放射腫瘤學/非小細胞肺癌/早期無法手術

早期無法手術的非小細胞肺癌

分期上調

• 接受放療的患者進行臨床分期
• 大約 25% 的臨床 I 期患者在病理學上分期更高
• 正在對 PET 用於縱隔淋巴結分期進行評估

• CALGB 9761 PMID 15829324 -- "I 期非小細胞肺癌的臨床分期和病理分期之間的對應關係差：來自 CALGB 9761 的前瞻性研究結果。" (D'Cunha J, Lung Cancer. 2005 May;48(2):241-6. Epub 2005 Jan 4.)
  • 前瞻性研究。502 名疑似或經活檢證實的非小細胞肺癌患者，經 CT 或縱隔鏡檢查確診為臨床 I 期 (T1-2N0)
  • 結果：經活檢證實的非小細胞肺癌患者，病理 I 期 72%，pII 期 14%，pIII 期 13%，pIV 期 1%
  • 結論：當前臨床分期技術的預測價值較差

無治療

• 未接受手術、放療或化療的 I-II 期患者，中位 OS 約為 1 年，5 年 OS 約為 10%
• 他們的 5 年肺癌疾病特異性生存率對於 IA 期約為 25%，對於 IB 期約為 10%，這表明絕大多數患者死於癌症，即使他們通常有嚴重的合併症，無法進行手術（嚴重 COPD 患者的中位 5 年 OS 約為 40%）
• 即使是手術候選人但拒絕手術的患者，預後也很差。他們的中位 OS 約為 1.2 年，5 年癌症特異性生存率約為 20%

• 加州癌症登記處；2007 (1989-2003) PMID 17505036 -- "I 期非小細胞肺癌的自然史：對早期檢測的影響。" (Raz DJ, Chest. 2007 Jul;132(1):193-9. Epub 2007 May 15.)
  • 登記處研究。19,702 名 I 期非小細胞肺癌患者，1432 名患者未接受手術、化療或放療（IA 期 40%，IB 期 60%）。32% 的患者拒絕手術
  • 結果：中位 OS 9 個月，IA 期 13 個月，IB 期 8 個月。5 年 OS 7%，IA 期 9%，IB 期 5%。肺 CSS 中位數 IA 期 2.1 年，IB 期 10 個月。5 年肺 CSS IA 期 23%，IB 期 12%。
  • “拒絕”亞組分析：中位 OS 1.2 年，5 年 OS 6%；中位 CSS 1.7 年，5 年 CSS 22%。
  • 結論：未治療的 I 期非小細胞肺癌的長期生存並不常見，絕大多數患者死於肺癌。即使對於小肺癌患者，也不應延遲治療

• SEER 資料；2005 (1988-2001) PMID 16162744 -- "未切除的 I-II 期非小細胞肺癌的放射治療。" (Wisnivesky JP, Chest. 2005 Sep;128(3):1461-7.)
  • 人口分析。4,357 名未接受手術的 I-II 期患者。I 期 88%，II 期 12%。63% 的患者接受放療，27% 的患者未接受放療（未跟蹤化療）。
  • 結果：75% 的患者死於癌症。多變數分析表明，放療與肺癌生存率的提高顯著相關
    • I 期：中位 OS 放療 1.7 年 vs. 未放療 1.2 年；5 年 OS 15% vs. 14% (NS)
    • II 期：中位 OS 放療 1.2 年 vs. 未放療 9 個月；5 年 OS 11% vs. 10% (NS)
  • 結論：放療與未切除的 I-II 期非小細胞肺癌生存率的提高相關，獲益時間為 5-7 個月。放療不能治癒，因為 5 年 OS 相同

• 日本國立胸部疾病醫院研究組；2002 (1982-1991) PMID 11891035 -- "日本未經手術治療的臨床 I 期肺癌患者的預後。" (Motohiro A, Lung Cancer. 2002 Apr;36(1):65-9.)
  • 回顧性研究。799 名未接受手術治療的臨床 I 期肺癌患者（未說明原因）。
  • 結果：5 年 OS 17%，10 年 OS 7%
  • 結論：未經手術治療的 I 期患者中存在長期生存者，但比例很低

• 印第安納州；2002 (1994-1999) PMID 11948046 -- "僅觀察管理早期無法手術的肺癌：預後不良。" (McGarry RC, Chest. 2002 Apr;121(4):1155-8.)
  • 回顧性研究。128 名 I 期和 II 期非小細胞肺癌患者。手術 34%（主要為姑息性），放療 28%，無癌症治療 38%。放療採用 20 種不同的分次方案，範圍從 20/10 到 70.5/39，有些為 BID。
  • 結果：中位 OS 手術 3.8 年 vs. 放療 1.7 年 vs. 無治療 1.2 年。根據放療的回顧性意圖：治癒性 1.7 年 vs. 姑息性 1.3 年（樣本量少，NS）。癌症作為死亡原因：放療組 43%，無治療組 53%，手術組未指定。
  • 結論：未治療的肺癌預後不良

• 斯普利特；1994 (克羅埃西亞)(1980-1987) PMID 7988203 — "未接受抗癌治療的非小細胞肺癌患者的生存分析。" (Vrdoljak E, Chest. 1994 Dec;106(6):1797-800.)
  • 回顧性研究。130 名未接受抗癌治療的患者
  • 結果：中位 OS T2N0 17 個月，T2N1 11 個月，T2N2 10 個月，其他組 <8 個月。總體中位 OS 9 個月。沒有患者（包括 T2N0）存活超過 3 年
  • 亞組分析：I 期 (T2N0) 生存率較好，所有其他階段的生存率相當（更差）
  • 結論：淋巴結受累是決定生存期長度的關鍵因素

COPD 結果比較

• 科羅拉多州；1980 (1966-1968) PMID 7357926 -- "嚴重 COPD 綜合康復計劃的十年隨訪。" (Sahn SA, Chest. 1980 Feb;77(2 Suppl):311-4.)
  • 回顧性研究。182 名患者，嚴重 COPD（臨床診斷為肺氣腫/慢性支氣管炎，FEV1 <50% 預計值，症狀影響 ADLs），接受了科羅拉多州康復計劃。平均年齡 61 歲。平均 FEV1 0.9 L，平均 FVC 2.8 L
  • 結果：5 年 OS 41%，10 年 OS 17%；與同年齡白人男性生命表相比，5 年 OS 86%，10 年 OS 69% (SS)

傳統 (2D/3D) 放療

概述

• 結果優於無治療，但相當差
  • 中位OS：約1.5年
  • 5年OS：約20%（範圍15-30%）
  • 根據SEER資料分析，RT提供5-7個月的中位生存期益處。鑑於無論是否進行RT，5年OS沒有差異，傳統RT並不能治癒，只能延緩進展。
• 這些結果明顯遜於手術（I期60-80%，II期40-50%），但患者的合併症明顯更嚴重。
• 在一項來自MD Anderson的回顧性研究中，儘管劑量相當，但3D適形RT改善了結果。
• 傳統上，使用2D/3D計劃的治癒劑量為60-66 Gy（不進行異質性校正）。
• 劑量>80 Gy的3D-CRT（MSKCC資料）表明中位OS約為3.5年，5年OS約為35%。

歷史結果

• MD Anderson；2006 (1978-2003) PMID 16904517 -- "醫學上不可手術的I期非小細胞肺癌患者接受二維與三維放射治療的結果比較。" (Fang LC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Sep 1;66(1):108-16.)
  • 回顧性研究。200例I期NSCLC患者，僅接受RT治療。2D計劃 (n=115) 或 3D計劃 (n=85)。中位RT劑量分別為64 Gy 和 66 Gy (NS)。年齡分別為69歲 和 73歲 (SS)。中位隨訪時間分別為1.7年 和 1.6年 (NS)。
  • 結果：5年OS 2D 10% vs. 3D 36% (SS); 5年DSS 29% vs. 68% (SS)。5年LC 34% vs. 70% (SS)。
  • 負面預測因素：男性，年齡>=70歲，體重減輕>=5%，腫瘤>=4 cm。
  • 結論：與2D治療相比，3D適形RT可改善結果。

• SEER 資料；2005 (1988-2001) PMID 16162744 -- "未切除的 I-II 期非小細胞肺癌的放射治療。" (Wisnivesky JP, Chest. 2005 Sep;128(3):1461-7.)
  • 人口分析。4,357 名未接受手術的 I-II 期患者。I 期 88%，II 期 12%。63% 的患者接受放療，27% 的患者未接受放療（未跟蹤化療）。
  • 結果：75% 的患者死於癌症。多變數分析表明，放療與肺癌生存率的提高顯著相關
    • I 期：中位 OS 放療 1.7 年 vs. 未放療 1.2 年；5 年 OS 15% vs. 14% (NS)
    • II 期：中位 OS 放療 1.2 年 vs. 未放療 9 個月；5 年 OS 11% vs. 10% (NS)
  • 結論：放療與未切除的 I-II 期非小細胞肺癌生存率的提高相關，獲益時間為 5-7 個月。放療不能治癒，因為 5 年 OS 相同

• Karolinska；2003 PMID 12826306 -- "放射治療在I期非小細胞肺癌治療中的作用。" (Qiao X, Lung Cancer. 2003 Jul;41(1):1-11.)
  • 文獻回顧。18項研究發表於1988-2000年。
  • 結果：LR是失敗的最常見原因（中位數40%，範圍6-70%）。區域複發率低 (0-3%)。5年OS 21%; DSS 25%
  • 結論：應將劑量遞增作為重點，以改善區域性控制和生存率。

• 慕尼黑；2003 PMID 14508859 -- "早期非小細胞肺癌的放射治療。" (Zimmermann FB, Semin Surg Oncol. 2003;21(2):91-7.)
  • 文獻回顧。中位OS高達2.5年，5年OS高達42%。劑量>=65 Gy，使用標準分次劑量才能實現長期控制。選擇性淋巴結照射存在爭議。
  • 結論：RT是醫學上不可手術的早期NSCLC患者的有效治療方法。

• 圖賓根；2002 PMID 12182981 -- "技術上可手術，醫學上不可手術的早期（I/II）非小細胞肺癌的單一放射治療。" (Jeremic B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Sep 1;54(1):119-130.)
  • 文獻回顧。26項研究發表於1963-2000年。
  • 結果：中位OS>30個月，5年OS達到30%。劑量>65 Gy是必要的。區域性失敗是主要的（平均31%）；選擇性淋巴結RT存在爭議（初始淋巴結失敗2%），平均遠處失敗17%。
  • 結論：高劑量治癒性RT（劑量65-70 Gy）是醫學上不可手術的NSCLC的有效治療方法。

• 印第安納州；2002 (1994-1999) PMID 11948046 -- "僅觀察管理早期無法手術的肺癌：預後不良。" (McGarry RC, Chest. 2002 Apr;121(4):1155-8.)
  • 回顧性研究。128 名 I 期和 II 期非小細胞肺癌患者。手術 34%（主要為姑息性），放療 28%，無癌症治療 38%。放療採用 20 種不同的分次方案，範圍從 20/10 到 70.5/39，有些為 BID。
  • 結果：中位 OS 手術 3.8 年 vs. 放療 1.7 年 vs. 無治療 1.2 年。根據放療的回顧性意圖：治癒性 1.7 年 vs. 姑息性 1.3 年（樣本量少，NS）。癌症作為死亡原因：放療組 43%，無治療組 53%，手術組未指定。
  • 結論：未治療的肺癌預後不良

劑量遞增

• 紀念斯隆-凱特琳癌症中心
  • 2007 PMID 17762758 -- "高劑量放射治療不可手術的非小細胞肺癌。" (Sura S, Cancer J. 2007 Jul-Aug;13(4):238-42.)
    • 回顧性研究。82例患者，不可手術的I-IIIB期NSCLC (I-II n=55; III n=27)。使用3D-CRT聯合序貫化療，劑量>= 80 Gy。
    • 5年結果
      • I/II期LC 67%，OS 36%，中位OS 3.4年
      • III期LC 39%，OS 31%，中位OS 2.7年
    • 結論：OS和LC與其他劑量遞增研究相當。
  • I期，2005 (1991-2003) PMID 15830346 -- "使用三維適形放射治療治療不可手術的非小細胞肺癌的I期劑量遞增研究結果。" (Rosenzweig KE, Cancer. 2005 May 15;103(10):2118-27.)
    • I期研究。104例患者，不可手術。I-II期28%，IIIA期33%，IIIB期32%，復發6%。3D-CRT (異質性校正) 70.2/39, 75.6/42, 81.0/45, 84.0/42, 90.0/45 Gy。使用了NTCP計劃。
    • 最大耐受劑量：2 Gy/fx 84.0 Gy。如果>= 80 Gy，總體生存率顯著增加。
    • 毒性：90.0 Gy時出現不可接受的肺毒性；84 Gy水平：5%的3-4級；90 Gy水平：29%的3-4級，14%的5級。
    • 結論：具有25% NTCP限制的3D-CRT的MTD為84.0 Gy，並提示生存率改善。

• RTOG 0117 (已關閉) -- 劑量遞增聯合同步化療
  • I/II期研究。I-IIIB期NSCLC。RT + 同步紫杉醇 50 mg/m2 + 卡鉑 AUC 2。I組 75.25/35 (8例患者) -> 劑量限制性毒性（急性5級肺炎，急性3級肺炎；還有晚期3級肺炎和4級疼痛） -> 劑量降低至74/37 (II組; 9例患者) + 同步卡鉑/紫杉醇。II期在74/37劑量水平招募患者。
  • 按ICRU點處方；PTV必須由93%等劑量線覆蓋。計算不進行異質性校正。
  • 2005 ASCO 摘要
    • 結論：使用3D-CRT + 同步紫杉醇/卡鉑，MTD為74/37。II期部分尚未報告。
  • 2010 PMID 20368547 -- "使用三維適形放射治療和同步化療治療不可手術的非小細胞肺癌患者的I/II期劑量強化研究的II期部分主要分析：RTOG 0117。" (Bradley JD, J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2475-80.)
    • 研究的I期 (9例) 和 II期 (46例) 部分共治療了55例患者 (53例可評估)。中位隨訪時間為19.3個月。中位生存期為25.9個月。1年OS 75%。對於III期患者 (n=44)，MS為21.6個月，PFS為10.8個月，1年OS為72%。
    • 結論：74 Gy劑量 + 化療的結果令人鼓舞。
  • 2010 PMID 20457350 -- "聯合同步化療的I/II期放射劑量遞增研究，針對不可手術的I期至III期非小細胞肺癌患者：RTOG 0117的I期結果。" (Bradley JD, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jun 1;77(2):367-72.)
    • 結論：使用同步卡鉑/紫杉醇，MTD為37次分次劑量74 Gy。

• RTOG 93-11 (1995-2001) -- 劑量遞增
  • I/II期劑量遞增。176例患者。I-III期NSCLC，排除SCV LN+ ( 允許接受先前化療，不允許接受同步化療。3D治療計劃。GTV = 原發腫瘤和增大的淋巴結。沒有選擇性淋巴結照射。PTV = GTV + 1 cm 最小；由於呼吸運動，需在透視下驗證。劑量按ICRU參考點在GTV內處方，93%等劑量線覆蓋PTV，最大PTV劑量<=107%，不進行異質性校正。患者根據使用2.15 Gy/fx的V20值分組。
    • 1組 (V20 <25%): 70.9/33 -> 77.4/36 -> 83.8/39 -> 90.3/42 (I期 53%，III期 38%)
    • 2組 (V20 25-36%): 70.9/33 -> 77.4/36 -> 83.8/39 (I期 21%，III期 75%) (由於RTOG 0117開放，77.4 Gy後停止招募患者)
    • 3組 (V20 >36%): 64.5/30 -> 70.9/33 -> 77.4/36 (招募了2例患者後停止)
  • 2005 PMID 15667949 — "RTOG 9311的毒性和結果：使用三維適形放射治療治療不可手術的非小細胞肺癌患者的I-II期劑量遞增研究。" (Bradley J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Feb 1;61(2):318-28.) 最小中位隨訪時間為13.4個月
    • 急性毒性：最小。1組在90.3 Gy時出現9%的3級肺炎；2組在77.4 Gy時出現8%的3級肺炎。急性劑量限制性毒性未達到
    • 晚期毒性。肺毒性的預測因子：平均肺劑量、V20
      • 1組在90.3 Gy時出現13%的3-5級肺毒性和6%的3-5級食管毒性（1例咯血死亡，1例氣管食管瘻死亡）；其他方面可耐受。晚期劑量限制性毒性在90.3 Gy水平達到。
      • 2組出現16%的3-4級肺毒性，以及4%的食管毒性。晚期劑量限制性毒性未達到。
    • 結果：2年LR 50-78% (但各組樣本量小)；LR單獨部位18%，部分部位38%。選擇性淋巴結失敗<10%。
    • 結論：對於1組 (V20 <25%)，83.8 Gy是安全的；對於2組 (V20 25-36%)，使用2.15 Gy/fx，77.4 Gy是安全的。

超分割

• CALGB 39904; 2009 (2000-2005) PMID 19933904 -- "I期加速適形放射治療肺功能障礙的I期非小細胞肺癌研究：CALGB 39904。" (Bogart JA，J Clin Oncol。2009年11月23日。[Epub 提前出版])
  • I期。39例患者，醫學上不可手術的I期（<4 cm）。納入標準：FEV1 <40%，DLCO <50%，PCO >45 mmHg，VO2max <15 mL，或氧依賴（28%）。3D-CRT，標稱劑量70 Gy，加速分步：70/29 (@2.41) -> 70/26 (@2.69) -> 70/23 (@3.04) -> 70/20 (@3.5) -> 70/17 (@4.11)。中位年齡75歲，28%使用補充氧氣。中位隨訪4.4年
  • 結果：未定義MTD。LC 92%，遠端失敗率26%，中位OS 3.2年。
  • 毒性：無3級以上遲發毒性
  • 結論：加速3D-CRT耐受良好，與SBRT相比，明顯嚴重的毒性較少

• 阿姆斯特丹； 1996 (荷蘭)(1988-1993) PMID 8961366 -- "早期（T1-2N0）非小細胞肺癌的侷限性野照射。" (Slotman BJ，Radiother Oncol。1996年10月；41(1)：41-4.)
  • 回顧性研究。31例可手術的T1-2N0 NSCLC患者。RT 48/12至“郵票”野，無縱隔/肺門
  • 結果：3年OS 42%；DSS 76%。LF 6%
  • 結論：“郵票”侷限性照射是手術的有效替代方法

立體定向放射治療 (SBRT)

• SBRT是一個正在積極研究的領域。劑量方案尚未確定
• 日本資料表明，BED10 >100 Gy可導致更好的區域性控制和總生存率，儘管最近的資料表明最佳劑量可能取決於所治療腫瘤的組織學分類（鱗狀癌與腺癌）[1]
• 印第安納大學的劑量遞增在I期腫瘤60/3 (BED10 = 180 Gy)時未達到MTD，在72/3 (BED10 = 245 Gy)時達到MTD；然而，在較低的劑量下，中央腫瘤會產生一些毒性。目前尚不清楚合適的消融劑量是多少
• 幾項研究現已報告了5年OS，範圍從30%到83%
• ASTRO新興技術委員會報告 (2010)

正在進行的試驗

• 可手術的
  • 荷蘭ROSEL - 試驗資訊 概述 - III期。可手術的T1N0期。手術 vs SBRT 60/3或60/5。由於入組緩慢而終止。
  • Cyberknife STARS - 試驗資訊 - III期。可手術的I期 <4 cm。手術 vs SBRT 60/3或60/4。由於入組緩慢而終止。
  • RTOG 0618 - 方案 - II期。可手術的I期。劑量60/3
  • JCOG 0403 - 方案 - II期。可手術的T1N0期

• 不可手術的
  • TROG 09.02 - 試驗資訊 - III期。3D-CRT 60/30-66/33 vs SBRT 54/3
  • RTOG 0915 - 方案 - II期。不可手術的。劑量34/1 vs 48/4
  • 斯堪的納維亞SPACE - 方案 - II期隨機化。3D-CRT 70/35 vs. SBRT 45/3
  • RTOG 0813 - 方案 - II期。不可手術的。劑量遞增50/5 -> 60/5

已發表的證據

• STARS (MD Anderson CC) 和 ROSEL (荷蘭) 試驗的合併分析； 2015 (2008-2013)) PMID 25981812 -- "可手術的I期非小細胞肺癌的立體定向消融放射治療與肺葉切除術：兩項隨機對照試驗的合併分析" (Chang J 等人，Lancet Oncology。2015年6月；16(6)：630-7)
  • 兩項III期研究的合併分析，均未達到入組目標。58例患者，可手術的T1-T2a N0 M0 NSCLC，直徑<4 cm，1:1隨機化SBRT vs 手術。STARS：SBRT 54/3 Gy 周邊，50/4 Gy 中心病灶，5天內完成；ROSEL：SBRT 54/3 Gy 周邊（5-8天），60/5 Gy 中心病灶（10-14天）；. 中位隨訪3.4年
  • 結果：3年OAS 95% (SBRT) vs 79% (手術) (p<0.05)
  • 毒性：SBRT：3級10%，無4/5級；手術：3/4級44%；1例5級
  • 結論：SBRT的耐受性優於手術，SBRT可能導致更好的OAS；SBRT可能是可手術的I期NSCLC的治療選擇。

• RTOG 0236； 2010 (2004-2006) PMID 20233825 -- "不可手術的早期肺癌的立體定向放射治療。" (Timmerman R，JAMA。2010年3月17日；303(11)：1070-6.)
  • II期。55例患者，周邊T1-T2N0 NSCLC，直徑<5 cm，不是手術候選者。SBRT 54/3，1.5-2周內完成。中位隨訪2.9年
  • 結果：3年腫瘤控制率98%（1例原發腫瘤失敗）；3年區域性（腫瘤+葉）控制率91%；3年區域性區域控制率87%；3年DM 22%。中位OS 48個月
  • 毒性：3級13%，4級4%，無5級
  • 結論：不可手術的NSCLC患者具有較高的區域性腫瘤控制率和適度的治療相關發病率

• 印第安納大學
  • II期； 2009 PMID 19251380 -- "早期非小細胞肺癌的立體定向放射治療：一項前瞻性II期研究的四年結果。" (Fakiris AJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2009年11月1日；75(3)：677-82。Epub 2009年2月27日.)
    • II期。70例醫學上不可手術的患者，cT1 (n=34) 或 cT2 (n=36)，直徑<= 7 cm，經活檢證實的NSCLC。劑量60-66 Gy至80%等劑量線，3次分次。中位隨訪4.2年
    • 結果：3年LC 88%，淋巴結轉移9%，DM 13%。3年OS 43%，CSS 82%。T1和T2、腫瘤體積或周邊與中央位置之間在結果方面沒有差異
    • 毒性：3級以上毒性，周邊10% vs. 中央27% (p=0.09)
    • 結論：SBRT在醫學上不可手術的I期患者中可實現高區域性控制率
  • I/II期； 2007 PMID 17353064 -- "FDG-PET和立體定向放射治療 (SBRT) 用於I期非小細胞肺癌。" (Hoopes DJ，Lung Cancer。2007年5月；56(2)：229-34。Epub 2007年3月13日.)
    • I期和II期試驗。58例患者，I期NSCLC，不可手術的。SBRT劑量24-72 Gy，3次分次。57例患者在SBRT前進行PET檢查。28例患者在SBRT後進行PET檢查，通常是在懷疑復發時進行。最小隨訪2年，中位隨訪3.5年
    • 結果：3年OS 49%；3年LC 75%。孤立性淋巴結轉移10%，總淋巴結轉移25%
    • PET：SBRT前PET不能預測OS或LC。然而，14% (4/28) 的患者表現出中等SUV活性，但沒有疾病復發的證據
    • 結論：孤立性淋巴結復發罕見；治療後2年可能仍存在中等PET活性，但沒有明確的復發證據
  • II期。 70例患者。醫學上不可手術的。臨床T1N0用SBRT 60/3治療；臨床T2N0 (<=7 cm) 用66/3治療。
    • 2006 PMID 17050868 -- "治療醫學上不可手術的早期肺癌的立體定向放射治療II期研究中，治療中央腫瘤時出現過度的毒性。" (Timmerman R，J Clin Oncol。2006年10月20日；24(30)：4833-9.) 中位隨訪17個月
      • 結果：2年LC 95%。中位OS 2.7年，2年OS 55%。
      • 毒性：3-5級20%；周邊腫瘤17% vs. 中央腫瘤46%。中位毒性出現時間為10個月。6例死亡（4例肺炎，1例心包積液，1例氣管旁區域性復發後咯血）
      • 結論：區域性控制率高，但也有遲發毒性。由於過度毒性，該方案不應用於靠近中央氣道的腫瘤（<2 cm）
  • I期。 (2000-2003) 47例患者，臨床I期和II期（分別遞增），腫瘤大小<=7 cm，NSCLC。可手術的，但不是手術候選者。劑量遞增：24/3 -> 30/3 -> 36/3 -> 42/3 -> 48/3 -> 54/3 -> 60/3。CTV = GTV。PTV = GTV + 0.5 cm徑向和1.0 cm頭尾向。劑量規定至80%等劑量線。
    • 2003 PMID 14605072 -- "顱外立體定向放射消融：醫學上不可手術的I期非小細胞肺癌I期研究結果。" (Timmerman R，Chest。2003年11月；124(5)：1946-55.) 中位隨訪15個月
      • 結果：I期和II期均達到60/3；MTD尚未達到。LF 16% (所有劑量<=48/3)
      • 毒性：1例3級肺炎，1例3級缺氧
      • 結論：非常高的RT劑量可以耐受
    • 2005 PMID 16115740 -- "早期非小細胞肺癌立體定向放射治療：I期研究。" (McGarry RC，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005年11月15日；63（4）：1010-5。Epub 2005年8月22日。）
      • 結果：IA期 - 未達到MTD（最大=60/3）。IB期（和腫瘤>5釐米） - 在66/3時達到MTD。區域性失敗：T1患者4/19，T2患者6/28，但在更高劑量時僅有1次失敗
      • 毒性：IB期 - 在72/3水平，3/5出現3級及以上毒性（肺炎x2，氣管壞死x1）
      • 結論：SBRT安全有效。在更高劑量下區域性控制效果好。較大腫瘤已達到MTD

• 克利夫蘭診所；2009（2004-2006）PMID 19765913 -- "基於強度調控放射治療的立體定向放射治療治療無法手術的早期肺癌：良好的區域性控制。" (Videtic GM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2009年9月16日。[Epub提前出版])
  • 回顧性研究。26名患者，28個病灶。T1佔79%，T2佔21%，27%無組織診斷。SBRT IMRT 50/5 異質性校正。PTV = ITV + 3-5 毫米。中位隨訪時間2.6年
  • 結果：3年區域性控制率為94%，3年總生存率為52%
  • 毒性：1名患者（4%）出現急性3級呼吸困難，1名患者（4%）出現晚期2級胸壁疼痛
  • 結論：SBRT區域性控制效果好，生存率較好

• 斯堪的納維亞；2009（2003-2005）PMID 19414667 -- "無法手術的I期非小細胞肺癌患者接受立體定向放射治療的II期前瞻性試驗結果。" (Baumann P，J Clin Oncol。2009年7月10日；27（20）：3290-6。)
  • II期研究。57名無法手術的I期NSCLC患者（T1 70%，T2 30%）在瑞典、挪威、丹麥接受治療。SBRT 45/3 處方劑量為67% 等劑量線。中位腫瘤直徑2.5釐米。CTV = GTV + 1-2 毫米。PTV = CTV + 5-10 毫米。中位隨訪時間3年
  • 結果：3年無進展生存率為52%；無瘤生存率為88%，總生存率為60%。T1和T2之間無差異。區域性控制率為92%，區域複發率為5%，遠處轉移率為16%
  • 結論：SBRT是無法手術的I期NSCLC的最新治療方法

• 日本放射腫瘤學會 (1995-2003)
  • 2年；2004 PMID 15378503 -- "I期非小細胞肺癌立體定向少分次高劑量照射：日本多中心研究中245例患者的臨床結果。" (Onishi H，Cancer。2004年10月1日；101（7）：1623-31。)
    • 回顧性研究。245名I期NSCLC患者（T1N0 n=155，T2N0 n=90），腫瘤直徑<6釐米，65%無法手術/35%拒絕或選擇放療。少分次SBRT（3-12 Gy劑量/次；1-25次；總劑量18-75 Gy；中位BED10 108 Gy；BED10範圍57-180 Gy）。中位隨訪時間2年
    • 結果：區域性失敗率14%，BED10<100時的區域性失敗率26% vs. BED10>100時的區域性失敗率8%（SS）。3年總生存率為69% vs. 88%（SS）
    • 毒性：3級毒性發生率2%
    • 結論：BED10<150 Gy的少分次SBRT是可行的，且具有益處；BED10>=100時區域性控制和生存率更高
  • 3年；2007 PMID 17603311 -- "I期非小細胞肺癌少分次立體定向放射治療 (HypoFXSRT)：日本多中心研究中257例患者的更新結果。" (Onishi H，J Thorac Oncol。2007年7月；2（7 Suppl 3）：S94-100。)
    • 回顧性研究。275名患者，I期NSCLC（T1N0 n=164，T2N0 n=93）。少分次SBRT，中位BED10 = 111 Gy（57-180 Gy）。中位隨訪時間3.2年
    • 結果：區域性失敗率14%，BED10<100時的區域性失敗率43% vs. BED10>100時的區域性失敗率8%（SS）；5年總生存率為30% vs. 71%（SS）
    • 可手術：BED10<100時的5年總生存率為30% vs. BED10>100時的5年總生存率為71%（SS）
    • 毒性：3級肺毒性發生率5%
    • 結論：少分次SRT可用於I期NSCLC的根治性治療；優於傳統放療。可手術患者的療效優異

• 京都；2005（日本）（1998-2004）PMID 16169670 -- "使用立體定向體架對原發性肺癌進行4次分次48 Gy立體定向放射治療的I/II期研究臨床結果。" (Nagata Y，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005年12月1日；63（5）：1427-31。Epub 2005年9月19日。)
  • 回顧性研究。45名I期NSCLC患者（T1N0 n=32，T2N0 n=13）。放療48/4，共12天。中位隨訪時間2.5年
  • 結果：區域性控制率98%；IA期5年無病生存率72%，總生存率83%。IB期5年無病生存率71%，總生存率72%
  • 毒性：無3級及以上毒性；4%的2級肺炎用類固醇治療
  • 結論：立體定向放療可用於治療I期肺腫瘤

• 薩爾格倫斯卡大學醫院，瑞典；2006（1998-2003）PMID 16213059 -- "I期非小細胞肺癌的立體定向少分次放射治療 - 無法手術患者的成熟結果。" (Nyman J，Lung Cancer。2006年1月；51（1）：97-103。Epub 2005年10月4日。)
  • 回顧性研究。45名I期患者（18 T1N0，27 T2N0）。放療45/3，持續1周（BED10 = 112 Gy）。中位隨訪時間3.6年
  • 結果：區域性複發率20%（9/45）；5年總生存率30%
  • 晚期毒性：肋骨骨折4%，肺不張7%
  • 結論：生存率令人鼓舞，毒性相對較低。隨機對照試驗正在進行中

• 日本防衛醫科大學；1998（1994-1997）PMID 9506350 -- "肺癌患者的局灶性高劑量分次改良立體定向放射治療：初步經驗。" (Uematsu M，Cancer。1998年3月15日；82（6）：1062-70。)
  • 回顧性研究。45名患者（23名原發性肺癌和43名肺癌轉移）。放療30-75 Gy，共5-15次，處方劑量為80% 等劑量線，有/無常規放療。中位隨訪時間11個月
  • 結果：區域性失敗率3%
  • 毒性：最小
  • 結論：局灶性放療與顱內SRS類似，可用於顱外部位

老年患者

• VU大學，荷蘭；2009 PMID 19950125 -- "年齡>=75歲患者的I期非小細胞肺癌：立體定向放射治療後的結果。" (Haasbeek CJ，Cancer。2009年11月30日。[Epub提前出版])
  • 回顧性研究。193名患者中203個腫瘤（T1 118個，T2 85個），年齡>=75歲，80%無法手術，20%拒絕手術。中位Charlson合併症評分為4，重度COPD為25%。風險適應性SRT劑量為60 Gy，共3次分次（33%）、5次分次（50%）或8次分次（17%）
  • 結果：總生存率為1年86%，3年45%，並與體力狀態評分（SS）和肺功能相關。3年區域性控制率為89%
  • 毒性：晚期3級及以上毒性發生率<10%
  • 結論：儘管存在大量的合併症，但區域性控制率高，毒性小

劑量

• 目前有多種劑量方案可用
• 印第安納大學的初始劑量遞增研究確定了20 Gy x 3次分次為美國外周病灶的“標準”方案。這被RTOG採用
• 日本常用的方案往往是12 Gy x 4次分次
• RTOG目前正在進行一項II期研究，隨機分配患者接受34 Gy單次分次和日本方案的12 Gy x 4次分次，作為未來一項將當前參考方案20 Gy x 3次分次與獲勝者進行比較的III期研究的一個臂
• RTOG還正在進行一項針對中心病灶的劑量遞增方案，從10 Gy x 5次分次增加到12 Gy x 5次分次

• 科羅拉多州；2009（1999-2005）PMID 1878678 -- "立體定向放射治療肺和肝腫瘤後劑量控制關係的觀察。" (McCammon R，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2009年1月1日；73（1）：112-8。Epub 2008年9月9日。)
  • 回顧性研究。141名患者，246個病灶，包括肺或肝腫瘤。SBRT共3次分次
  • 結果：劑量<36/3（<12 Gy/次）時的3年區域性控制率為8% vs. 36/3-53.9/3（12-17.9 Gy/次）時的3年區域性控制率為59% vs. >=54/3（>=18 Gy/次）時的3年區域性控制率為89%
  • 毒性：3級及以上毒性發生率為6%
  • 結論：存在劑量控制關係，在>=54 Gy共3次分次的情況下，控制率很高

• 弗吉尼亞大學；2007 PMID 17513066 -- "基於螺旋斷層放射治療強度調控放射治療的立體定向放射治療小肺腫瘤時劑量與肺體積和計劃治療體積的關係。" (Baisden JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007年7月15日；68（4）：1229-37。Epub 2007年5月21日。)
  • 治療計劃。7名患者。螺旋斷層放射治療。最大可接受劑量與PTV和肺體積相關性的迴歸分析
  • 結果：最大劑量與PTV和肺體積之間存線上性關係。
  • 結論：最大劑量可以透過PTV和肺體積預測

裝置

• 多倫多大學（2008-2009） - 腹式呼吸固定 vs. 體架固定
  • 隨機對照研究。24名患者，25個病灶（16個上葉，2箇中葉，7個下葉），無法手術的I期NSCLC或肺轉移。所有患者均接受4D-CRT，包括自由呼吸、體架和腹部壓縮板（ACP）。模擬後隨機分配接受固定方式：組1）體架或組2）ACP。每次治療前後均採集CBCT
  • 2010 PMID 20189669 -- "兩種肺腫瘤立體定向放射治療固定裝置的比較。" (Han K，Radiother Oncol。2010年2月26日。[Epub提前出版])
    • 結果：與自由呼吸相比，體架和ACP均可減少上下方向的運動（4.6 毫米 vs. 4.0 毫米 vs. 5.3 毫米）和腫瘤整體運動（5.3 毫米 vs. 4.7 毫米 vs. 6.1 毫米）（SS）。與體架相比，ACP進一步減少了上下方向的運動（SS）和腫瘤整體運動（SS）
    • 毒性：ACP設定更快，患者更舒適（SS）
    • 結論：腹部壓縮固定優於體架固定，患者舒適度更高

質子治療

• 請參閱NSCLC質子頁面

主要放療技術比較

• 馬斯特裡赫特；2009 PMID 19733410 -- "非小細胞肺癌放射治療效果比較：光子、質子和碳離子治療的薈萃分析。"（Grutters JP，Radiother Oncol. 2009年9月3日。[Epub提前出版]）
  • 薈萃分析。41項研究（22項常規，11項SBRT，5項質子，3項碳離子）
  • 結果：合併5年OS估計值：常規RT為19%，SBRT為42%，質子為40%，碳離子為42%（SBRT與質子與碳離子之間無顯著差異）。5年DSS分別為43%、63%、52%和64%（SBRT顯著優於常規治療）
  • 結論：常規RT的療效顯著低於SBRT、質子和碳離子，但患者人數有限，隨訪時間有限

RT和化學療法

超分割RT+化療

• Jeremic（南斯拉夫），2005年（1996-98） - PMID 16192579 — "早期（I/II期）非小細胞肺癌患者同步超分割放射治療和低劑量每日卡鉑/紫杉醇的應用：II期研究長期結果。"Jeremic B等人。J Clin Oncol。2005年10月1日；23（28）：6873-80。
  • 56例患者，I-II期。紫杉醇於第1天（30 mg/m2）給藥，然後從第2天開始放射治療至67.6 Gy，劑量為1.3 Gy BID，同時進行每日化學治療，卡鉑25 mg/m2，紫杉醇10 mg/m2。
  • 結論：可行，毒性低。

射頻消融（RFA）

• RAPTURE（2001-2005） PMID 18565793 -- "肺腫瘤射頻消融的反應：一項前瞻性、意向性治療、多中心臨床試驗（RAPTURE研究）。"（Lencioni R，Lancet Oncol。2008年7月；9（7）：621-8。Epub 2008年6月17日。）
  • 多國前瞻性試驗（歐洲、美國、澳大利亞）。106例患者，183個肺腫瘤，直徑小於3.5釐米。不適合手術、RT或化療。NSCLC（n=33），CRC轉移（n=53），其他轉移（n=20）。
  • 結果：技術成功率99%。1年CR率88%。1年OS：NSCLC為70%，CRC轉移為89%，其他轉移為92%。2年OS：I期NSCLC為72%
  • 毒性：氣胸1%；肺功能無明顯惡化
  • 結論：經皮RFA CR率高且持續時間長，不良反應可接受