，p I 期 72%，p II 期 14%，p III 期 13%，p IV 期 1%。總的來說，只有 62% 的臨床疑似 I 期非小細胞肺癌患者的病理分期為 I 期非小細胞肺癌
  • 結論：目前臨床分期的預測價值較差

肺葉切除術與SBRT

• STARS (NCT00840749) 和 ROSEL (NCT00687986) 試驗 - 2 項隨機試驗的合併分析。(PMID 25981812) Chang JY 等人，"立體定向消融放射治療與可手術 I 期非小細胞肺癌肺葉切除術：2 項隨機試驗的合併分析"《柳葉刀腫瘤學》。2015 年 6 月；16(6):630-7
  • 共 58 例可手術 T1-2a (<4 cm) N0 M0 非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者
  • 隨機分配到肺葉切除術組 (共 27 例) 或 SABR 組 (共 31 例)。
    • 3 年時，SABR 與肺葉切除術相比，總生存期 (OS) 改善 (95% 對 79%，P=0.037)
    • 3 年時，SABR 與 3 級或更高級別毒性的降低相關 (10% 對 48%)
    • 3 年時，SABR 與肺葉切除術相比，無進展生存期無差異 (86% 對 80%) (p=0.54)
  • 結論："雖然這項研究受納入患者人數較少的影響，需要在更多患者中進行驗證，但我們的發現強烈支援手術與 SABR 之間的均衡，並證明了啟動更大規模的隨機對比手術與 SABR 的研究的必要性。"

• 社論 (PMID 26244136): 在 2 項之前針對 III 期非小細胞肺癌的 RCT 中，分次放療相對於手術在早期 OS 方面顯示出優勢 (Albain/Intergroup 《柳葉刀》2009 年和 van Meerbeeck/EORTC 《美國國立癌症研究所雜誌》2007 年)，這歸因於治療相關死亡率的差異。但在這些試驗中，手術與傳統放療相比，區域性區域控制更好，導致生存曲線隨著時間的推移重新趨於一致。相比之下，SABR 提供出色的區域性控制，這意味著治療相關發病率/死亡率的差異可能會產生“領先效應”，從而在 SABR 的腫瘤學水平與肺葉切除術相當甚至接近的情況下，改善研究中的 OS。

手術與分次放療

• 英國醫學研究理事會/哈默史密斯醫院 (1954-1958) -- 原發放療與原發手術
  • 隨機研究。58 例患者，無縱隔受累的臨床或影像學證據。經活檢證實的癌。組 1) 放療 - 使用 8 MeV 直線加速器，4 周內每天 45 Gy。靶區 + 2 cm + 肺門/縱隔區域；組 2) 手術 - 肺切除術或肺葉切除術 + 肺門/縱隔淋巴結清掃。然而，30 例中有 13 例無法手術或拒絕手術。組織學結果：鱗癌 64%，腺癌 3%，小細胞/未分化癌 33%
  • 1963 PMID 不可用，doi:10.1016/S0140-6736(63)91444-2 --"支氣管癌的治療 比較手術和超高壓放射治療的臨床試驗" (Morrison R, Lancet. 1963. 3 月 30 日;281(7283):683-684)
    • 結果：1 年 OS 放療 64% 對手術 43%；2 年 OS 14% 對 27%；4 年 7% 對 23% (NS)。按組織學分：鱗癌 6% 對 30% (SS)；小細胞癌 10% 兩種 (NS)
    • 結論：在鱗癌中，手術切除明顯優於放療；小細胞癌無差異。

單純手術

手術型別

• 標準手術是肺葉切除術。
• 對於 I 期疾病，楔形切除術或節段切除術已被提倡，但在 LCSG 821 (見下文) 中，楔形切除術（邊緣 2 cm）顯示出明顯更高的複發率 (LR 6% 對 18%)，而功能上沒有改善
• 儘管如此，CALGB 正在嘗試使用更現代的手術技術和更小的腫瘤再次進行更小的切除術 (CALGB 140503)
• 標準
  • 肺切除術：FEV1 >80% 且 >2L，DLCO >50%
  • 肺葉切除術：FEV1 >70% 且 >1.5L
  • 楔形切除術：FEV1 >0.6L
  • SBRT/RFA：FEV1 >0.2L
  • 術後預測 FEV1 應為 0.7-0.8L (術前 FEV1 x 剩餘肺段數/總肺段數，經肺功能校正)

ACCP 指南

• ACCP; 2007 PMID 17873167 -- "肺癌患者進行切除手術的生理學評估：ACCP 基於證據的臨床實踐指南（第二版）。" (Colice GL, Chest. 2007 年 9 月;132(3 Suppl):161S-77S.)

1. 患者應由多學科團隊評估是否適合進行根治性切除術
2. 患者不應因年齡而被拒絕進行肺切除手術
3. 存在圍手術期心血管風險主要因素的患者應進行術前心臟病學評估
4. 如果 FEV1 >80% 預測值或 >2L，且無用力呼吸困難或間質性肺病的證據，則適合進行肺切除術。如果 FEV1 >1.5L，且無 DOE 或 ILD 的證據，則適合進行肺葉切除術
5. 如果發現過度勞累呼吸困難或間質性肺病的證據，且FEV1足夠，建議進行DLCO測試。
6. 如果FEV1或DLCO小於預測值的80%，則預測術後肺功能（PPO=預測術後功能）。
7. FEV1小於PPO的40%或DLCO小於PPO的40%表明風險增加。患者應進行術前運動測試。
8. 如果FEV1的%PPO和DLCO的%PPO的乘積小於PPO的1650%或FEV1小於30%，則風險增加。患者應諮詢非標準方案。
9. 如果VO2max小於10 ml/kg，風險增加。患者應諮詢非標準方案。
10. 如果VO2max小於15 ml/kg且FEV1和DLCO均小於PPO的40%，風險增加。患者應諮詢非標準方案。
11. 如果患者在兩次穿梭行走中行走次數小於25次或爬樓梯次數少於一層，風險增加。患者應諮詢非標準方案。
12. 如果PACO2大於45 mmHg，這不是獨立的風險因素，但建議進行進一步的生理測試。
13. 如果SaO2小於90%，風險增加。患者應進行進一步的生理測試。
14. 如果肺功能非常差，且肺癌不是上葉肺氣腫，建議在FEV1和DLCO均大於預測值的20%的情況下，聯合進行LVRS和肺癌切除術。
15. 所有患者都應接受吸菸戒斷諮詢。

Meta分析

• 雅典；2009 PMID 18641014 -- "對於T1N0M0非小細胞肺癌患者，肺葉切除術與有限肺切除術相比，是否可以獲得更好的生存率和複發率？"（Chamogeorgakis T，Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2009 Mar;8(3):364-72. Epub 2008 Jul 18。）
  • Meta分析；Nakamura在下面進行了更新分析（PMID 15756281）。發現了3項額外的比較研究。
  • 結論：楔形切除術不可與肺葉切除術相媲美；然而，對於小的周圍腫瘤，段切除術可與肺葉切除術相媲美。

• 靜岡，日本；2005（1970-2004）PMID 15756281 -- "肺葉切除術與有限切除術治療I期肺癌的生存情況：Meta分析。"（Nakamura H，Br J Cancer. 2005 Mar 28;92(6):1033-7。）
  • Meta分析。14篇文章（1項RCT，1項匹配對照研究，12項回顧性研究），共2790名患者（1887例肺葉切除術，903例有限切除術）。
  • 結果：肺葉切除術與有限切除術的生存差異，1年時為0.7%（NS），3年時為1.9%（NS），5年時為3.6%（NS）。然而，研究間異質性很高。
  • 結論：肺葉切除術或有限切除術後的生存率相當；然而，研究間異質性表明，在解釋這些結果時需要謹慎。

亞葉切除術

• CALGB 140503（目前正在招募）
  • "一項關於肺葉切除術與亞葉切除術治療小（≤ 2 cm）周圍型非小細胞肺癌的III期隨機對照試驗"
  • 目標是確定對於比30年前LCSG 821中治療的腫瘤更小的周圍型小腫瘤是否需要進行肺葉切除術。

• SEER資料；2005（1992-1997）PMID 16002941 -- "使用生存、流行病學和最終結果資料庫治療的非小細胞肺癌老年患者接受肺葉切除術或楔形切除術的長期生存率相似。"（Mery CM，Chest. 2005 Jul;128(1):237-45。）
  • SEER分析。14,555名患有I-II期NSCLC的患者。年齡組<65歲（35%）、65-74歲（42%）和≥75歲（23%）。
  • 結果：治癒性手術92% vs. 86% vs. 70%（SS）。有限切除術8% -> 17%（SS）。中位OS為5.9年vs. 3.9年vs. 2.3年（SS）。對於年輕患者，肺葉切除術帶來了生存優勢，但對於≥71歲的患者沒有區別。
  • 結論：肺葉切除術在年輕患者中比有限切除術具有生存優勢，但在老年患者中則沒有。

• 北美肺癌研究組821（1982-88）-- 肺葉切除術與亞葉切除術
  • 隨機對照研究。247/276名患者，病理學上週圍型pT1N0（在PA和側位胸片上定義）。排除中葉腫瘤。淋巴結冷凍切片（至少一個來自支氣管肺、肺門和縱隔的淋巴結）必須為陰性，否則在隨機化之前進行肺葉切除術。方案1）肺葉切除術與方案2）有限切除術（段切除術或切緣為2cm的大楔形切除術）。區域性區域復發定義為同側肺或縱隔；非區域性復發為DM以及LR + DM。
  • 原始；1995 PMID 7677489 — "T1 N0非小細胞肺癌肺葉切除術與有限切除術的隨機對照試驗。"（Ginsberg RJ，Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):615-22）
    • 區域性區域復發：有限切除術17% vs. 肺葉切除術6%（SS，高出3倍）。DM沒有差異。RFS為69% vs. 82%（SS，p=0.06，單側檢驗，p<0.1）；OS為61% vs. 70%（SS，p=0.09，單側檢驗，p<0.1）；癌症導致的死亡率為62% vs. 55%。
    • 按腫瘤體積分類：無論腫瘤大小（<3 cm3、3-8 cm3、8-27 cm3），肺葉切除術的效果更好。
    • 毒性：圍手術期發病率和死亡率（1%）相當。術後早期肺功能在6個月時亞葉切除術明顯更好，但在1年和1.5年時沒有差異。
    • 結論：LR和死亡率更高，但術後功能沒有改善。
  • 更新；1996 PMID 8823141 -- "T1 N0肺癌的肺葉切除術與有限切除術。"（Lederle FA，Ann Thorac Surg. 1996 Oct;62(4):1249-50。）
    • 以給編輯的信函形式進一步更新資料。發現了12例新的復發（亞葉切除術組7例，肺葉切除術組5例）。新的生存曲線。
    • 結果：總死亡率從原始報告中的47%提高到26%（NS）；癌症導致的死亡率從47%提高到28%（NS）；複發率從60%提高到39%（NS）。
    • 結論：適度的修正，但總的結論仍然成立，區域性複發率差異基本沒有變化。

肺葉切除術

• I期的總體5年OS約為65%，II期約為45%。
• 腫瘤大小是預後因素，與T分期無關，腫瘤越小，生存率越高。
• 腫瘤<1.5 cm的精選患者的5年OS可能高達95%。

• 布宜諾斯艾利斯；2008（阿根廷）（1985-2006）PMID 18758301 -- "400例手術切除的非小細胞肺癌的生存率分析：對T分期的重新定義。"（Lyons G，J Thorac Oncol. 2008 Sep;3(9):989-93。）
  • 回顧性研究。400名患者，以治癒為目的的肺切除術。沒有新輔助化療。腺癌佔61%。
  • 結果：肺葉切除術的手術死亡率為2%，肺切除術為18%（SS）。完全切除率為85%。對於pN0，如果腫瘤<15mm，5年OS為95%，而≥15mm，5年OS為65%（SS）；年齡、性別、側別或組織學型別沒有影響。
  • 結論：腫瘤>15 mm與更短的5年OS相關。

• 摩德納；2006（義大利）PMID 16996167 -- "切除的I期非小細胞肺癌中腫瘤大小的預後影響：支援雙閾值腫瘤直徑分類的證據。"（Christian C，Lung Cancer. 2006 Nov;54(2):185-91. Epub 2006 Sep 22。）
  • 回顧性研究。548例患有I期，術後完全切除的患者。
  • 結果：腫瘤>5cm的死亡機率比2-5cm的腫瘤高60%，而2-5cm的腫瘤的死亡機率比<2cm的腫瘤高57%。
    • IA期：5年OS為67%，DSS為85%。
    • IB期：5年OS為49%，DSS為53%。
  • 結論：腫瘤大小<2cm、2-5cm和>5cm的預後不同。

• 日本國立胸部病院研究組；2005 PMID 15797041 -- "切除病理學陰性淋巴結（pN0）非小細胞肺癌後，大型腫瘤大小的影響。"（Takeda S，Ann Thorac Surg. 2005 Apr;79(4):1142-6。）
  • 回顧性研究。603名患有pN0 NSCLC，術後完全切除的患者。
  • 結果：5年OS≤2 cm為80%，2-3 cm為73%，3-5 cm為68%，>5 cm為47%。
  • 結論：腫瘤大小>5cm與生存率成反比。
• MD安德森；1995 PMID 7646126 -- "早期非小細胞肺癌的生存率。"（Nesbitt JC，Ann Thorac Surg. 1995 Aug;60(2):466-72。）
  • Meta分析。10個系列。
  • 結果：I期的5年OS為65%（55-72%），II期為41%（29-51%）。

• SEER資料；2004（1988-2003）PMID 15364754 -- "腫瘤大小對I期非小細胞肺癌可治癒性的影響。"（Wisnivesky JP，Chest. 2004 Sep;126(3):761-5。）
  • 人群研究。7620名患者，I期NSCLC，治癒性切除。
  • 結果：12年OS腫瘤大小為0.5-1.5cm為69%，1.6-2.5 cm為63%，2.6-3.5 cm為58%，3.6-4.5 cm為53%，>4.5 cm為42%（SS）。
  • 結論：腫瘤越小，可治癒性越好。

• LCSG 821 - PMID 7677489 - (如上所述)
  • T1N0術後僅進行肺葉切除術的5年OS約為65%。
  • T1N0術後僅進行楔形切除術的5年OS約為45%。

• 華盛頓大學；1933 PMID 18591561 -- "Evarts A. Graham和首次肺癌根治性肺切除術。"（Horn L，J Clin Oncol. 2008 Jul 1;26(19):3268-75。）
  • 描述了1933年4月5日進行的首次成功的一次性肺癌根治性肺切除術。

術前EBRT

• 奈梅亨（荷蘭）（1971-1976）-- 術前縱隔放射治療與單獨手術。
  • 隨機化，試點研究。33 例患者，臨床 T1-2N0 非小細胞肺癌，縱隔鏡淋巴結陰性。第 1 組）術前放療 20/5 到肺門、氣管 carina、氣管支氣管和食管旁淋巴結，術後週一隨訪；第 2 組）單純手術。要麼肺葉切除術，要麼全肺切除術。
  • 1984 PMID 6378851 -- "可切除支氣管癌術前短療程照射的評估：隨機試點研究的長期分析。"（Kazem I, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984 年 7 月；10(7):981-5。）最短隨訪 7 年
    • 結果：術前放療組 5 年 OS 為 58%，單純手術組為 43%；5 年 DSS 為 78%，而 67%（NS）；中位 OS 為 6 年，而 2.5 年。術前放療組 R0 切除率為 57%，單純手術組為 28%。
    • 亞組分析：如果進行肺葉切除術，放療僅在第一年有效，之後無差異。如果進行全肺切除術，放療在整個隨訪期間都有益（5 年 OS 為 66%，而 42%）。
    • 毒性：9% 的手術死亡率（所有患者均為單純手術組）；延遲傷口癒合相當。
    • 結論：術前放療耐受性良好，結果令人鼓舞。

• 柏林（東德）（1963-1971）-- 術前放療與單純手術
  • 隨機化。196 例可手術患者。第 1 組）術前放療 5500 RHD（Co-60）與第 2 組）單純手術。
  • 1975 PMID 173257 -- "[可手術支氣管癌強化術前照射的臨床對照試驗結果（作者翻譯）] - [德語文章]"（Eichhorn HJ, Arch Geschwulstforsch. 1975；45(4):376-84。）
    • 結果：年生存率無差異。顯著降低了 LR 率。
    • 毒性：術後死亡率和併發症“略好”。
    • 結論：無差異。

• NCI 試驗（1963-1966）-- 術前放療與單純手術
  • 隨機化。17 家機構。568 例可手術患者（無 carina、無縱隔/SCV、無胸壁侵犯）。第 1 組）立即手術與第 2 組）術前放療，以 >40 Gy 超高壓照射。
  • 1975 PMID 171057 -- "肺癌的術前照射：治療試驗的最終報告。一項協作研究。"（Warram J, Cancer. 1975 年 9 月；36(3):914-25。）
    • 結果：術前放療組 5 年 OS 為 13%，手術組為 16%（NS）；5 年 RFS 為 11%，而 14%（NS）。
    • 毒性：單純手術組術後死亡率為 11%，術前放療組未估計。
    • 結論：無差異。

術後 EBRT

• 肺癌研究組試驗（LCSG 773）證實了放療在區域性控制方面的益處，但對生存率沒有影響。
• 1998 年的 PORT 薈萃分析分析了 9 項前瞻性試驗的個體資料。結論是放療對生存率有負面影響，特別是在 N0 和 N1 階段。III 階段和 N2 病的治療結果有利於放療，但沒有統計學意義。
• 因此，術後放療的臨床應用顯著減少。
• 然而，放射腫瘤學家出於以下幾個原因對薈萃分析的結論持批評態度，包括分期、患者選擇、舊技術以及不合適的劑量/分次方案。
• 使用現代放療技術的回顧性證據表明，術後放療對 N2 患者有生存益處，但隨機證據沒有；回顧性 SEER 資料支援 N2 患者有益，也表明 N0-1 患者生存率更差。
• 類似地，對前瞻性試驗（ANITA）資料的回顧性分析表明，PORT 對接受化療的 pN1 患者有害，但對僅觀察的 pN1 患者有益。無論是否接受輔助化療，PORT 對 pN2 患者都有益。
• 在區域性區域控制方面，證據更強，有顯著益處。在隨機環境下，這種益處是否最終能轉化為生存率（如 乳腺癌），在 N2 患者中不太可能。
• 情況因輔助化療的廣泛應用而變得複雜，該療法在 3 項陽性試驗發表後出現 (見下文)
• 根據現有資料，最新指南（例如 ASCO 2021）不建議對 pN2 患者常規進行 PORT。

Meta分析

• PORT 薈萃分析
  • 2005 PMID 15846628 -- "非小細胞肺癌的術後放療。"（PORT 薈萃分析試驗組，Cochrane Database Syst Rev. 2005 年 4 月 18 日；(2):CD002142。）
    • 10 項試驗（1965 年後），2232 例患者。（在之前的分析中增加了一項試驗）。中位隨訪 4.25 年。
    • PORT 對生存率有顯著負面影響；3 年 OS 從 58% 降至 52%（死亡風險相對增加 18%）。
    • 亞組分析：I-II 階段、N0-1 病的影響。沒有證據表明 III 階段、N2 患者有負面影響。
    • 結論：PORT 有害。在 N2 腫瘤中，其作用可能需要進一步研究。
    • 評論：1998 年分析的大多數批評仍然有效。
  • 1998 PMID 9690404 — "非小細胞肺癌的術後放療：對來自 9 項隨機對照試驗的個體患者資料的系統綜述和薈萃分析。" PORT 薈萃分析試驗組。柳葉刀。1998 年 7 月 25 日；352(9124):257-63。
    • 9 項隨機試驗中的 2128 例患者。I-III 階段。
    • 區域性控制：區域性複發率降低了 24%。
    • 生存率：死亡風險相對增加 21%，這對應於使用 PORT 後 2 年 OS 絕對降低 7%。有害影響僅限於 I-II 階段。III 階段的生存率沒有差異。
    • 結論：PORT 有害，不應使用。
    • 批評：約 25% 的患者患有 T1N0 病；按照今天的標準，初始分期不足；4 項試驗中使用 Co-60（鈷的 5 年 OS 為 8%，而 MeV 為 30%）；舊技術，包括側向束；高劑量（60 Gy）和分次（高達 3.0 Gy/fx）。

手術 +/- EBRT

• 肺 ART（法國、英國、德國、瑞士、比利時）（2007-18）
  • 隨機化。501 例患者，肺葉切除術或更大手術後 pIIIAN2。大多數患者接受了輔助化療。幾乎所有患者均為 R0 切除術；每組約 25% 的患者接受了 ECE。大多數患者接受 3DCRT（89%），部分患者接受 IMRT（11%）；91% 的患者術前進行 PET 分期。嚴格的治療體積標準；隨機分組進行 PORT（54 Gy，27-30 次分次）或不進行 PORT。中位隨訪 4.8 年。
  • 2022 PMID 34919827 – “完全切除非小細胞肺癌且經證實為縱隔 N2 累及的患者的術後放療與不進行術後放療（肺 ART）：一項開放標籤、隨機、III 期試驗” (Le Pechoux C 等人，柳葉刀。2022 年 1 月；23(1):104-14.)
    • 3 年 DFS（主要終點）：放療組為 47%，對照組為 44%（p=0.18）；中位 DFS 為 31 個月，而 23 個月。在 296 例 DFS 事件中，25% 的放療組患者在縱隔復發，而對照組為 46%；顱外轉移，放療組為 49%，對照組為 47%。
    • 3 年 OS：放療組為 67%，對照組為 69%（p=NS）。
    • 早期不良事件：放療組為 89%，對照組為 74%。晚期：放療組為 78%，對照組為 62%。
    • 結論：3D 適形 PORT 不是切除 IIIAN2 NSCLC 患者的標準治療方法。
• 羅馬（義大利）（1989-1997）
  • 隨機化。104 例僅 I 階段患者。無亞肺葉切除術，進行肺門-縱隔根治性淋巴結清掃術（平均 20 個淋巴結）。如果 pN0，隨機分組為第 1 組）觀察與第 2 組）放療校正 50.4/28 到支氣管斷端和同側肺門；平均治療區域為 50 平方釐米。
  • 2002 PMID 11830308 -- "病理分期為 I 期的非小細胞肺癌的輔助放療：一項 III 期隨機試驗的最終結果。" (Trodella L, Radiother Oncol. 2002 年 1 月；62(1):11-9.)
    • 5 年結果：OS：放療組為 67%，觀察組為 58%（p=0.048）；LR：2% 與 23%。
    • 毒性：急性毒性 1 級為 11%；無長期臨床毒性，37% 的患者發生放射性纖維化。
    • 結論：放療在 LC 中取得了良好的效果，具有希望的 OS 和 DFS。
  • 評論：在 2005 年的 PORT 薈萃分析更新中 (PMID 15603857)，它指出薈萃分析中的更新結果不再顯著 (p=0.2)。這歸因於更長的隨訪時間和原始資料集中的異常現象，這些異常現象隨後得到糾正。

• 斯洛維尼亞 (1988-1992)
  • 隨機化。74 例患者術後根治性手術，患有 N2 病。+/- 放療到肺門/縱隔 30/10。
  • 5 年，1996 PMID 8696724 -- "根治性切除 N2 期非小細胞肺癌 (NSCLC) 的術後放療：1988-1992 年的隨機臨床研究。" (Debevec M, Lung Cancer. 1996 年 2 月；14(1):99-107.)
    • 5 年結果：OS 無差異；唯一預後因素是淋巴結數量。
    • 結論：無差異。

• 北京（中國）（1982-95）
  • 隨機化。366 例患者，術後淋巴結 N1 或 N2 陽性。隨機分組進行放療 60 Gy 或不進行進一步治療。放療區域包括支氣管斷端、同側肺門和大部分縱隔；對上縱隔淋巴結累及的患者，包括 SCLV；對下葉原發灶，縱隔向下延伸到隔肌。AP/PA 40/20，然後斜位 20/10。SCV 50/25。
  • 2000 PMID 10863061 — "非小細胞肺癌患者術後放療研究：一項隨機試驗。" Feng QF 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 7 月 1 日；47(4):925-9。
    • 結果：放療組 5 年 OS 為 43%，對照組為 40%（NS）。T3-4N1 放療組 OS 有所改善的趨勢，為 58%，對照組為 40%（p=0.09）。N2 放療組無差異，為 23%，對照組為 26%（NS）。
    • 失敗：區域性 13% 與 33%（SS），SCLV LN 13% 與 12%，DM 48% 與 51%。
    • 結論：對區域性控制有顯著益處，但對 OS 無益。T3-4N1 組的生存率有改善的趨勢。
  • 評論：放療組的 N2 病患者更多（45% 與 27%）。

• GETCB（法國/歐洲）（1986-94）
  • 隨機化。728 例患者（I-III 階段）在切除術後隨機分組進行放療 60 Gy 或觀察。40% N0，33% N1，27% N2；I 階段 30%，II 階段 25%，III 階段 45%。
  • 放療：AP/PA 40 Gy（40/20 或 40/16 @2.5/fx）到支氣管斷端、同側肺門、上/中縱隔、SCV；然後 20 Gy 斜位/側向到支氣管斷端、同側肺門、縱隔。SCV 劑量為 40-45 Gy。
  • 1999 PMID 10421262 — "完全切除非小細胞肺癌患者術後放療的對照研究。支氣管癌研究和治療小組。"Dautzenberg B 等人。癌症。1999 年 7 月 15 日；86(2)：265-73。中位隨訪 5.7 年
    • 5 年結局：RT 組 OS 為 30%，對照組為 43%。由於併發症死亡率增加，死亡率過高（31% 對 8%）。每分數劑量越高，併發症死亡率越高。對亞組分析，RT 的不利影響在 I-II 期顯著，但在 III 期不顯著。對區域性復發或遠處轉移沒有影響。
  • 評論：包括 N0 患者，大多數接受 Co-60 治療，分數劑量高達 2.5 Gy/fx

• 格拉茨（奧地利）（1985-1995）
  • 隨機對照。155 例患者，pT1-3 pN0-2。隨機接受 RT 50 Gy（如果 pN0）或 56 Gy（如果 pN1-2）與無進一步治療。治療包括支氣管殘端 + 2cm 邊緣、同側肺門和縱隔；頂端腫瘤包括鎖骨上淋巴結。42 Gy 後採用 2F AP/PA 或 3F 離脊髓。
  • 1997 PMID 9377958 全文 — "根治性切除非小細胞肺癌的術後放療。"Mayer R 等人。胸。1997 年 10 月；112(4)：954-9。
    • 5 年結局：OS：RT 組為 30%，觀察組為 20%（NS）。DFS：20% 對 16%（NS）。LR 6% 對 24%（SS）
    • 結論：區域性復發顯著減少，OS 有好轉趨勢

• 英國醫學研究委員會 (1986-93)
  • 隨機對照。308 例患者。為 pN1 或 pN2。手術後隨機接受 +/- RT 40 Gy，分 15 次治療。
  • 1996 PMID 8761382 — "術後放療在非小細胞肺癌中的作用：針對病理分期為 T1-2、N1-2、M0 病例的多中心隨機對照試驗。英國醫學研究委員會肺癌工作組。"Stephens RJ 等人。英國癌症雜誌。1996 年 8 月；74(4)：632-9。
    • 總體而言，生存率沒有差異。對亞組分析，N2 患者有生存率好轉的趨勢（3 年時為 21% 對 36%，p=0.18）。N1 患者沒有獲益。

• 法國 (1985-91)
  • 隨機對照。163 例患者，T2N0。隨機接受 RT 60 Gy 或無進一步治療。
  • 1996 PMID 8784014 — "T2 N0 M0 非小細胞癌切除術後照射：一項前瞻性隨機對照研究。"Lafitte JJ 等人。胸外科年鑑。1996 年 9 月；62(3)：830-4。
    • 生存率沒有差異，OS 為 44.2%（每組的生存率資料未給出）。區域性或遠處轉移沒有差異。

• 肺癌研究組 773
  • 隨機對照。230 例患者。切除鱗狀細胞癌，II 或 III 期。隨機接受 +/- RT 50 Gy 照射縱隔。
  • 1986 PMID 2877397 — "術後縱隔放療對完全切除的 II 期和 III 期肺鱗狀細胞癌的影響。"肺癌研究組。新英格蘭醫學雜誌。1986 年 11 月 27 日；315(22)：1377-81。
    • 區域性復發減少：20% 對 1% 區域性失敗，但總體治療失敗率相同。
    • 結論：LR 改善，但對生存率沒有影響。

• Van Houtte (1966-1975)
  • 224 例患者。N0。切除後隨機接受 RT（60 Gy）與觀察。
    • 1980 PMID 6998936 — "肺癌術後放療：一項針對治癒性設計切除術後的對照試驗。"Van Houtte P 等人。國際放射腫瘤學、生物學和物理學雜誌。1980 年 8 月；6(8)：983-6。
    • RT 組的生存率更差：5 年 OS 為 24% 對 43%（NS）。

手術 + EBRT 非隨機對照

• SEER 研究 (1988-2002)
  • 2007 PMID 17620279 -- "接受術後放療的非小細胞肺癌患者的心臟病死亡風險：對腫瘤監測、流行病學和最終結果資料庫的分析。"（Lally BE，癌症。2007 年 7 月 9 日；[提前出版]）
    • SEER 資料庫回顧。6148 例接受肺切除術/葉切除術、同側 N+、術後 PORT 的患者
    • 結局：1983-1988 年 PORT 使用 HR 為心臟病死亡率 1.5（SS），這與 PORT 薈萃分析報告的生存率損害相當；1989-1993 年心臟病死亡率 HR 為 1.08（NS）
    • 結論：PORT 引起的心臟病死亡風險下降，不再顯著
  • 2006 PMID 16769986 — "使用腫瘤監測、流行病學和最終結果資料庫對 II 期或 III 期非小細胞肺癌進行術後放療。"（Lally BE 等人。J Clin Oncol 2006 年 7 月 1 日；24(19)：2998-3006。）
    • SEER 回顧。7456 例 II-III 期、N0-N2 患者，生存期至少 4 個月
    • 總體而言，PORT 使用對生存率沒有影響。
    • 節點亞組分析：N2 患者的生存率顯著改善（HR = 0.855）；N0（HR=1.17）和 N1（HR=1.097）患者的生存率顯著惡化
    • 結論：N2 患者有顯著益處，N0-1 患者有弊端
    • 社論（PMID 16769984）：建議進行風險組分層，並進一步探索術後 RT
    • 反駁（PMID 17264348）：社論作者過於樂觀，術後化療現已成為標準治療方案，迫切需要進行隨機 CRT 試驗
    • 歐洲視角（PMID 17327597）：一項多國隨機前瞻性試驗的設計（肺 ART），目標為 700 例 N2 患者，手術 +/- 3D-CRT，化療新輔助或輔助治療

• ANITA
  • 對前瞻性資料的回顧性分析。完整試驗將在下面#輔助化療中討論。患者隨機接受手術 +/- 化療，建議 pN+ 患者接受 PORT（但不是必需的）。232/840（28%）接受了 45-60 Gy 的 RT（N0 患者的 8%，N1 患者的 35%，N2 患者的 52%）。
  • 2008 PMID 18439766 -- "術後放療對接受輔助化療的完全切除並處於 I 期、II 期或 IIIA 期非小細胞肺癌患者生存率的影響：輔助長春瑞濱國際試驗協會（ANITA）隨機對照試驗。"（Douillard JY，國際放射腫瘤學、生物學和物理學雜誌。2008 年 4 月 24 日 [提前出版]）
    • pN1：如果無化療組，PORT 有益（中位 OS 為 2.2 年對 4.2 年），如果化療組，PORT 有害（7.8 年對 3.9 年）
    • pN2：無論化療組如何，PORT 均有益；如果無化療（1.1 年對 1.9 年），如果化療（2.0 年對 3.9 年）
    • 結論：PORT 對 pN2 患者有積極影響，對接受化療的 pN1 患者有負面影響

• CALGB 9335 / ECOG (1994-99)
  • 2000 ASCO 摘要："針對高危患者的 T1N0 非小細胞肺癌（NSCLC）的胸腔鏡楔形切除術和放療：癌症和白血病研究組 B 和東部合作腫瘤學組 II 期試驗的初步分析" Bogart JA 等人。ASCO 會議錄 19：488a-1907，2000 年。
  • 2005 PMID 15821648，2005 年更新："針對高危患者的外周肺癌的影片輔助楔形切除術和區域性放療：癌症和白血病研究組 B（CALGB）9335，一項 II 期多機構合作組研究。"Shennib H 等人。胸心血管外科雜誌，129(4)：813-8，2005 年
    • T1N0 患者的 + 邊緣發生率為 6%，T2N0 患者的發生率為 23%。
    • 區域性控制率 > 90%，但放療誘發的肺炎發生率為 25%。

• 賓夕法尼亞大學，2001 PMID 11579111 -- "現代術後放療不會過度增加高危切除非小細胞肺癌患者的併發症死亡風險。"（Machtay M，J Clin Oncol。2001 年 10 月 1 日；19(19)：3912-7。）
  • 回顧性。202 例患者，大多數為 II-III 期，41% 為陽性/接近切緣。中位 RT 劑量為 55 Gy。中位隨訪 2 年，生存者的中位隨訪 5.2 年
  • 4 年結局：OS 為 34%；LC 為 84%；FDM 為 37%
  • 併發症死亡率：12%（與匹配人群的 10% 相當）。劑量反應：如果 <54 Gy，併發症死亡風險為 2%；如果 >=54 Gy，併發症死亡風險為 17%
  • 結論：現代術後 RT 不會增加死亡風險

• 梅奧（1987-93） - N2 病變
  • 回顧性。224 例患者。IIIA-N2 完全切除。88 例患者（40%）接受術後 RT，中位劑量為 50.4 Gy。生存者的中位隨訪 3.5 年
  • 1997 PMID 9338463 — "同側縱隔淋巴結受累的非小細胞肺癌患者的術後輔助胸部放療的影響。"Sawyer TE 等人。癌症。1997 年 10 月 15 日；80(8)：1399-408。
    • 4 年結局：RT 組 OS 為 43%，無 RT 組為 22%（SS）；LR 為 60% 對 17%（SS）
    • 結論：輔助 RT 可能改善區域性控制和 OS
  • 1997 PMID 9386711 — "根據 LR 和死亡風險的迴歸樹分析評估術後放療在 IIIA 期非小細胞肺癌中的有效性。"Sawyer TE 等人。胸外科年鑑。1997 年 11 月；64(5)：1402-7。
    • 迴歸樹分析將患者分層為 LR 和死亡風險高/中/低
    • 風險組：高（縱隔上部（1-6 站）和下部（7-9 站）N2 均受累），中（縱隔 N2 高或低陽性，且 N1 節點陽性），低（其他所有患者）
    • 結論：LR 和死亡風險高或中的患者可能從術後 RT 中獲益

術後 RT 技術

• 上海，2014（2005-11） PMID 24529715 -- "完全切除的 IIIA(N2) 期非小細胞肺癌患者的區域性-區域復發模式：對術後放療臨床靶區體積設計的啟示。"（Feng W，國際放射腫瘤學、生物學和物理學雜誌。2014 年 4 月 1 日；88(5)：1100-7。）
  • 250 例接受 pN2 病變切除術但未接受 PORT 的患者。250 例患者中的 173 例（69%）出現疾病復發。54 例患者以 LRF 為首發事件；在這 54 例患者中，有 48 例在建議的 PORT CTV 內復發。
  • 結論："對於右側腫瘤，同側上縱隔復發占主導地位，而左側腫瘤則經常累及雙側上縱隔。大多數 LRF 部位將被建議的 PORT CTV 覆蓋。目前正在進行一項針對 PORT 後復發模式（遵循我們建議的 CTV 描繪指南）的前瞻性研究，並將另行分析報告結果。"

• 肺輔助放射治療試驗 (Lung ART)，2012 PMID 19560881 -- "III期非小細胞肺癌術後放射治療靶區體積定義的差異：一項國際輪廓研究的分析。" (Spoelstra FO, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 3 月 15 日;76(4):1106-13.)
  • 輪廓研究。
  • 結論："即使在專家之間，在 PORT 區域也觀察到了明顯的臨床醫生間差異。鑑於輪廓差異會混淆 PORT 結果的解釋，因此在當前的 Lung ART 研究中納入了強制性的質量保證程式。"

• 薈萃分析，2007 PMID 17507176 -- "估計非小細胞肺癌術後放射治療後放射治療誘發的死亡率和腫瘤控制的幅度和場大小依賴性：來自臨床試驗的計算。" (Miles EF, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 5 月 14 日)
  • 開發的模型用於描述場大小對 OS 的影響。來自上述不包括化療的試驗的資料
  • 結果：RT 誘發的死亡率與場大小的立方成正比
  • 結論：較小的 RT 場，針對性地治療高風險區域，可提供最高的治療比

• 杜克大學，2006 PMID 16682136 -- "非小細胞肺癌切除術後失敗模式：術後放射治療體積的意義。" (Kelsey CR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 7 月 15 日;65(4):1097-105. Epub 2006 年 5 月 6 日.)
  • 回顧性研究，61 例 s/p 切除術，邊緣陰性，無 RT，首次復發發生在區域性區域（+/- 遠處轉移）。手術為 69% 的肺葉切除術、23% 的楔形切除術、8% 的全肺切除術。大多數患者未接受新輔助/輔助化療 (13%)。
    • 大多數患者表現為病理學 I 期疾病（即不符合 PORT 指徵）。
  • 44% 的患者出現 LRR 而無 DM。失敗部位為臂叢殘端/吻合線 (44%)，楔形切除術後更常見 (79% vs 34%)。縱隔 70%、同側肺門 23%、鎖骨上 8%。鎖骨上受累在 pN1-2 患者中比 pN0 更常見，而縱隔和肺門受累與 pN 狀態無關。
  • 失敗模式表明基於受累肺葉的相當可預測的模式。
  • 左側腫瘤：對側縱隔受累更頻繁。
  • 覆蓋手術殘端、同側肺門和同側縱隔下部的較小 RT 場將涵蓋至少 60% 的失敗部位。
  • 結論："這些資料可能有助於臨床醫生構建比傳統使用的術後 RT 體積更小的體積，這可能會提高治療比。"

有限手術 + 放射治療

輔助近距離放射治療

• 請參閱 肺近距離放射治療 頁面

輔助外照射

• CALGB 9335 (1995-1999) PMID 15821648 -- "高危患者外周型肺癌的胸腔鏡楔形切除術和區域性放射治療：癌症和白血病組 B (CALGB) 9335，一項 II 期多機構合作組研究。" (Shennib H, J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 年 4 月;129(4):813-8.)
  • II 期。58 例臨床 T1 患者，心肺功能差 (FEV1 <40%、DLCO <50%、最大 O2 攝取量 <45 mmHg)。用 VAR + 輔助 RT 56/28 治療。如果切除不完全，RT 66/33。靶區為吻合線或夾標記 + 2 釐米邊緣 (最大場大小 7x7 釐米)
  • 手術：病理良性 17%、升級至 T2+ 28%、轉換為開胸手術 17%、SM+ 9%。手術失敗 29%。
  • 手術併發症：手術死亡率 4%、長時間氣胸 10%
  • RT 結果：32 例病理學 T1，28 例接受 RT。中位 OS 27 個月
  • RT 併發症：嚴重呼吸困難 11%、中度肺炎 4%、中度神經系統 4%
  • 結論：臨床分期在 45% 的情況下不準確，VAR 失敗率高
  • 評論：感覺輔助 RT 持續嚴重的呼吸困難發生率過高，在臨床上沒有價值

手術 +/- 輔助化療

• 歷史上，許多前瞻性試驗均為陰性
• 1995 年的一項薈萃分析顯示出微小的 (5 年時 5%) 但不顯著的獲益
• 2000 年代初發表的五項試驗中有三項為陽性，對臨床實踐產生了重大影響；然而，大多數患者為 II-III 期
• CALGB 試驗 9633 專注於 IB 期 (T2N0)，由於初始分析顯示生存獲益，該試驗提前結束，但最終結果不顯著。相反，一項日本試驗和一項義大利試驗在 I 期顯示出生存獲益
• 輔助化療是否應用於 IB 期尚不清楚；資料有些模糊，CALGB 9633 論文中的討論表明，雖然輔助化療不應常規用於 IB 期，但它可能是腫瘤 >= 4 釐米的一種治療選擇
• 使用個體患者資料 (排除 CALGB 試驗) 的鉑類化療試驗的薈萃分析顯示，5 年時複合 OS 獲益為 5%，與先前的薈萃分析一致。然而，IA 期和 IB 期的風險比沒有顯著改善
• 鉑類-長春瑞濱聯合用藥在大多數陽性試驗中使用，因此在沒有明確的等效性資料支援其他藥物的情況下，該聯合用藥是優選的

薈萃分析

• NSCLC 協作組; 2010 PMID 20338627 -- "可手術的非小細胞肺癌的輔助化療，有或沒有術後放射治療：兩項個體患者資料的薈萃分析。" ([無作者]，柳葉刀。2010 年 4 月 10 日;375(9722):1267-77.)
  • 薈萃分析。34 項試驗，8447 例患者，個體資料。
  • 結果：手術後新增化療的益處 (HR 0.86, SS)，5 年時的絕對 OS 獲益為 4% (60% 至 64%)。手術後新增化療 + PORT 的益處 (HR 0.88, SS)，5 年時的絕對 OS 獲益為 4% (29% 至 33%)
  • 結論：手術後新增輔助化療可提高生存率，無論是否使用術後 RT
• LACE 協作組; 2008 PMID 18506026 -- "肺輔助順鉑評估：LACE 協作組的合併分析。" (Pignon JP, J Clin Oncol. 2008 年 7 月 20 日;26(21):3552-9. Epub 2008 年 5 月 27 日.)
  • 來自上次薈萃分析以來的 5 項試驗的個體患者資料。4584 例患者，接受基於順鉑的化療。中位隨訪 5.2 年
  • 結果：5 年時 OS 化療獲益為 5.4% (HR 0.89, p=0.005)。
  • 按分期：IA 期風險比為 1.4 (NS)、IB 期 HR 為 0.93 (NS)、II 期 HR 為 0.83 (SS)、III 期 HR 為 0.83 (SS)
  • 結論：輔助基於順鉑的化療可顯著提高 NSCLC 患者的生存率

• MRC; 1995 PMID 7580546 — "非小細胞肺癌的化療：來自 52 項隨機臨床試驗的個體患者更新資料的薈萃分析。非小細胞肺癌協作組。" BMJ. 1995 年 10 月 7 日;311(7010):899-909。
  • 單獨使用烷化劑或與 RT 聯合使用可降低 OS。順鉑/RT 與單獨使用 RT 相比沒有改善。
  • 不使用 RT 的順鉑 (與觀察相比) 導致死亡率降低 13%，5 年時 OS 提高 5%，但統計學上不顯著 (p=0.08)。

隨機證據

• CHEST (早期化療試驗) (2000-2004) -- 手術前吉西他濱 + 順鉑
  • III 期。270 例患者。I 期 (不包括 T1N0)、II 期或 IIIA 期 (僅限 T3N1)。隨機分組：1) 手術前 3 個週期的吉西他濱 + 順鉑，然後進行手術，或 2) 單獨手術。
  • 2012 PMID 22124104 -- "IB 期至 IIIA 期非小細胞肺癌單獨手術或手術加手術前順鉑和吉西他濱的隨機 III 期研究。" (Scagliotti GV, J Clin Oncol. 2012 年 1 月 10 日;30(2):128-131.)
    • 提前結束 (在釋出 3 項輔助化療隨機試驗的結果後，於 2004 年結束)。
    • 中位隨訪 3.3 年。PFS 的 HR 為 0.70，OS 的 HR 為 0.63，均為 SS。
    • PFS：3 年時 PFS 為 52.9% vs 47.9%。IB/IIA 期無顯著益處。IIB/IIIA 期 PFS 獲益 (HR 0.51)，中位 PFS 為 4.0 年 vs 1.1 年；3 年時 PFS 為 55.4% vs 36.1%。
    • OS：MS 為 7.8 年 vs 3.8 年。3 年時 OS 為 67.6% vs 59.8%。IB/IIA 期無益處。IIB/IIIA 期 OS 獲益 (HR 0.42)。
  • 結論：儘管該研究提前終止，但手術前化療可提高 IIB 期和 IIIA 期的 OS。

• NATCH；西班牙 -- 3 組：1) 單獨手術 vs 2) 手術前化療 + 手術 vs 3) 手術 + 輔助化療
  • 624 例患者，IA 期(>2 釐米)、IB 期、II 期或 T3N1 (IIIA 期)。隨機分組於手術前。化療 (新輔助或輔助) 為 3 個週期的卡鉑 + 紫杉醇。
  • 2010 PMID 20516435 -- "早期非小細胞肺癌的手術前化療加手術 vs 手術加輔助化療 vs 單獨手術" (Felip E, J Clin Oncol. 2010 年 7 月 1 日;28(19):3138-45.)
    • 手術前：97% 的患者接受化療，中位數為 3 個週期。應答率為 53.3%。輔助：66% 的患者接受化療。
    • 總體而言，94% 的患者完成了手術。各組之間的手術程式或術後死亡率沒有差異。
    • 手術前化療與單獨手術相比，DFS 改善趨勢不顯著 (5 年時 DFS 為 38.3% vs 34.1%；HR 為 0.92)。輔助化療與單獨手術相比，DFS 為 36.6% vs 34.1%。
    • 結論：在手術中新增手術前或輔助化療，在無病生存率方面沒有發現統計學上的顯著差異。在新輔助治療方案中，有更多患者能夠接受化療。
  • 2007 ASCO 摘要
    • 15% 的患者為 pN2。

• Intergroup MRC LU22/NVALT/EORTC 08012 -- 1) 單獨手術 vs 2) 手術前化療 + 手術
  • 519 例患者 (I 期 - 61%、II 期 - 31%、III 期 - 7%)。化療為鉑類為主 (6 種方案中的 1 種)，3 個週期。
  • 2007 PMID 17544497 -- “可切除非小細胞肺癌患者術前化療：MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 多中心隨機試驗結果及系統評價更新。”（Gilligan D，柳葉刀。2007 年 6 月 9 日；369(9577):1929-37。）
    • 75% 的患者接受了所有 3 個週期的化療。反應率為 49%，31% 的患者發生降期。兩組之間的手術操作或術後死亡率沒有差異。OS 無差異（HR 1.02）
    • Meta 分析更新：1507 名患者。新增術前化療後相對生存獲益 12%（HR 0.88，p=0.07），5 年生存獲益 5%。
  • 2007 ASCO 摘要
  • 結論：沒有證據表明在手術中新增術前化療會改善總生存率。然而，Meta 分析表明 5 年生存率提高了 5%。

• CALGB 9633（1996-2003）-- 手術 +/- 紫杉醇和卡鉑
  • 隨機化。在中期分析顯示生存獲益後提前停止。344 名患者（目標 500）。非小細胞肺癌，T2，pN0（經縱隔鏡檢查），行肺葉切除術/全肺切除術。臂 1) 輔助紫杉醇 200 mg/m2 + 卡鉑 AUC 6 Q3W x 4 個週期 vs. 臂 2) 觀察。主要終點 OS
  • 2008 PMID 18809614 -- “IB 期非小細胞肺癌輔助紫杉醇加卡鉑治療與觀察比較：CALGB 9633 與癌症和白血病小組 B、放射治療腫瘤學小組和中北部癌症治療小組研究組。”（Strauss GM，J Clin Oncol。2008 年 9 月 22 日。[提前線上發表]）中位隨訪時間 6.2 年
    • 結果：中位 OS 化療 7.9 年 vs. 觀察 6.5 年（NS）；5 年 OS 60% vs. 58%（NS）；5 年 DFS 52% vs. 48%（NS）。亞組分析：腫瘤 ≥4 cm 的生存差異
    • 毒性：3 級/4 級中性粒細胞減少症 35%
    • 結論：陰性試驗，輔助化療不應成為 IB 期標準治療。亞組分析顯示大型腫瘤的生存優勢

• 國際輔助肺癌試驗 (IALT)（1995-2000）-- 手術 +/- 順鉑和長春花生物鹼
  • 隨機化。因入組緩慢提前終止。1867 名患者（目標 3300）。I-III 期（I 期 36%，II 期 24%，III 期 40%），完全切除。臂 1) 輔助順鉑聯合依託泊苷（56%）或長春花生物鹼（長春瑞濱、長春鹼、長春新鹼）x 3-4 個週期。約 25% 的患者還根據機構偏好接受 RT。
  • 2004 PMID 14736927 — “完全切除非小細胞肺癌患者的順鉑輔助化療。”Arriagada R 等。新英格蘭醫學雜誌。2004 年 1 月 22 日；350(4):351-60。中位隨訪時間 4.7 年
    • 結果：5 年 OS 化療 44% vs. 對照 40%（SS）；DFS 39% vs. 34%（SS）。區域性控制和遠處控制也獲益。然而，在 I 期亞組分析中，OS 獲益無差異（HR 0.95，NS）
    • 毒性：1% 的患者死於化療
    • 結論：基於順鉑的輔助化療可改善生存率
  • 2006 PMID 16957145 -- “非小細胞肺癌中的 ERCC1 DNA 修復和基於順鉑的輔助化療。”（Olaussen KA，新英格蘭醫學雜誌。2006 年 9 月 7 日；355(10):983-91。）
    • ERCC1 表達。分析了 761 個腫瘤。44% 為陽性，56% 為陰性
    • ERCC1 陰性：5 年 OS 化療 47% vs. 對照 39%（SS）。中位 OS 化療 56 個月 vs. 對照 40 個月（獲益 14 個月）
    • ERCC1 陽性：5 年 OS 化療 40% vs. 對照 46%（NS）。中位 OS 化療 50 個月 vs. 對照 55 個月（NS）
    • 結論：在完全切除的 NSCLC 中，ERCC1- 腫瘤患者可從順鉑治療中獲益，而 ERCC1+ 腫瘤患者則不能。ERCC1+ 腫瘤的總 OS 更好

• NCI-加拿大 JBR.10 / INT（1994-2001）-- 手術 +/- 順鉑和長春瑞濱
  • 隨機化。482 名 IB-II 期（T3 除外）患者，完全切除。臂 1) 輔助順鉑 50 mg/m2 和長春瑞濱 25 mg/m2 Q4W x 4 個週期 vs 臂 2) 觀察。不進行 RT。
  • 5 年；2005 PMID 15972865 — “切除非小細胞肺癌患者的長春瑞濱加順鉑治療與觀察比較。”Winton T 等。新英格蘭醫學雜誌。2005 年 6 月 23 日；352(25):2589-2597。中位隨訪時間 5 年。
    • 結果：中位 OS 化療 7.8 年 vs 6.1 年（SS）；5 年 OS 69% vs 54%。中位 RFS 61% vs. 49%（SS）。亞組分析顯示，IB 期化療無獲益。
  • 結論：總生存率提高

• 輔助長春瑞濱國際試驗協會 (ANITA)（1994-2000）-- 手術 +/- 順鉑和長春瑞濱
  • 隨機化。840 名患者。IB-IIIA 期（36% IB，24% II，39% IIIA），完全切除。臂 1) 輔助順鉑 100mg/m2 + 長春瑞濱 30mg/m2 x 4 個週期 vs 臂 2) 觀察。術後 RT 非強制性，根據每個中心的政策執行（28% 的患者接受 RT）
  • 6 年；2006 PMID 16945766 -- “完全切除 IB-IIIA 期非小細胞肺癌患者的輔助長春瑞濱加順鉑治療與觀察比較（輔助長春瑞濱國際試驗協會 [ANITA]）：一項隨機對照試驗。”（Douillard JY，柳葉刀腫瘤學。2006 年 9 月；7(9):719-27。）中位隨訪時間 6.3 年
    • 結果：5 年 OS 化療 51% vs 觀察 43%（SS）；死亡率降低 21%。中位 OS 5.5 年 vs 3.6 年（SS）。中位 RFS 3.0 年 vs 1.7 年（SS）。亞組分析顯示，IB 期無獲益（5 年 OS 62% vs 64%，NS）。對於 II 期，52% vs. 39%；IIIA 期 42% vs. 26%。如果 N0，58% vs. 61%（NS）；如果 N1，52% vs. 36%；如果 N2，40% vs. 19%
    • 毒性：中性粒細胞減少症 92%，發熱性中性粒細胞減少症 9%，毒性死亡 2%
    • 結論：輔助長春瑞濱/順鉑可延長生存時間
  • 另請參閱：來自 ANITA 試驗的放射治療（在 PORT 部分討論）

• 義大利輔助肺癌專案 (ALPI)（1994-1999）-- 手術 +/- MVP
  • 隨機化，多機構。1209 名 I-IIIA 期患者。接受 1) 手術 + 輔助絲裂黴素 C/長春鹼/順鉑 (MVP) vs. 2) 單獨手術。43% 的患者還接受了 RT。
  • 2003 PMID 14519751 — “完全切除 I、II 或 IIIA 期非小細胞肺癌患者的輔助化療的隨機研究。”Scagliotti GV 等。J Natl Cancer Inst. 2003 年 10 月 1 日；95(19):1453-61。中位隨訪時間 5.4 年
    • 中位 OS：無差異；PFS 無差異。選擇性 RT：臂 1 65% vs. 臂 2 82%
    • 毒性：只有 69% 的患者接受了 MVP x 3 個週期
    • 結論：結果無差異
  • 評論：MVP 不是一個好的方案，絲裂黴素 C 具有肺毒性

• 日本 JLCRG（1994-1997）-- 手術 +/- 尿嘧啶-替加氟 (UFT)
  • 隨機化。999 名患者，病理 I 期腺癌。臂 1) 輔助口服尿嘧啶-替加氟（替加氟 250 mg/m2）x 2 年 vs. 臂 2) 觀察。主要終點 OS
  • 2004 PMID 15102997 -- “輔助化療聯合尿嘧啶-替加氟治療肺腺癌的隨機試驗。”（Kato H，新英格蘭醫學雜誌。2004 年 4 月 22 日；350(17):1713-21。）中位隨訪時間 6.1 年
    • 結果：5 年 OS UFT 88% vs. 觀察 85%（p=0.047）。IA 期 89% vs. 90%（NS），IB 期 85% vs. 74%（SS）。
    • 毒性：3 級 2%
    • 結論：輔助化療可改善生存率

• 羅馬托維爾加塔（1988-1994）-- 手術 +/- 順鉑和依託泊苷
  • 隨機化。140 名患者，IB 期（pT2N0），亞肺葉切除術（34%）或大範圍切除術。臂 1) 輔助順鉑 100 mg/m2 和依託泊苷 120 mg/m2 Q4W x 6 個週期 vs 臂 2) 觀察。主要終點 OS
  • 2006 PMID 16550600 -- “IB 期非小細胞肺癌術後化療：一項隨機研究的長期生存。”（Roselli M，國際癌症雜誌。2006 年 8 月 15 日；119(4):955-60。）平均隨訪時間 3.4 年
    • 結果：5 年 OS 化療 62% vs. 觀察 42%（SS）。如果解剖學切除術，75% vs. 50%（SS）；如果亞肺葉切除術，40% vs. 39%（NS）
    • 毒性：3 級 18%
    • 結論：輔助化療可能改善 IB 期的長期生存率

• 大肺癌試驗（手術組）
  • 2004 PMID 15200998 — “非小細胞肺癌患者的化療：大肺癌試驗的手術環境。”Waller D 等。歐洲心臟胸外科雜誌。2004 年 7 月；26(1):173-82。
  • 隨機化到化療組 vs 觀察組。3 個週期的化療，每 3 週一次。多種基於順鉑的方案。
  • 無生存獲益。

輔助化療 vs. 輔助化療-RT

• CALGB 9734 - 術後化療 +/- RT
  • 隨機化。37/44 名患者。完全切除的 IIIA 期。輔助紫杉醇 x 4 個週期，然後 2-4 周後 +/- RT。由於入組緩慢提前關閉
  • 2007 PMID 17311692 -- “一項關於切除的 III 期非小細胞肺癌患者的手術切除和紫杉醇/卡鉑化療聯合或不聯合輔助放射治療的 III 期研究：癌症和白血病小組 B 9734。”（Perry MC，臨床肺癌。2007 年 1 月；8(4):268-72。）
    • 結果：中位 DFS 無 RT 1.4 年 vs. RT 2.8 年（NS）；1 年 OS 72% vs. 74%（NS）
    • 結論：研究規模較小，結果無改善

• INT 0115 ECOG EST 3590 / RTOG 91-05 - 化療/RT vs RT
  • 隨機化。488 名患者。II-IIIA 期。順鉑/依託泊苷 x 4 個週期 + 同時 RT vs 單獨 RT。順鉑 60 mg/m2，依託泊苷 120 mg/m2。RT 50.4/28
  • 2000 PMID 11071672 — “完全切除的 II 或 IIIA 期非小細胞肺癌患者術後輔助治療的隨機試驗。”Keller SM 等。新英格蘭醫學雜誌。2000 年 10 月 26 日；343(17):1217-22。
    • 結果：中位 OS 3.2 年 vs. 3.2 年（NS）。野內復發 13% vs. 12%（NS）
    • 毒性：治療相關死亡率 RT 1.2% vs. CRT 1.6%
    • 結論：復發或生存率無差異。

非隨機化

• RTOG 97-05，2005 PMID 15908657 -- “切除的 II 和 IIIA 期非小細胞肺癌患者術後輔助紫杉醇/卡鉑和胸部放射治療的 II 期研究：放射治療腫瘤學小組 - RTOG 9705 的有希望的長期結果。”（Bradley JD，J Clin Oncol。2005 年 5 月 20 日；23(15):3480-7。）
  • II 期。88 名 II-IIIA 期患者，手術 + 輔助紫杉醇/卡鉑 + 同時 RT 到 50.4/28。ECE 或 T3 增強 10.8 Gy。中位隨訪時間 4.7 年
  • 結果：中位 OS 4.7 年；3 年 OS 61%；LF 15%
  • 毒性：可以接受
  • 結論：與 ECOG 3590（上面的 INT 0115）相比，生存率更有利；建議進行 III 期試驗

SBRT

• STARS（MD 安德森癌症中心）和 ROSEL（荷蘭）試驗的彙總分析；2015（2008-2013））PMID 25981812 -- “可手術 I 期非小細胞肺癌的立體定向消融放射治療與肺葉切除術：兩項隨機試驗的彙總分析”（Chang J 等人，柳葉刀腫瘤學。2015 年 6 月；16(6):630-7）
  • 兩項 III 期研究的合併分析，兩項研究均未達到入組目標。58 例患者，可手術的 T1-T2a N0 M0 非小細胞肺癌，直徑小於 4 釐米，1:1 隨機分組接受 SBRT 或手術治療。STARS：SBRT 54/3 Gy 周邊病灶，50/4 Gy 中心病灶，治療時間為 5 天；ROSEL：SBRT 54/3 Gy 周邊病灶（5-8 天），60/5 Gy 中心病灶（10-14 天）；。中位隨訪時間為 3.4 年
  • 結果：3 年 OAS 95%（SBRT）vs 79%（手術）（p<0.05）
  • 毒性：SBRT：3 級毒性發生率為 10%，無 4/5 級毒性；手術：3/4 級毒性發生率為 44%；1 例 5 級毒性
  • 結論：SBRT 的耐受性優於手術，SBRT 可能導致更好的 OAS；SBRT 可能是可手術的 I 期非小細胞肺癌患者的選擇。

• **華盛頓大學；2010 年**（2000-2007）PMID 20400121 -- "立體定向放射治療與手術切除治療 I 期非小細胞肺癌的比較。"（Crabtree TD, J Thorac Cardiovasc Surg. 2010 Apr 16. [Epub ahead of print]）
  • 回顧性研究。462 例接受手術治療的患者（2000-2006）和 76 例接受 SBRT 治療的患者（2004-2007），臨床分期為 IA-IB 期非小細胞肺癌，透過 CT 和 PET 進行分期。手術患者年齡更輕（SS），合併症更少（SS），肺功能更好（SS），但分期更高（IA 63% vs 79%）。術後病理分期上調的比例為 35%
  • 結果：手術治療組 5 年 OS 為 55%，SBRT 治療組 3 年 OS 為 32%，兩組之間差異顯著。3 年區域性控制率：IA 期手術組為 96%，SBRT 治療組為 89%（SS）；IB 期區域性控制率沒有差異。DSS 也沒有差異。傾向性分析顯示，3 年區域性控制率沒有差異：88% vs 90%（NS）
  • 結論：傾向性分析表明，手術治療和 SBRT 治療在區域性複發率和疾病特異性生存率方面具有相似性。

• **威廉·博蒙特；2010 年**（2003-2008）PMID 20065181 -- "立體定向肺部放射治療或楔形切除治療 I 期非小細胞肺癌的療效。"（Grills IS, J Clin Oncol. 2010 Jan 11. [Epub ahead of print]）
  • 回顧性研究。127 例患者診斷為 T1-T2N0 非小細胞肺癌，接受楔形切除術（54%）或 SBRT 治療（46%）；所有患者不適合進行肺葉切除術。SBRT 治療組中，95% 的患者不適合手術，5% 的患者拒絕手術。楔形切除術組 FEV1 平均值為 1.4，SBRT 治療組為 1.3（NS），Charlson 合併症評分分別為 3 和 4（SS），年齡分別為 74 和 78（SS）。SBRT 治療組 T1 病灶為 48/4，T2 病灶為 60/5。中位隨訪時間為 2.5 年
  • 結果：楔形切除術組區域性複發率為 20%，SBRT 治療組為 4%（p=0.07），兩組之間在 LRR、DM 或 FFF 方面沒有差異。CSS：楔形切除術組為 94%，SBRT 治療組為 93%（NS）。OS：87% vs 72%（SS）。VATS 和開放手術之間沒有差異
  • 結論：對於不適合進行肺葉切除術的 I 期患者，SBRT 和楔形切除術都是合理的選擇，且癌特異性生存率相當。

• 比較手術治療與 SBRT 治療的隨機對照試驗，研究物件為可手術的早期非小細胞肺癌患者
  • ROSEL（荷蘭）：由於入組率低而終止
  • STARS（Cyberknife）：由於入組率低而終止
  • RTOG 1021/ACOSOG Z4099：由於入組率低而終止

綜述

• **2005 年** PMID 16000604 -- "侷限性非小細胞肺癌：有效全身治療時代中的輔助放療。"（Bogart JA, Clin Cancer Res. 2005 Jul 1;11(13 Pt 2):5004s-5010s.)

指南

• **2007 年** PMID 17954710 -- "安大略癌症護理中心和美國臨床腫瘤學會關於 I-IIIA 期可切除性非小細胞肺癌的輔助化療和輔助放療指南。"（Pisters KM,J Clin Oncol. 2007 Dec 1;25(34):5506-18.)