放射腫瘤學/非小細胞肺癌/隨機

非小細胞肺癌隨機
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早期可手術非小細胞肺癌

原發性手術 vs. 原發性放射治療

• 英國醫學研究理事會/漢默史密斯醫院 (1954-1958) -- 放射治療 vs 手術
  • 隨機。58 例患者，無胸腺區受累的臨床或影像學證據。經活檢證實的癌。組 1) 放射治療 - 使用 8 MeV 直線加速器，4 周內每天 45 Gy。靶區 + 2cm + 肺門/胸腺區；與組 2) 手術 - 肺切除術或肺葉切除術 + 肺門/胸腺區淋巴結清掃術。然而 13/30 例患者不可手術/拒絕。組織學鱗狀 64%，腺癌 3%，小細胞/未分化 33%
  • 1963 PMID 不可用，doi:10.1016/S0140-6736(63)91444-2 --“支氣管癌的治療 比較手術和超高壓放射治療的臨床試驗”(Morrison R, Lancet. 1963. Mar 30; 281(7283):683-684)
    • 結果：1 年 OS 放射治療 64% vs. 手術 43%；2 年 OS 14% vs. 27%；4 年 7% vs. 23% (NS)。按組織學分類：鱗狀 6% vs. 30% (SS)；小細胞 10% 都相同 (NS)
    • 結論：在鱗狀細胞腫瘤中，手術切除明顯優於放射治療；小細胞無差異。

有限切除 vs. 肺葉切除術

• 北美肺癌研究組 821, 1995 (1982-88)- PMID 7677489 — “T1 N0 非小細胞肺癌的肺葉切除術與有限切除的隨機對照試驗。”Ginsberg RJ 等人. Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):615-22
  • 隨機。247/276 例患者，周圍型 pT1N0。接受有限切除術（段切除術或大楔形切除術，邊緣 2cm）
  • 區域性區域復發：有限切除 17% vs. 肺葉切除術 6% (SS，高出 3 倍)。死亡率：39% vs. 30% (NS)
  • 腫瘤體積：肺葉切除術更好，無論腫瘤大小（<3 cm3，3-8 cm3，8-27 cm3）
  • 毒性：圍手術期發病率、死亡率和術後晚期肺功能相當
  • 結論：區域性複發率和死亡率較高，但術後功能未改善

術前放射治療 vs 單純手術

• 奈梅亨 (荷蘭)(1971-1976) -- 術前胸腺區放射治療 vs 單純手術
  • 隨機，先導。33 例患者，臨床 T1-2N0 非小細胞肺癌，縱隔鏡淋巴結陰性。組 1) 術前放射治療 20/5 到肺門、氣管隆突下、氣管支氣管和食管旁淋巴結，然後在週一進行手術；與組 2) 單純手術。肺葉切除術或肺切除術
  • 1984 PMID 6378851 -- “評估短程術前照射治療可切除的支氣管癌：隨機先導研究的長期分析。”(Kazem I, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984 Jul;10(7):981-5.) 最低隨訪 7 年
    • 結果：5 年 OS 術前放射治療 58% vs. 單純手術 43%；5 年 DSS 78% vs. 67% (NS)；OS 中位數 6 年 vs. 2.5 年。術前 R0 切除術 57% vs 單純手術 28%
    • 亞組分析：如果進行肺葉切除術，放射治療僅在第一年有益，之後無差異。如果進行肺切除術，放射治療在整個隨訪期間都有益（5 年 OS 66% vs. 42%）。
    • 毒性：9% 的手術死亡率（所有患者都在單純手術組）；傷口延遲癒合相當
    • 結論：術前放射治療耐受性良好，結果令人鼓舞

• 德國
  • 隨機。196 例可手術患者。組 1) 術前放射治療 5500 RHD (Co-60) vs. 組 2) 單純手術
  • 1975 PMID 173257 -- “評估可手術的支氣管癌術前強化照射的受控臨床試驗結果（作者譯）” - [德語文章] (Eichhorn HJ, Arch Geschwulstforsch. 1975;45(4):376-84.)
    • 結果：年度生存率無差異。區域性複發率顯著降低
    • 毒性：術後死亡率和併發症“稍微好一些”
    • 結論：無差異

• NCI 試驗 (1963-1966) -- 術前放射治療 vs. 單純手術
  • 隨機。17 家機構。568 例可手術患者（無氣管隆突，無胸腺區/鎖骨下靜脈，無胸壁浸潤）。組 1) 立即手術 vs. 組 2) 術前放射治療，以超過 40 Gy 的超高壓放射治療
  • 1975 PMID 171057 -- “肺癌的術前照射：治療試驗的最終報告。一項協作研究。”(Warram J, Cancer. 1975 Sep;36(3):914-25.)
    • 結果：5 年 OS 術前放射治療 13% vs. 手術 16% (NS)；5 年 RFS 11% vs. 14% (NS)
    • 毒性：單純手術的術後死亡率為 11%，術前放射治療組未估計
    • 結論：無差異

手術 +/- 輔助 EBRT

• 羅馬 (義大利)(1989-1997)
  • 隨機。104 例患者，僅 I 期。手術 +/- 放射治療（校正至支氣管殘端和同側肺門，50.4/28；平均治療區域 50 cm2）
  • 2002 PMID 11830308 -- “病理 I 期非小細胞肺癌的輔助放射治療：III 期隨機對照試驗的最終結果。”(Trodella L, Radiother Oncol. 2002 Jan;62(1):11-9.)
    • 5 年結果：OS：放射治療 67% vs. 觀察 58% (p=0.048)；LR：2% vs. 23%
    • 毒性：11% 的急性毒性；無長期臨床毒性，37% 的放射性纖維化
    • 結論：放射治療在 LC 中取得良好效果，OS 和 DFS 有希望

• 北京 (中國) (1982-95)
  • 隨機。366 例患者，手術後 N1 或 N2 淋巴結陽性。隨機分為放射治療 60 Gy 組和無進一步治療組。照射野包括支氣管殘端、同側肺門和大部分縱隔；包括鎖骨下靜脈，用於上縱隔淋巴結受累的患者；下葉原發灶的縱隔延伸至膈肌。
  • 2000 PMID 10863061 — “非小細胞肺癌患者術後放射治療的研究：一項隨機對照試驗。”馮慶豐等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Jul 1;47(4):925-9.
    • 3 年 OS (51.9% vs 50.2%)，5 年 OS (42.9% vs 40.5%)，不顯著。接受放射治療的 T3-4 和 N1 患者的 OS 呈改善趨勢。
  • 評論：放射治療組的 N2 病例患者更多 (45% vs 27%)

• GETCB (法國)(1986-94)
  • 隨機。728 例患者（I-III 期），在切除術後隨機分為 60 Gy 放射治療組和觀察組。
  • 1999 PMID 10421262 — "完全切除的非小細胞肺癌術後放療的控制性研究。支氣管癌研究與治療小組。"Dautzenberg B 等人。癌症。1999 年 7 月 15 日；86(2)：265-73。
    • 5 年 OS 30%（RT）對 43%（Obs）。由於間期死亡率增加（31% 對 8%），死亡率過高。每分數劑量越高，間期死亡率越高。在亞組分析中，RT 的不利影響在 I-II 期顯著，但在 III 期不顯著。對區域性復發或遠處轉移無影響。
  • 評論：包括 N0 病人，大多數接受 Co-60 治療，分數高達 2.5 Gy/fx

• 格拉茨（奧地利）（1985-1995）
  • 隨機。155 名患者，pT1-3 pN0-2。隨機分組為 RT 50 Gy（如果 pN0）或 56 Gy（如果 pN1-2）與不進行進一步治療。治療包括支氣管殘端 + 2cm 邊緣、同側肺門和縱隔；對於頂端腫瘤，包括 SCLV。2F AP/PA 或 3F，在 42 Gy 後進行離脊髓照射
  • 1997 PMID 9377958 全文 — "根治性切除的非小細胞肺癌術後放療。"Mayer R 等人。胸部。1997 年 10 月；112(4)：954-9。
    • 5 年結局：OS：RT 30% 對 照顧 20%（NS）。DFS：20% 對 16%（NS）。LR 6% 對 24%（SS）
    • 結論：區域性復發顯著減少，傾向於 OS 獲益

• 英國醫學研究委員會 (1986-93)
  • 隨機。308 名患者。為 pN1 或 pN2。手術後隨機分組為 +/- RT 40 Gy，分 15 次照射。
  • 1996 PMID 8761382 — "非小細胞肺癌術後放療的作用：針對病理分期為 T1-2、N1-2、M0 病人的多中心隨機試驗。英國醫學研究委員會肺癌工作組。"Stephens RJ 等人。英國癌症雜誌。1996 年 8 月；74(4)：632-9。
    • 總體而言，生存率無差異。在亞組分析中，N2 患者的生存率有上升趨勢（3 年時為 21% 對 36%，p=0.18）。N1 患者沒有獲益。

• 法國 (1985-91)
  • 隨機。163 名患者，T2N0。隨機分組為 RT 60 Gy 或不進行進一步治療。
  • 1996 PMID 8784014 — "T2 N0 M0 非小細胞癌術後放療：一項前瞻性隨機研究。"Lafitte JJ 等人。胸外科年鑑。1996 年 9 月；62(3)：830-4。
    • 生存率無差異，OS 44.2%（每組未給出生存率資料）。區域性或遠處轉移無差異。

• 肺癌研究小組 773
  • 隨機。230 名患者。切除的鱗狀細胞癌，II 期或 III 期。隨機分組為 +/- RT 50 Gy，照射縱隔。
  • 1986 PMID 2877397 — "術後縱隔放療對完全切除的 II 期和 III 期肺鱗狀上皮癌的影響。"肺癌研究小組。新英格蘭醫學雜誌。1986 年 11 月 27 日；315(22)：1377-81。
    • 區域性復發減少：20% 對 1% 區域性失敗，但總體治療失敗率相同。
    • 結論：LR 改善，但對生存率無影響。

• 範·胡特 (1966-1975)
  • 224 名患者。N0。切除後隨機分組為 RT（60 Gy）與觀察。
    • 1980 PMID 6998936 — "肺癌術後放療：一項根治性設計切除後的對照試驗。"範·胡特 P 等人。放射腫瘤生物物理國際雜誌。1980 年 8 月；6(8)：983-6。
    • RT 組的生存率較差：5 年 OS 為 24% 對 43%（NS）。

手術 +/- 輔助化療

• CALGB 9633（1996-2003）-- 手術 +/- 紫杉醇和卡鉑
  • 隨機。在中期分析顯示生存獲益後提前停止。344 名患者（目標 500 名）。NSCLC，T2，透過縱隔鏡檢查 pN0，接受肺葉切除術/全肺切除術切除。1 組）輔助紫杉醇 200 mg/m2 + 卡鉑 AUC 6 Q3W x4 個週期，與 2 組）觀察。主要終點 OS
  • 2008 PMID 18809614 -- "IB 期非小細胞肺癌術後紫杉醇加卡鉑與觀察的比較：CALGB 9633 與癌症和白血病小組 B、放射腫瘤學小組和中北部癌症治療小組研究小組。"（Strauss GM，J Clin Oncol。2008 年 9 月 22 日。[Epub 提前出版]）中位 F/U 為 6.2 年
    • 結果：中位 OS 化療 7.9 年對 照顧 6.5 年（NS）；5 年 OS 60% 對 58%（NS）；5 年 DFS 52% 對 48%（NS）。亞組分析：腫瘤 ≥4cm 的生存率差異
    • 毒性：3 級/4 級中性粒細胞減少症 35%
    • 結論：陰性試驗，輔助化療不應成為 IB 期標準治療。亞組分析表明，大型腫瘤的生存優勢

• 國際輔助肺癌試驗 (IALT)（1995-2000）-- 手術 +/- 順鉑和長春鹼
  • 隨機。由於入組緩慢，提前終止。1867 名患者（目標 3300 名）。I-III 期（I 期 36%，II 期 24%，III 期 40%），完全切除。1 組）輔助順鉑與依託泊苷（56%）或長春鹼（長春瑞濱、長春鹼、長春新鹼）x3-4 個週期聯合使用。約 25% 也根據機構偏好接受 RT。
  • 2004 PMID 14736927 — "順鉑為基礎的輔助化療治療完全切除的非小細胞肺癌患者。"Arriagada R 等人。新英格蘭醫學雜誌。2004 年 1 月 22 日；350(4)：351-60。中位 F/U 為 4.7 年
    • 結果：5 年 OS 化療 44% 對 40% 對照（SS）；DFS 39% 對 34%（SS）。區域性控制、遠處控制也有獲益。但是，I 期亞組分析中 OS 無獲益（HR 0.95，NS）
    • 毒性：1% 死於化療影響
    • 結論：順鉑為基礎的輔助化療可改善生存率
  • 2006 PMID 16957145 -- "非小細胞肺癌中 ERCC1 的 DNA 修復與順鉑為基礎的輔助化療。"（Olaussen KA，新英格蘭醫學雜誌。2006 年 9 月 7 日；355(10)：983-91。）
    • ERCC1 表達。分析了 761 個腫瘤。44% 為陽性，56% 為陰性
    • ERCC1 陰性：5 年 OS 化療 47% 對 39% 對照（SS）。中位 OS 化療 56 個月對 對照 40 個月（14 個月獲益）
    • ERCC1 陽性：5 年 OS 化療 40% 對 46% 對照（NS）。中位 OS 化療 50 個月對 對照 55 個月（NS）
    • 結論：在完全切除的 NSCLC 中，ERCC1- 腫瘤患者可從順鉑 獲益，而 ERCC1+ 腫瘤沒有。ERCC1+ 腫瘤的總體 OS 更好

• NCI-加拿大 JBR.10 / INT（1994-2001）-- 手術 +/- 順鉑和長春瑞濱
  • 隨機。482 名 IB-II 期（T3 除外）患者，完全切除。1 組）輔助順鉑 50 mg/m2 和長春瑞濱 25 mg/m2 Q4W x4 個週期，與 2 組）觀察。未進行 RT。
  • 5 年；2005 PMID 15972865 — "切除的非小細胞肺癌患者長春瑞濱加順鉑與觀察的比較。"Winton T 等人。新英格蘭醫學雜誌。2005 年 6 月 23 日；352(25)：2589-2597。中位 F/U 為 5 年。
    • 結果：中位 OS 化療 7.8 年對 6.1 年（SS）；5 年 OS 69% 對 54%。中位 RFS 61% 對 49%（SS）。亞組分析顯示，IB 期化療無獲益。
  • 結論：總體生存率提高

• 輔助長春瑞濱國際試驗協會 (ANITA)（1994-2000）-- 手術 +/- 順鉑和長春瑞濱
  • 隨機。840 名患者。IB-IIIA 期（36% IB，24% II，39% IIIA），完全切除。1 組）輔助順鉑 100mg/m2 + 長春瑞濱 30mg/m2 x4 個週期，與 2 組）觀察。術後 RT 不是強制性的，並根據每個中心的政策進行（對 28% 進行）。
  • 6 年；2006 PMID 16945766 -- "輔助長春瑞濱加順鉑與觀察的比較，治療完全切除的 IB-IIIA 期非小細胞肺癌患者（輔助長春瑞濱國際試驗協會 [ANITA]）：一項隨機對照試驗。"（Douillard JY，柳葉刀腫瘤學。2006 年 9 月；7(9)：719-27。）中位 F/U 為 6.3 年
    • 結果：5 年 OS 化療 51% 對 照顧 43%（SS）；死亡率降低 21%。中位 OS 5.5 年對 3.6 年（SS）。中位 RFS 3.0 年對 1.7 年（SS）。亞組分析表明，IB 期無獲益（5 年 OS 62% 對 64%，NS）。對於 II 期，52% 對 39%；IIIA 期 42% 對 26%。如果 N0，58% 對 61%（NS）；如果 N1 52% 對 36%；如果 N2 40% 對 19%
    • 毒性：中性粒細胞減少症 92%，發熱性中性粒細胞減少症 9%，毒性死亡 2%
    • 結論：輔助長春瑞濱/順鉑延長了生存期
  • 另見：來自 ANITA 試驗的放療（在 PORT 部分討論）

• 義大利輔助肺癌專案 (ALPI)（1994-1999）-- 手術 +/- MVP
  • 隨機，多機構。1209 名 I-IIIA 期患者。接受 1) 手術 + 輔助絲裂黴素 C/長春新鹼/順鉑 (MVP) 與 2) 僅手術治療。43% 也接受 RT。
  • 2003 PMID 14519751 — "完全切除的 I 期、II 期或 IIIA 期非小細胞肺癌輔助化療的隨機研究。"Scagliotti GV 等人。美國國立癌症研究所雜誌。2003 年 10 月 1 日；95(19)：1453-61。中位 F/U 為 5.4 年
    • 中位 OS：無差異；PFS 無差異。選擇性 RT：1 組 65% 對 2 組 82%
    • 毒性：僅 69% 接受 MVP x3 個週期
    • 結論：結果無差異
  • 評論：MVP 不是一個好的方案，絲裂黴素 C 會導致肺毒性

• 日本 JLCRG（1994-1997）-- 手術 +/- 尿嘧啶-替加氟 (UFT)
  • 隨機。999 名患者，病理分期為 I 期腺癌。1 組）輔助口服尿嘧啶-替加氟（替加氟 250 mg/m2）x2 年，與 2 組）觀察。主要終點 OS
  • 2004 PMID 15102997 -- "肺腺癌輔助化療聯合尿嘧啶-替加氟的隨機對照試驗。" (加藤浩，新英格蘭醫學雜誌。2004年4月22日；350(17):1713-21.) 中位隨訪 6.1 年
    • 結果：5 年 OS UFT 88% 對照組 85% (p=0.047)。IA 期 89% 對照組 90% (NS)，IB 期 85% 對照組 74% (SS)。
    • 毒性：3 級 2%
    • 結論：輔助化療可改善生存率

• 羅馬托維爾加塔 (1988-1994) -- 手術 +/- 順鉑和依託泊苷
  • 隨機對照。140 例患者，IB 期 (pT2N0)，亞葉切除 (34%) 或全肺切除。第 1 組) 輔助順鉑 100 mg/m2 和依託泊苷 120 mg/m2 Q4W 6 個週期 vs. 第 2 組) 對照組。主要終點為 OS
  • 2006 PMID 16550600 -- "IB 期非小細胞肺癌術後化療：一項隨機研究的長期生存。" (Roselli M，國際癌症雜誌。2006年8月15日；119(4):955-60.) 平均隨訪 3.4 年
    • 結果：5 年 OS 化療組 62% 對照組 42% (SS)。如果解剖切除，75% 對照組 50% (SS)；如果亞葉切除，40% 對照組 39% (NS)
    • 毒性：3 級 18%
    • 結論：輔助化療可能改善 IB 期患者的長期生存率

• 大肺癌試驗 (手術組)
  • 2004 PMID 15200998 — "非小細胞肺癌患者的化療：大肺癌試驗的手術設定。" Waller D 等。歐洲心臟胸外科雜誌。2004年7月；26(1):173-82。
  • 隨機化至化療組或對照組。3 個療程的化療 q3 周。多種順鉑為基礎的方案。
  • 沒有生存獲益。

輔助化療 vs. 輔助化療-放療

• CALGB 9734 - 術後化療 +/- 放療
  • 隨機對照。37/44 例患者。完全切除的 IIIA 期。輔助紫杉醇 4 個週期，然後 2-4 周後 +/- 放療。由於入組緩慢而提前結束
  • 2007 PMID 17311692 -- "一項 III 期研究，評估了切除的 III 期非小細胞肺癌的手術切除和紫杉醇/卡鉑化療聯合或不聯合輔助放療：癌症和白血病 B 組 9734。" (Perry MC，臨床肺癌雜誌。2007年1月；8(4):268-72.)
    • 結果：中位 DFS 放療組 1.4 年對照組 2.8 年 (NS)；1 年 OS 放療組 72% 對照組 74% (NS)
    • 結論：研究規模小，沒有改善預後

• INT 0115 ECOG EST 3590 / RTOG 91-05 - 化療/放療 vs 放療
  • 隨機對照。488 例患者。II-IIIA 期。順鉑/依託泊苷 4 個週期 + 同期放療 vs. 單獨放療。順鉑 60 mg/m2，依託泊苷 120 mg/m2。放療 50.4/28
  • 2000 PMID 11071672 — "完全切除的 II 或 IIIA 期非小細胞肺癌患者術後輔助治療的隨機對照試驗。" Keller SM 等。新英格蘭醫學雜誌。2000年10月26日；343(17):1217-22。
    • 結果：中位 OS 放療組 3.2 年對照組 3.2 年 (NS)。放療野內復發 放療組 13% 對照組 12% (NS)
    • 毒性：治療相關死亡率 放療組 1.2% 對照組 1.6%
    • 結論：復發或生存率無差異。

SBRT

設定

• 多倫多大學 (2008-2009) -- 腹壓 vs. 體部固定
  • 隨機對照。24 例患者，25 個病灶 (16 個上葉，2 箇中葉，7 個下葉)，經治療不可切除的 I 期 NSCLC 或肺轉移。所有患者均接受自由呼吸 4D-CRT，Bodyfix 和腹壓板 (ACP)。模擬後隨機化至固定方式，第 1 組) Bodyfix 或第 2 組) ACP。每次治療前後採集 CBCT
  • 2010 PMID 20189669 -- "兩種肺腫瘤立體定向放射治療固定系統的比較。" (Han K，放射治療腫瘤學。2010年2月26日。[提前出版])
    • 結果：與自由呼吸相比，Bodyfix 和 ACP 均可降低上下方向的運動 (4.6 mm vs 4.0 mm vs 5.3 mm) 和腫瘤整體運動 (5.3 mm vs 4.7 mm vs 6.1 mm) (SS)。與 Bodyfix 相比，ACP 進一步降低了上下方向的運動 (SS) 和腫瘤整體運動 (SS)
    • 毒性：ACP 設定速度更快，患者舒適度更高 (SS)
    • 結論：腹壓固定在固定和患者舒適度方面優於 Bodyfix

晚期可切除的 NSCLC

誘導化療 vs 誘導化療-放療

• 德國 GLCCG (1995-2003) -- 誘導順鉑/依託泊苷 然後 同期化療-放療 然後 手術 vs. 誘導順鉑/依託泊苷 然後 術後放療
  • 隨機對照。524 例 NSCLC 患者，IIIA 期 (33%) 或可切除的 IIIB 期 (67%)。第 1 組) 誘導順鉑 55 mg/m2 + 依託泊苷 100 mg/m2 3 個週期，然後 同期放療 45/30，1.5 Gy BID，聯合卡鉑 100 mg/m2 + 長春瑞濱 3mg，隨後進行手術 vs. 第 2 組) 同樣誘導，隨後進行手術，隨後進行放療 (R0 則 54/30，R1 則 68.4/38。術後 4-6 周。主要終點為 PFS
  • 2008 PMID 18583190 -- "除了術前化療之外還進行術前放化療的效果：一項 III 期非小細胞肺癌隨機研究。" (Thomas M，柳葉刀腫瘤學。2008年7月；9(7):636-648。Epub 2008年6月24日.)
    • 結果：手術 化療組 59% 對照組 59%；縱膈淋巴結降期 29% 對照組 46% (SS)。中位 PFS (主要終點) 化療組 10.0 個月對照組 9.5 個月 (NS)。
    • 毒性：如果進行全肺切除 (兩組均為 35%)，死亡率更高，化療組 14% 對照組 6%
    • 結論：術前放化療可提高縱膈淋巴結降期率，但不能改善生存率。術後誘導後，應避免全肺切除

預防性顱腦照射 (PCI)

• 德國多中心 (1994-2001)
  • 由於輔助化療的益處已得到證實，該研究在入組緩慢後提前終止。 隨機對照。112 例基於縱隔鏡分期術的可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者。第 1 組) 原發灶切除 + 輔助放療 50-60 Gy vs. 第 2 組) 術前化療 (順鉑/依託泊苷 3 個週期) + 同期化療-放療 (順鉑/依託泊苷 放療 45 Gy，1.5 Gy BID) + 根治性手術 + PCI 30/15
  • 2007 PMID 17971598 -- "接受新輔助放化療治療的可切除的 IIIA 期非小細胞肺癌的預防性顱腦照射：來自德國多中心隨機對照試驗的結果。" (Pottgen C，臨床腫瘤學雜誌。2007年11月1日；25(31):4987-92.)
    • 5 年預後：腦部首發轉移 PCI 組 8% 對照組 35% (SS)；任何腦部轉移 PCI 組 9% 對照組 27% (SS)
    • 毒性：沒有差異；與年齡匹配的對照組相比，兩組的神經認知功能略有下降
    • 結論：PCI 可有效預防三模態治療後發生腦轉移

不可切除

放療 vs. 安慰劑

• VA 肺癌組 (VALG) -- 放療 vs. 安慰劑 vs. 化療
  • 隨機對照，3 組。800 例患者。侷限性但不可切除 (主要是由於腫瘤體積過大)。KPS 80-100 33%，KPS 50-70 55%。第 1 組) 放療 vs. 第 2 組) 安慰劑 (乳糖) vs. 第 3 組) 化療 (此處未報告)。放療方案：90% 採用正壓放療 (200-260 kV)，10% 採用鈷 60。目標劑量 40-50 Gy，但 33% 的患者接受的劑量 <40 Gy (2/3 死亡，1/3 出現醫療併發症)
  • 1968 PMID 4170866 -- "不可切除的肺癌患者的生存率：一項大規模的放療與安慰劑的隨機對照研究。" (Roswit B，放射學。1968年4月；90(4):688-97.)
    • 結果：中位 OS：放療組 4.6 個月對照組 3.7 個月 (NS)；1 年生存率：放療組 18% 對照組 14% (p=0.05)。
    • 長期生存者 (前 25%)：放療組 10 個月對照組 7.6 個月 (SS)。診斷前出現症狀的時間越長，生存率越高，這表明腫瘤生長速度較慢
    • 結論：放療不會影響中位 OS，但會提高長期生存率

同期化療-放療 +/- 誘導化療

• CALGB B39801 (1998-2002) -- 誘導卡鉑/紫杉醇 -> 化療-放療 vs 化療-放療
  • 隨機對照。366 例不可切除的 III 期 NSCLC 患者。隨機化至第 1 組) 同期卡鉑 (AUC=2)/紫杉醇 (50 mg/sq m) 放療 66 Gy。第 2 組) 誘導卡鉑 (AUC=6)/紫杉醇 (200 mg/sq m) 2 個週期，然後 同期化療-放療 與第 1 組相同
  • 2007 PMID 17404369 -- "誘導化療後進行放化療與單獨進行放化療比較，用於治療區域性晚期不可切除的 III 期非小細胞肺癌：癌症和白血病 B 組。" (Vokes EE，臨床腫瘤學雜誌。2007年5月1日；25(13):1698-704.)
    • 結果：MS 誘導組 12 個月對照組 14 個月 (NS)；2 年 OS 誘導組 29% 對照組 31% (NS)
    • 毒性：誘導化療 導致的中性粒細胞減少 (20% 3-4 級)，同期 CRT 組之間沒有差異
    • 結論：新增誘導化療會增加毒性，但不會改善生存率。
  • 評論：與其他試驗相比，生存率較低，這可能是由於使用卡鉑而不是順鉑導致化療劑量較低。

化療-放療 +/- 化療鞏固治療

• 印第安納州腫瘤研究小組 (2002-2006) -- 化療-放療±多西他賽
  • 隨機化。由於中期分析顯示無效，提前停止。147/203 名患者，IIIA-B 期，FEV1 >=1 L，體重減輕 <5%。同步放療 59.4 Gy 與順鉑/依託泊苷聯合，然後如果無進展，第 1 組) 多西他賽 75 mg/m2 x3 個週期 vs. 第 2 組) 觀察
  • 2008 PMID 19001323 -- "不可手術的 III 期非小細胞肺癌患者順鉑、依託泊苷聯合胸部放療是否加用多西他賽鞏固治療的 III 期研究：印第安納州腫瘤研究小組和美國腫瘤學" (Hanna N, J Clin Oncol. 2008 年 12 月 10 日；26(35)：5755-60. Epub 2008 年 11 月 10 日.)
    • 結果：多西他賽組的中位 OS 為 1.8 年，觀察組為 1.9 年 (NS)
    • 毒性：3 級以上發熱性中性粒細胞減少症 11%，肺炎 10%，住院 29% vs. 8%，死亡 5%
    • 結論：多西他賽鞏固治療增加了毒性，但對生存率沒有影響

• SWOG 0023 (2001-2005) -- 化療-放療和輔助多西他賽±輔助吉非替尼
  • 隨機化。在吉非替尼組生存率較差後，提前關閉。243/672 名患者，III 期 NSCLC。同步順鉑 50 mg/m2 + 依託泊苷 50 mg/m2 + 放療 61 Gy，然後多西他賽 75 mg/m2 x3 個週期。如果無進展，隨機化第 1 組) 吉非替尼 250 mg/d vs. 第 2 組) 安慰劑，直到進展、毒性或 5 年
  • 2008 PMID 18378568 -- "不可手術的 III 期非小細胞肺癌患者同步化療放療和多西他賽鞏固治療後維持吉非替尼或安慰劑的 III 期研究：SWOG S0023." (Kelly K, J Clin Oncol. 2008 年 5 月 20 日；26(15)：2450-6. Epub 2008 年 3 月 31 日.) 中位隨訪 2.2 年
    • 結果：吉非替尼組的中位 OS 為 1.9 年，安慰劑組為 2.9 年 (SS)
    • 毒性：吉非替尼組的死亡率為 2%，安慰劑組為 0%
    • 結論：吉非替尼沒有改善生存率；生存率降低是由於腫瘤進展，而不是吉非替尼的毒性

放射增敏

甲氧氯普胺

• 奧斯陸癌症研究所 (1995-1998) -- 觀察 vs 甲氧氯普胺
  • 2010 PMID 20165821 -- "甲氧氯普胺增敏後肺癌患者放療後 CT 密度：一項隨機試驗的亞組分析。" (Dale E, Strahlenther Onkol. 2010 年 2 月 22 日. [Epub 提前出版])
  • 隨機化。由於資金問題，試驗提前停止。招募了 30 名患者，16 名可分析，NSCLC IIIA/IIIB 期。放療 60/33。第 1 組) 觀察 vs. 第 2 組) 同步甲氧氯普胺 2mg/kg TIW。CT 密度分析
    • 結果：肺密度隨劑量增加 (SS)。甲氧氯普胺組的組織密度增加較少 (SS)
    • 結論：甲氧氯普胺和大劑量放療似乎可以防止纖維化的發展

轉移

• 日本 WJTOG 3405
  • 隨機化。172 名化療naive 患者，年齡 <=75，IIIb/IV 期 NSCLC 或術後復發，伴有 EGRF 突變 (外顯子 19 缺失或 L858R 點突變)。第 1 組) 吉非替尼 250 mg QD vs. 第 2 組) 順鉑 80 mg/m2 和多西他賽 60 mg/m2 Q3W x 3-6 個週期。主要終點為 PFS
  • 2009 PMID 20022809 -- "攜帶表皮生長因子受體 (WJTOG3405) 突變的非小細胞肺癌患者吉非替尼與順鉑加多西他賽的比較：一項公開標籤、隨機 III 期研究。" (Mitsudomi T, Lancet Oncol. 2009 年 12 月 18 日. [Epub 提前出版])
    • 結果：吉非替尼組的中位 PFG 為 9 個月，順鉑/多西他賽組為 6 個月 (SS)
    • 毒性：順鉑/多西他賽組的骨髓抑制、脫髮和疲勞更常見，但吉非替尼組的皮膚毒性、肝功能障礙和腹瀉更常見。兩名患者 (2%) 出現了間質性肺病
    • 結論：攜帶 EGFR 突變的患者在吉非替尼上的 PFS 比順鉑/多西他賽更長

生活質量

氨磷汀

• RTOG 9801 -- 誘導 -> 同步化療-AHFX 放療±氨磷汀
  • 隨機化。243 名不可手術的 NSCLC (II-IIIB) 患者。誘導紫杉醇 225 mg/m2 和卡鉑 AUC6 x2 個週期，然後同步化療-放療。放療 69.6/58 @ 1.2 GY BID 與同步紫杉醇 50 mg/m2 和卡鉑 AUC2 聯合。在化療-放療期間，第 1 組) 安慰劑 vs. 第 2 組) 氨磷汀 500 mg IV (72% 按照方案接受了它)
  • 2005 PMID 15800308 -- "接受化療和超分割放療的區域性晚期非小細胞肺癌患者氨磷汀的隨機試驗：放射治療腫瘤學小組 98-01 試驗。" (Movsas B, J Clin Oncol. 2005 年 4 月 1 日；23(10)：2145-54.)
    • 結果：3 級以上急性食管炎 AM 30% vs. 無 AM 34% (NS)；患者報告的吞嚥困難在 AM 組明顯改善 (p=0.02)。但是，AM 組急性惡心 (SS)、嘔吐 (SS)、CV 毒性 (SS) 和感染/中性粒細胞減少症 (SS) 更高。生活質量無差異
    • 生存率：AM 17.3 個月 vs. 無 AM 17.9 個月 (NS)
    • 結論：氨磷汀沒有顯著降低 3 級以上急性食管炎，儘管患者自我評估顯示有優勢