放射腫瘤學/非小細胞肺癌/隨機

非小細胞肺癌隨機
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早期可手術的非小細胞肺癌

主要手術 vs. 主要放射治療

• 英國醫學研究委員會/漢默史密斯醫院 (1954-1958) -- 放射治療 vs. 手術
  • 隨機。58 名患者，無臨床或放射學證據表明縱隔受累。經活檢證實的癌。組 1) 放射治療 - 使用 8 MeV 直線加速器，4 周內每天 45 Gy。靶區 + 2cm + 肺門/縱隔區域；vs. 組 2) 手術 - 肺切除術或肺葉切除術 + 肺門/縱隔淋巴結清掃術。然而 13/30 無法手術/拒絕手術。組織學鱗狀細胞癌 64%，腺癌 3%，小細胞/未分化癌 33%
  • 1963 PMID 不可用，doi:10.1016/S0140-6736(63)91444-2 --"支氣管癌的治療 比較手術和超高壓放射治療的臨床試驗" (Morrison R, Lancet. 1963. Mar 30; 281(7283):683-684)
    • 結果：1 年 OS 放射治療 64% vs. 手術 43%；2 年 OS 14% vs. 27%；4 年 7% vs. 23% (NS)。根據組織學：鱗狀細胞癌 6% vs. 30% (SS)；小細胞癌 10% 均為 (NS)
    • 結論：在鱗狀細胞癌中，手術切除術明顯優於放射治療；在小細胞癌中無差異。

有限切除 vs. 肺葉切除

• 北美肺癌研究組 821, 1995 (1982-88)- PMID 7677489 — "T1 N0 非小細胞肺癌切除範圍有限與肺葉切除術的隨機試驗。" Ginsberg RJ 等人。Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):615-22
  • 隨機。247/276 名患者，周圍型 pT1N0。接受有限切除術 (段切除術或大楔形切除術，邊緣 2cm)
  • 區域性區域復發：有限切除術 17% vs. 肺葉切除術 6% (SS，高出 3 倍)。死亡率：39% vs. 30% (NS)
  • 腫瘤體積：無論腫瘤大小 (≤3 cm3、3-8 cm3、8-27 cm3)，肺葉切除術更好
  • 毒性：圍手術期發病率、死亡率和術後晚期肺功能相當
  • 結論：更高的 LR 和死亡率，但術後功能沒有改善

術前放射治療 vs. 單獨手術

• 奈梅亨 (荷蘭)(1971-1976) -- 術前縱隔放射治療 vs. 單獨手術
  • 隨機，先導。33 名患者，臨床 T1-2N0 非小細胞肺癌，縱隔鏡下淋巴結陰性。組 1) 術前放射治療 20/5 至肺門、氣管支氣管後、氣管-支氣管和食管旁淋巴結，週一後進行手術 vs. 組 2) 單獨手術。肺葉切除術或肺切除術
  • 1984 PMID 6378851 -- "術前短療程照射治療可切除的支氣管癌的評估：一項隨機先導研究的長期分析。" (Kazem I, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984 Jul;10(7):981-5.) 最低隨訪 7 年
    • 結果：5 年 OS 術前放射治療 58% vs. 單獨手術 43%；5 年 DSS 78% vs. 67% (NS)；OS 中位數 6 年 vs. 2.5 年。術前 R0 切除率 57% vs. 單獨手術 28%
    • 亞組分析：如果進行肺葉切除術，放射治療僅在第一年有利，之後無差異。如果進行肺切除術，放射治療在整個隨訪期間都有利 (5 年 OS 66% vs. 42%)。
    • 毒性：9% 的手術死亡率 (所有患者都在單獨手術組)；延遲傷口癒合相當
    • 結論：術前放射治療耐受性良好，結果令人鼓舞

• 德國
  • 隨機。196 名可手術患者。組 1) 術前放射治療 5500 RHD (Co-60) vs. 組 2) 單獨手術
  • 1975 PMID 173257 -- "[可手術的支氣管癌強化術前照射的臨床對照試驗結果 (作者譯文)] - [德語文章]" (Eichhorn HJ, Arch Geschwulstforsch. 1975;45(4):376-84.)
    • 結果：年度生存率無差異。LR 率顯著降低
    • 毒性：術後死亡率和併發症“略微更有利”
    • 結論：無差異

• NCI 試驗 (1963-1966) -- 術前放射治療 vs. 單獨手術
  • 隨機。17 家機構。568 名可手術患者 (無氣管，無縱隔/SCV，無胸壁侵犯)。組 1) 立即手術 vs. 組 2) 術前放射治療，以 >40 Gy 超高壓照射。
  • 1975 PMID 171057 -- "肺癌的術前照射：治療試驗的最終報告。一項合作研究。" (Warram J, Cancer. 1975 Sep;36(3):914-25.)
    • 結果：5 年 OS 術前放射治療 13% vs. 手術 16% (NS)；5 年 RFS 11% vs. 14% (NS)
    • 毒性：單獨手術術後死亡率 11%，術前放射治療組未估算
    • 結論：無差異

手術 +/- 輔助性外部放射治療

• 羅馬 (義大利)(1989-1997)
  • 隨機。104 名患者，僅 I 期。手術 +/- 放射治療 (校正至 50.4/28 至支氣管殘端和同側肺門；平均治療面積 50 cm2)
  • 2002 PMID 11830308 -- "非小細胞肺癌I期病理分期輔助放療：一項III期隨機對照試驗的最終結果。" (Trodella L, Radiother Oncol. 2002 年 1 月；62(1):11-9.)
    • 5 年結果：OS：RT 67% 對照 58% (p=0.048)；LR：2% 對照 23%
    • 毒性：11% 急性毒性；無長期臨床毒性，37% 放射性纖維化
    • 結論：RT 在 LC 中取得良好效果，OS 和 DFS 有希望

• 北京 (中國) (1982-95)
  • 隨機分組。366 例患者，手術後淋巴結 N1 或 N2 陽性。隨機分配至 60 Gy RT 組或無進一步治療組。治療範圍包括支氣管殘端、同側肺門和大部分縱隔；對於上縱隔淋巴結受累患者，包括 SCLV；對於下葉原發腫瘤，縱隔向下延伸至膈肌。
  • 2000 PMID 10863061 — "非小細胞肺癌術後放療的療效研究：一項隨機對照試驗。" 馮慶豐等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 7 月 1 日；47(4):925-9。
    • 3 年 OS（51.9% 對照 50.2%），5 年 OS（42.9% 對照 40.5%），無顯著性差異。接受 RT 的 T3-4 和 N1 患者的 OS 呈改善趨勢。
  • 評論：RT 組中 N2 病例更多（45% 對照 27%）

• GETCB (法國) (1986-94)
  • 隨機分組。728 例患者（I-III 期）在切除術後隨機分配至 60 Gy RT 組或觀察組。
  • 1999 PMID 10421262 — "完全切除非小細胞肺癌患者術後放療的對照研究。支氣管癌研究與治療小組。" Dautzenberg B 等人。Cancer. 1999 年 7 月 15 日；86(2):265-73。
    • 5 年 OS 30% (RT) 對照 43% (Obs)。由於間歇性死亡增加導致死亡率過高（31% 對照 8%）。間歇性死亡率越高，每分次劑量越大。在亞組分析中，RT 的不利影響在 I-II 期顯著，但在 III 期不顯著。對區域性復發或遠處轉移無影響。
  • 評論：包括 N0 患者，大多數患者接受 Co-60 治療，分次劑量高達 2.5 Gy/fx

• 格拉茨 (奧地利) (1985-1995)
  • 隨機分組。155 例患者，pT1-3 pN0-2。隨機分配至 50 Gy RT 組（如果 pN0）或 56 Gy RT 組（如果 pN1-2）或無進一步治療組。治療範圍包括支氣管殘端 + 2 cm 邊緣、同側肺門和縱隔；對於頂端腫瘤，包括 SCLV。2F AP/PA 或 3F，在 42 Gy 後進行非脊髓照射
  • 1997 PMID 9377958 全文 — "根治性切除非小細胞肺癌術後放療。" Mayer R 等人。胸部。1997 年 10 月；112(4):954-9。
    • 5 年結果：OS：RT 30% 對照 20% (NS)。DFS：20% 對照 16% (NS)。LR 6% 對照 24% (SS)
    • 結論：區域性復發顯著減少，OS 有改善趨勢

• 英國醫學研究委員會 (1986-93)
  • 隨機分組。308 例患者。為 pN1 或 pN2。手術後隨機分配至 +/- RT 40 Gy 組，分 15 次治療。
  • 1996 PMID 8761382 — "非小細胞肺癌術後放療的作用：一項針對病理分期為 T1-2、N1-2、M0 病例的多中心隨機對照試驗。英國醫學研究委員會肺癌工作組。" Stephens RJ 等人。Br J Cancer. 1996 年 8 月；74(4):632-9。
    • 總體而言，生存率無差異。在亞組分析中，N2 患者的生存率呈改善趨勢（3 年時 21% 對照 36%，p=0.18）。N1 患者無益處。

• 法國 (1985-91)
  • 隨機分組。163 例患者，T2N0。隨機分配至 60 Gy RT 組或無進一步治療組。
  • 1996 PMID 8784014 — "T2 N0 M0 非小細胞肺癌術後放療：一項前瞻性隨機對照研究。" Lafitte JJ 等人。Ann Thorac Surg. 1996 年 9 月；62(3):830-4。
    • 生存率無差異，OS 44.2%（未提供各組的生存率資料）。區域性或遠處轉移無差異。

• 肺癌研究小組 773
  • 隨機分組。230 例患者。切除的鱗狀細胞癌，II 或 III 期。隨機分配至 +/- RT 50 Gy 組，照射縱隔。
  • 1986 PMID 2877397 — "術後縱隔放療對完全切除的 II 期和 III 期肺鱗癌的影響。" 肺癌研究小組。N Engl J Med. 1986 年 11 月 27 日；315(22):1377-81。
    • 區域性復發減少：20% 對照 1% 區域性失敗，但總體治療失敗率相同。
    • 結論：LR 改善，但對生存率無影響。

• Van Houtte (1966-1975)
  • 224 例患者。N0。切除術後隨機分配至 RT (60 Gy) 組或觀察組。
    • 1980 PMID 6998936 — "肺癌術後放療：一項針對根治性切除的病例的對照研究。" Van Houtte P 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 年 8 月；6(8):983-6。
    • RT 組的生存率更差：5 年 OS 24% 對照 43% (NS)。

手術 +/- 輔助化療

• CALGB 9633 (1996-2003) -- 手術 +/- 紫杉醇和卡鉑
  • 隨機分組。在中期分析顯示生存獲益後提前停止。344 例患者（目標 500 例）。非小細胞肺癌，T2，經縱隔鏡檢查 pN0，行肺葉切除術/全肺切除術。組 1）輔助紫杉醇 200 mg/m2 + 卡鉑 AUC 6 Q3W x4 個週期，對照組 2）觀察。主要終點 OS
  • 2008 PMID 18809614 -- "輔助紫杉醇聯合卡鉑與觀察對照在 IB 期非小細胞肺癌中的療效比較：CALGB 9633，由癌症與白血病小組、放射治療腫瘤學小組和中北部癌症治療小組研究小組聯合開展。" (Strauss GM, J Clin Oncol. 2008 年 9 月 22 日。[提前線上出版]) 中位隨訪 6.2 年
    • 結果：中位 OS 化療 7.9 年對照 6.5 年 (NS)；5 年 OS 60% 對照 58% (NS)；5 年 DFS 52% 對照 48% (NS)。亞組分析：腫瘤 ≥4 cm 的患者生存率存在差異
    • 毒性：35% 的患者出現 3/4 級中性粒細胞減少症
    • 結論：陰性試驗，輔助化療不應成為 IB 期治療的標準。亞組分析顯示，大型腫瘤的患者生存率優勢

• 國際輔助肺癌試驗（IALT） (1995-2000) -- 手術 +/- 順鉑和長春鹼類藥物
  • 隨機分組。由於入組速度緩慢，提前終止。1867 例患者（目標 3300 例）。I-III 期（I 期 36%，II 期 24%，III 期 40%），完全切除。組 1）輔助順鉑聯合依託泊苷（56%）或長春鹼類藥物（長春瑞濱、長春新鹼、長春鹼）x3-4 個週期。約 25% 的患者根據機構偏好還接受了 RT。
  • 2004 PMID 14736927 — "完全切除非小細胞肺癌患者的順鉑為基礎的輔助化療。" Arriagada R 等人。N Engl J Med. 2004 年 1 月 22 日；350(4):351-60。中位隨訪 4.7 年
    • 結果：5 年 OS 化療 44% 對照 40% 對照組 (SS)；DFS 39% 對照 34% 對照組 (SS)。對區域性控制、遠處控制也有益處。然而，I 期亞組分析顯示 OS 無益處（HR 0.95，NS）
    • 毒性：1% 的患者死於化療副作用
    • 結論：順鉑為基礎的輔助化療可提高生存率
  • 2006 PMID 16957145 -- "非小細胞肺癌中 ERCC1 介導的 DNA 修復與順鉑為基礎的輔助化療。" (Olaussen KA, N Engl J Med. 2006 年 9 月 7 日；355(10):983-91.)
    • ERCC1 表達。分析了 761 個腫瘤。44% 為陽性，56% 為陰性
    • ERCC1 陰性：5 年 OS 化療 47% 對照 39% 對照組 (SS)。中位 OS 化療 56 個月對照 40 個月對照組（獲益 14 個月）
    • ERCC1 陽性：5 年 OS 化療 40% 對照 46% 對照組 (NS)。中位 OS 化療 50 個月對照 55 個月對照組 (NS)
    • 結論：在完全切除的非小細胞肺癌患者中，ERCC1- 腫瘤患者從順鉑治療中獲益，而 ERCC1+ 腫瘤患者則沒有。ERCC1+ 腫瘤患者的總體 OS 更好

• NCI-加拿大 JBR.10 / INT (1994-2001) -- 手術 +/- 順鉑和長春瑞濱
  • 隨機分組。482 例患者，IB-II 期（排除 T3），完全切除。組 1）輔助順鉑 50 mg/m2 和長春瑞濱 25 mg/m2 Q4W x4 個週期，對照組 2）觀察。未進行 RT。
  • 5 年；2005 PMID 15972865 — "長春瑞濱聯合順鉑與觀察對照在切除的非小細胞肺癌患者中的療效比較。" Winton T 等人。N Engl J Med. 2005 年 6 月 23 日；352(25):2589-2597。中位隨訪 5 年。
    • 結果：中位 OS 化療 7.8 年對照 6.1 年 (SS)；5 年 OS 69% 對照 54%。中位 RFS 61% 對照 49% (SS)。亞組分析顯示，IB 期患者接受化療無益處。
  • 結論：總體生存率有所改善

• 輔助長春瑞濱國際試驗協會（ANITA） (1994-2000) -- 手術 +/- 順鉑和長春瑞濱
  • 隨機分組。840 例患者。IB-IIIA 期（36% IB，24% II，39% IIIA），完全切除。組 1）輔助順鉑 100mg/m2 + 長春瑞濱 30mg/m2 x4 個週期，對照組 2）觀察。術後 RT 非強制性，根據每個中心的政策進行（給予 28% 的患者）
  • 6 年；2006 PMID 16945766 -- "輔助長春瑞濱聯合順鉑與觀察對照在完全切除的 IB-IIIA 期非小細胞肺癌患者中的療效比較（輔助長春瑞濱國際試驗協會 [ANITA]）：一項隨機對照試驗。" (Douillard JY, Lancet Oncol. 2006 年 9 月；7(9):719-27.). 中位隨訪 6.3 年
    • 結果：5 年 OS 化療 51% 對照 43% 觀察組 (SS)；死亡率降低 21%。中位 OS 化療 5.5 年對照 3.6 年 觀察組 (SS)。中位 RFS 3.0 年對照 1.7 年 觀察組 (SS)。在亞組分析中，IB 期患者無益處（5 年 OS 62% 對照 64%，NS）。對於 II 期，52% 對照 39%；對於 IIIA 期，42% 對照 26%。如果 N0，58% 對照 61% (NS)；如果 N1，52% 對照 36%；如果 N2，40% 對照 19%
    • 毒性：中性粒細胞減少症 92%，發熱性中性粒細胞減少症 9%，中毒性死亡 2%
    • 結論：輔助長春瑞濱/順鉑延長生存期
  • 另見：來自 ANITA 試驗的放療（在 PORT 部分討論）

• 義大利輔助肺癌專案（ALPI） (1994-1999) -- 手術 +/- MVP
  • 隨機分組，多機構。1209 例患者，I-IIIA 期。接受 1) 手術 + 輔助絲裂黴素 C/長春新鹼/順鉑 (MVP)，對照 2) 僅手術治療。43% 的患者還接受了 RT。
  • 2003 PMID 14519751 — “完全切除的I、II或IIIA期非小細胞肺癌輔助化療的隨機研究。” Scagliotti GV 等。J Natl Cancer Inst. 2003 年 10 月 1 日；95(19):1453-61。中位隨訪 5.4 年
    • 中位OS：無差異；PFS無差異。選擇性RT：組1 65% 對 組2 82%
    • 毒性：僅 69% 接受 MVP x3 個週期
    • 結論：結果無差異
  • 評論：MVP 不是一個好的方案，米託蒽醌的肺毒性

• 日本 JLCRG (1994-1997) -- 手術 +/- 尿嘧啶-替加氟 (UFT)
  • 隨機。999 名患者，病理學 I 期腺癌。組 1) 輔助口服尿嘧啶-替加氟（替加氟 250 mg/m2）x2 年對組 2) 觀察。主要終點 OS
  • 2004 PMID 15102997 -- “尿嘧啶-替加氟輔助化療治療肺腺癌的隨機試驗。” (加藤 H，N Engl J Med. 2004 年 4 月 22 日；350(17):1713-21。) 中位隨訪 6.1 年
    • 結果：5 年 OS UFT 88% 對 觀察 85% (p=0.047)。IA 期 89% 對 90% (NS)，IB 期 85% 對 74% (SS)。
    • 毒性：3 級 2%
    • 結論：輔助化療可提高生存率

• 羅馬托維爾加塔 (1988-1994) -- 手術 +/- 順鉑和依託泊苷
  • 隨機。140 名患者，IB 期 (pT2N0)，亞肺葉切除術 (34%) 或大範圍切除術。組 1) 輔助順鉑 100 mg/m2 和依託泊苷 120 mg/m2 Q4W x6 個週期對組 2) 觀察。主要終點 OS
  • 2006 PMID 16550600 -- “IB 期非小細胞肺癌術後化療：隨機研究中的長期生存。” (Roselli M，Int J Cancer. 2006 年 8 月 15 日；119(4):955-60。) 平均隨訪 3.4 年
    • 結果：5 年 OS 化療 62% 對 觀察 42% (SS)。如果解剖切除，75% 對 50% (SS)；如果亞肺葉切除，40% 對 39% (NS)
    • 毒性：3 級 18%
    • 結論：輔助化療可能改善 IB 期患者的長期生存率

• 大肺癌試驗 (手術組)
  • 2004 PMID 15200998 — “非小細胞肺癌患者的化療：大肺癌試驗的手術環境。” Waller D 等。Eur J Cardiothorac Surg. 2004 年 7 月；26(1):173-82。
  • 隨機分組為化療組和觀察組。3 個週期的化療，每 3 週一次。多種以順鉑為基礎的方案。
  • 沒有生存獲益。

輔助化療對輔助化療-RT

• CALGB 9734 - 術後化療 +/- RT
  • 隨機。37/44 名患者。完全切除的 IIIA 期。輔助紫杉醇 x4 個週期，然後 2-4 周後 +/- RT。由於入組緩慢，提前結束
  • 2007 PMID 17311692 -- “切除的 III 期非小細胞肺癌手術切除和紫杉醇/卡鉑化療聯合或不聯合輔助放療的 III 期研究：癌症和白血病小組 B 9734。” (Perry MC，Clin Lung Cancer. 2007 年 1 月；8(4):268-72。)
    • 結果：中位 DFS RT 1.4 年對無 RT 2.8 年 (NS)；1 年 OS 72% 對 74% (NS)
    • 結論：小樣本研究，結果無改善

• INT 0115 ECOG EST 3590 / RTOG 91-05 - 化療/RT 對 RT
  • 隨機。488 名患者。II-IIIA 期。順鉑/依託泊苷 x4 個週期 + 同時 RT 對 僅 RT。順鉑 60 mg/m2，依託泊苷 120 mg/m2。RT 50.4/28
  • 2000 PMID 11071672 — “完全切除的 II 或 IIIA 期非小細胞肺癌患者術後輔助治療的隨機試驗。” Keller SM 等。N Engl J Med. 2000 年 10 月 26 日；343(17):1217-22。
    • 結果：中位 OS 3.2 年對 3.2 年 (NS)。場內復發 13% 對 12% (NS)
    • 毒性：治療相關死亡率 RT 1.2% 對 CRT 1.6%
    • 結論：復發或生存率無差異。

SBRT

設定

• 多倫多大學 (2008-2009) -- 腹式呼吸對 Body fix 固定
  • 隨機。24 名患者，25 個病灶（16 個上葉，2 箇中葉，7 個下葉），無法手術的 I 期 NSCLC 或肺轉移。所有患者均接受 4D-CRT，包括自由呼吸、Bodyfix 和腹式呼吸板 (ACP)。模擬後隨機分組到固定方式：組 1) Bodyfix 或組 2) ACP。每次治療前後均採集 CBCT
  • 2010 PMID 20189669 -- “兩種立體定向放射治療肺腫瘤固定系統的比較。” (Han K，Radiother Oncol. 2010 年 2 月 26 日。[提前發表])
    • 結果：Bodyfix 和 ACP 都比自由呼吸減少了上下運動 (4.6 mm 對 4.0 mm 對 5.3 mm) 和總體腫瘤運動 (5.3 mm 對 4.7 mm 對 6.1 mm) (SS)。ACP 進一步減少了上下運動 (SS) 和總體腫瘤運動 (SS)，與 Bodyfix 相比
    • 毒性：ACP 設定更快，患者更舒適 (SS)
    • 結論：腹式呼吸在固定和患者舒適度方面優於 Bodyfix

晚期可手術的 NSCLC

誘導化療對誘導化療-RT

• 德國 GLCCG (1995-2003) -- 誘導順鉑/依託泊苷，然後同時化療-RT，然後手術對誘導順鉑/依託泊苷，然後術後 RT
  • 隨機。524 名 NSCLC IIIA 期（33%）或可切除 IIIB 期（67%）患者。組 1) 誘導順鉑 55 mg/m2 + 依託泊苷 100 mg/m2 x3 個週期，然後同時 RT 45/30，以 1.5 Gy BID 進行卡鉑 100 mg/m2 + 長春瑞濱 3 mg，然後手術對組 2) 相同誘導，然後手術，然後 RT (R0 為 54/30，68.4/38)。術後 4-6 周。主要終點 PFS
  • 2008 PMID 18583190 -- “術前化療-放療對術前化療的效果：III 期非小細胞肺癌的隨機試驗。” (Thomas M，Lancet Oncol. 2008 年 7 月；9(7):636-648。提前發表 2008 年 6 月 24 日。）
    • 結果：手術化療 59% 對 化療-RT 59%；縱隔降期 29% 對 46% (SS)。中位 PFS（主要終點）10.0 個月對 9.5 個月 (NS)。
    • 毒性：如果進行肺切除術（兩組均為 35%），死亡率更高 14% 對 6%
    • 結論：術前化療-RT 增加了縱隔降期，但沒有改善生存率。誘導後，應避免肺切除術

預防性顱腦照射 (PCI)

• 德國多中心 (1994-2001)
  • 輔助化療獲益顯示後，由於入組緩慢，提前結束。隨機。112 名可手術的 IIIA 期 NSCLC 患者，基於縱隔鏡分期。組 1) 主要切除術 + 輔助 RT 50-60 Gy 對組 2) 術前化療（順鉑/依託泊苷 x3 個週期）+ 同時化療-RT（順鉑/依託泊苷 RT 45 Gy，以 1.5 Gy BID 進行）+ 確定性手術 + PCI 30/15
  • 2007 PMID 17971598 -- “接受新輔助化療-放療治療的可手術 III 期非小細胞肺癌的預防性顱腦照射：來自德國多中心隨機試驗的結果。” (Pottgen C，J Clin Oncol. 2007 年 11 月 1 日；25(31):4987-92。)
    • 5 年結果：腦部首發轉移 PCI 8% 對 無 PCI 35% (SS)；任何腦部轉移 9% 對 27% (SS)
    • 毒性：無差異；與年齡匹配的對照組相比，兩組的神經認知能力略有下降
    • 結論：PCI 在三模態治療後有效預防腦部轉移

不可手術的

RT 對 安慰劑

• 美國退伍軍人肺癌小組 (VALG) -- RT 對 安慰劑對 化療
  • 隨機，3 組。800 名患者。區域性但不可手術的（主要是由於疾病過大）。KPS 80-100 33%，KPS 50-70 55%。組 1) RT 對組 2) 安慰劑（乳糖）對組 3) 化療（此處未報告）。RT 給藥：90% 使用正壓照射（200-260 kV），10% 使用鈷-60。目標劑量 40-50 Gy，但 33% 接受 <40 Gy (2/3 死亡，1/3 醫療併發症)
  • 1968 PMID 4170866 -- “不可手術的肺癌患者的生存率：一項關於放射治療對安慰劑的大規模隨機研究。” (Roswit B，Radiology. 1968 年 4 月；90(4):688-97。)
    • 結果：中位 OS：RT 4.6 個月對 安慰劑 3.7 個月 (NS)；1 年生存率：RT 18% 對 安慰劑 14% (p=0.05)。
    • 長期存活者（前 25%）：RT 10 個月對 7.6 個月 (SS)。如果診斷前有較長的症狀，則生存率更高，表明生長速度更慢
    • 結論：RT 不會影響中位 OS，但會改善長期生存率

同時化療-RT +/- 誘導化療

• CALGB B39801 (1998-2002) -- 誘導卡鉑/紫杉醇 -> 化療-RT 對 化療-RT
  • 隨機。366 名不可手術的 III 期 NSCLC 患者。隨機分組到組 1) 同時使用卡鉑 (AUC=2)/紫杉醇 (50 mg/sq m) 和 RT 66 Gy。組 2) 誘導使用卡鉑 (AUC=6)/紫杉醇 (200 mg/sq m) x2 個週期，然後與組 1 相同的同時化療-RT
  • 2007 PMID 17404369 -- "Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B." (Vokes EE, J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1698-704.)
    • 結果：MS 誘導 12 個月 vs. 未誘導 14 個月（NS）；2 年 OS 29% vs. 31%（NS）
    • 毒性：誘導化療中性粒細胞減少症（20% 3-4 級），併發 CRT 組之間無差異
    • 結論：新增誘導化療會增加毒性，但沒有生存益處。
  • 評論：與其他試驗相比，生存率較低，這可能是由於使用卡鉑而不是順鉑導致化療劑量較低。

化療-RT +/- 化療鞏固

• 印第安納州腫瘤學組 (2002-2006) -- 化療-RT +/- 多西他賽
  • 隨機。由於中期分析無效，提前停止。147/203 例患者，III A-B 期，FEV1 >=1 L，體重減輕 <5%。併發 RT 59.4 Gy，使用順鉑/依託泊苷，然後如果無進展，1 組）多西他賽 75 mg/m2，3 個週期 vs. 2 組）觀察
  • 2008 PMID 19001323 -- "不可手術 III 期非小細胞肺癌患者順鉑、依託泊苷和併發胸部放療聯合或不聯合多西他賽鞏固治療的 III 期研究：印第安納州腫瘤學組和美國腫瘤學。" (Hanna N, J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5755-60. Epub 2008 Nov 10.)
    • 結果：多西他賽的中位 OS 為 1.8 年 vs. 觀察組為 1.9 年（NS）
    • 毒性：3 級或以上發熱性中性粒細胞減少症 11%，肺炎 10%，住院治療 29% vs. 8%，死亡 5%
    • 結論：多西他賽鞏固治療會增加毒性，但對生存率沒有影響。

• SWOG 0023 (2001-2005) -- 化療-RT 和輔助多西他賽 +/- 輔助吉非替尼
  • 隨機。吉非替尼生存率較差後提前結束。243/672 例患者，III 期 NSCLC。併發順鉑 50 mg/m2 + 依託泊苷 50 mg/m2 + RT 61 Gy，然後多西他賽 75 mg/m2，3 個週期。如果無進展，隨機分組 1）吉非替尼 250 mg/d vs. 2 組）安慰劑，直到進展、毒性或 5 年
  • 2008 PMID 18378568 -- "不可手術 III 期非小細胞肺癌患者併發化療放療和多西他賽鞏固治療後維持吉非替尼或安慰劑的 III 期研究：SWOG S0023。" (Kelly K, J Clin Oncol. 2008 May 20;26(15):2450-6. Epub 2008 Mar 31.) 中位隨訪 2.2 年
    • 結果：吉非替尼的中位 OS 為 1.9 年 vs. 安慰劑為 2.9 年（SS）
    • 毒性：吉非替尼組的死亡率為 2% vs. 安慰劑組為 0%
    • 結論：吉非替尼沒有改善生存率；生存率下降是由於腫瘤進展，而不是吉非替尼毒性。

放射增敏

甲氧氯普胺

• 奧斯陸癌症研究所 (1995-1998) -- 觀察 vs. 甲氧氯普胺
  • 2010 PMID 20165821 -- "甲氧氯普胺增敏後肺癌患者放療後的 CT 密度：一項隨機對照試驗的亞組分析。" (Dale E, Strahlenther Onkol. 2010 Feb 22. [Epub ahead of print])
  • 隨機。由於資金問題，試驗提前停止。30 例患者入組，16 例可分析，NSCLC III A/III B 期。RT 60/33。1 組）觀察 vs. 2 組）併發甲氧氯普胺 2mg/kg，每週一次。CT 密度分析
    • 結果：肺密度隨劑量增加（SS）。甲氧氯普胺組患者組織密度增加幅度較小（SS）
    • 結論：甲氧氯普胺和高劑量放療似乎可以防止纖維化發展。

轉移

• 日本 WJTOG 3405
  • 隨機。172 例化療前患者，年齡 <=75 歲，III B/IV 期 NSCLC 或術後復發，帶有 EGFR 突變（19 號外顯子缺失或 L858R 點突變）。1 組）吉非替尼 250 mg QD vs. 2 組）順鉑 80 mg/m2 和多西他賽 60 mg/m2，每 3 周 1 次，共 3-6 個週期。主要終點為 PFS
  • 2009 PMID 20022809 -- "攜帶表皮生長因子受體 (WJTOG3405) 突變的非小細胞肺癌患者的吉非替尼與順鉑加多西他賽：一項公開標籤隨機 III 期研究。" (Mitsudomi T, Lancet Oncol. 2009 Dec 18. [Epub ahead of print])
    • 結果：吉非替尼的中位 PFG 為 9 個月 vs. 順鉑/多西他賽為 6 個月（SS）
    • 毒性：順鉑/多西他賽組骨髓抑制、脫髮和疲勞更常見，但吉非替尼組皮膚毒性、肝功能障礙和腹瀉更常見。兩名患者（2%）出現間質性肺病
    • 結論：攜帶 EGFR 突變的患者使用吉非替尼比順鉑/多西他賽的 PFS 更長。

生活質量

阿米福斯汀

• RTOG 9801 -- 誘導 -> 併發化療-AHFX RT +/- 阿米福斯汀
  • 隨機。243 例不可切除 NSCLC 患者（II-IIIB 期）。誘導紫杉醇 225 mg/m2 和卡鉑 AUC6，共 2 個週期，然後併發化療-RT。RT 69.6/58 @ 1.2 GY BID，併發紫杉醇 50 mg/m2 和卡鉑 AUC2。在化療-RT 期間 1 組）安慰劑 vs. 2 組）阿米福斯汀 500 mg IV（72% 的患者按方案接受了治療）
  • 2005 PMID 15800308 -- "接受化療和超分割放療的區域性晚期非小細胞肺癌患者阿米福斯汀的隨機對照試驗：放療腫瘤學組 98-01 試驗。" (Movsas B, J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2145-54.)
    • 結果：3 級或以上急性食管炎，阿米福斯汀組 30% vs. 未使用阿米福斯汀組 34%（NS）；患者報告的吞嚥困難在阿米福斯汀組中明顯改善（p=0.02）。但是，阿米福斯汀組的急性惡心（SS）、嘔吐（SS）、CV 毒性（SS）和感染/中性粒細胞減少症（SS）更高。生活質量無差異
    • 生存率：阿米福斯汀組 17.3 個月 vs. 未使用阿米福斯汀組 17.9 個月（NS）
    • 結論：阿米福斯汀沒有顯著降低 3 級或以上急性食管炎，但患者自我評估表明有優勢。