放射腫瘤學/非小細胞肺癌/姑息治療

晚期非小細胞肺癌的姑息治療

• 中位生存期 5-7 個月；20% 可以存活超過 1 年

放射治療與支援性護理

• PMID 4170866 -- "不可手術肺癌患者的生存：一項針對放射治療與安慰劑的大規模隨機研究。" (Roswit B, Radiology. 1968 Apr;90(4):688-97.)
  • 總體生存期略微延長（幾周）

放射治療

• 許多隨機試驗比較了不同的劑量和分次
• 放射治療劑量似乎不會影響中位生存期，但劑量越高，1 年總體生存期越高
• ECOG 狀態良好：較長的療程（30/10 至 45/18）可獲得更好的 1 年總體生存期和更長的姑息治療效果
• ECOG 狀態差：較短的療程（16/2、20/5）合理
• Cochrane 綜述：對於大多數患者，應使用短療程（1 或 2 次分次）

• 澳大利亞 1984-1990 PMID 16432830 -- "低劑量姑息放射治療非小細胞肺癌後意外的長期生存。" (MacManus MP, Cancer. 2006 Mar 1;106(5):1110-6.)
  • 回顧性。2337 名患者，姑息性放射治療至 ≤36 Gy
  • 佇列的中位生存期為 4.6 個月；1.1% 的患者無進展生存超過 5 年。
  • 放射治療劑量不是一個因素。需要注意對關鍵結構的劑量，因為一些患者確實長期存活

• 荷蘭 1999-2002 PMID 15860852 -- "使用兩種不同治療方案進行姑息性照射的荷蘭國家非小細胞肺癌研究結果。" (Kramer GW, J Clin Oncol. 2005 May 1;23(13):2962-70.)
  • 多中心隨機。297 名患者，IIIA/B 期，ECOG 3-4，體重明顯下降。放射治療 30/10 或 16/2。39 周時的結果
  • 在最初的 39 周內，兩組的療效相當
  • 30/10 療程的姑息治療時間更長，症狀惡化的程度更輕
  • 1 年總體生存期：30/10 20% vs. 16/2 11% (SS)
  • 結論：由於生存期更長和姑息治療時間更長，30/10 療程更可取

• 波蘭 PMID 15770205 -- "一項比較兩種非小細胞肺癌 (NSCLC) 姑息性放射治療方案的前瞻性隨機研究" (Senkus-Konefka E, Br J Cancer. 2005 Mar 28;92(6):1038-45.)
  • 隨機。100 名患者，中位 ECOG 2。放射治療 20/5 或 16/2（第 1 天、第 8 天）
  • 緩解方面沒有差異
  • 中位總體生存期：20/5 5.3 個月 vs. 16/2 8.0 個月 (SS)
  • 結論：16/2 有用，既改善了生存期，又更方便

• 愛丁堡 (英國) PMID 15714933 -- "肺癌患者的症狀控制和生活質量：一項針對兩種姑息性放射治療分次方案的隨機試驗。" (Erridge SC, Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Feb;17(1):61-7.)
  • 隨機。149 名患者。ECOG 0-3。放射治療 30/10 vs. 10/1
  • 在緩解方面沒有統計學差異，但採用 30/10 療程的患者中，完全緩解和姑息治療的患者比例更高
  • 中位總體生存期：5.5 個月 vs. 7 個月 (NS)

• 挪威 PMID 14990635 -- "晚期非小細胞肺癌的超分割姑息性放射治療（每兩次分次 17 Gy）與標準分次治療在症狀控制和生存方面相當：一項全國性 III 期試驗。" (Sundstrom S, J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):801-10.)
  • 隨機。421 名患者，III/IV 期，胸部症狀或腫瘤威脅氣道。放射治療 A) 17/2 vs. B) 42/15 vs. C) 50/25
  • 生活質量和症狀緩解相當。中位總體生存期：相當
  • 結論：長療程放射治療與短期放射治療相比沒有改善

• NCIC CTG SC.15 (加拿大) PMID 12377323 -- "單次分次與分次胸部放射治療在肺癌姑息治療中的隨機 III 期試驗 (NCIC CTG SC.15)." (Bezjak A, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Nov 1;54(3):719-28.)
  • 隨機。放射治療 10/1 vs. 20/5
  • 1 個月的症狀控制方面沒有差異；20/5 在總體症狀、疼痛、正常活動和生活質量方面表現更好。毒性相當
  • 中位生存期：20/5 延長了 2 個月 (SS)
  • 結論：姑息治療方面沒有差異，但 20/5 在生活質量和生存期方面表現更好

• 薩爾州 (德國) 1994-1998 PMID 10924977 -- "晚期非小細胞肺癌的加速姑息性照射方案 vs. 傳統的 60 GY 分次治療：一項隨機等效性研究的結果。" (Nestle U, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Aug 1;48(1):95-103.)
  • 隨機。152 名患者，晚期 III 期或微小 IV 期。傳統放射治療 60/30 vs. 加速放射治療 32/16 BID
  • 1 年總體生存期：37%，沒有差異
  • 姑息治療效果良好，並且相當。副作用相當
  • 短期療程優於標準 60/30 療程

• 布里斯托爾 (英國) PMID 9135893 -- "肺癌的姑息性放射治療：兩分次 vs. 五分次。" (Rees GJ, Clin Oncol (R Coll Radiol). 1997;9(2):90-5.)
  • 隨機。216 名患者，放射治療 17/2 或 22.5/5
  • 沒有差異

• MRC (英國) 1989-1992 PMID 8814371 -- "不可手術非小細胞肺癌患者的姑息性兩分次 vs. 更強烈的 13 分次放射治療的隨機試驗。醫學研究委員會肺癌工作組。" (Macbeth FR, Clin Oncol (R Coll Radiol). 1996;8(3):167-75.)
  • 隨機。509 名患者。不可手術，無轉移，身體狀況良好。姑息性 (17/2) vs. 強烈放射治療 (39/13)
  • 中位生存期：7 個月 vs. 9 個月；1 年總體生存期 31% vs. 36%。
  • 結論：17/2 姑息治療效果更快，但 39/13 生存期更長

• 格魯特舒爾 (南非) 1990-1993 PMID 8581393 -- "III 期非小細胞肺癌的姑息性照射 - 對兩種中等劑量方案的前瞻性研究。" (Abratt RP, Lung Cancer. 1995 Oct;13(2):137-43.)
  • 隨機。84 名患者，III 期，WHO 0-2。放射治療 35/10 或 45/15
  • 中位總體生存期：兩組均為 8.5 個月。緩解率和食管炎沒有差異 (23% vs. 41%，p=0.07)

• MRC (英國) PMID 1377484 -- "一項針對不可手術非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的姑息性兩分次或單次放射治療的醫學研究委員會 (MRC) 隨機試驗，這些患者的身體狀況較差。醫學研究委員會肺癌工作組。" (無作者，Br J Cancer. 1992 Jun;65(6):934-41.)
  • 隨機。235 名患者。主要症狀與胸部腫瘤有關，身體狀況較差。放射治療 17/2 或 10/1
  • 姑息治療：相當，咳嗽約 50%，咯血約 70%。姑息治療平均持續時間超過生存時間的 50%。17/2 出現更多吞嚥困難
  • 結論：對於身體狀況較差的患者，建議採用 10/1 療程

• MRC (英國) PMID 1705140 -- "不可手術非小細胞肺癌 (NSCLC)：一項針對姑息性兩分次或十分次放射治療的醫學研究委員會隨機試驗。其肺癌工作組向醫學研究委員會的報告。 (無作者，Br J Cancer. 1991 Feb;63(2):265-70.)
  • 隨機。369 名患者。症狀與胸部腫瘤有關。放射治療 17/2（間隔 1 周）或傳統治療 (30/10 或 27/6)
  • 姑息治療：相當，約 60% 咳嗽，約 80% 咯血。姑息治療的中位持續時間超過生存時間的 50%
  • 生存期無差異。建議 17/2，間隔 1 周。

• 香港 1981-1984 PMID 2452146 -- “不可手術的非小細胞肺癌姑息性放射治療的隨機研究。”（Teo P，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 年 5 月；14(5)：867-71。）
  • 隨機。291 例患者，45/18 對比 31.2/4（每週一次）
  • 中位 OS：5 個月，無差異
  • 姑息治療：45/18 優越（71% 對比 54%，SS）

• RTOG 73-02（1973–79）PMID 2579938，1985 年 — “不可手術的肺癌姑息性放射治療：RTOG 多機構試驗的最終報告。”Simpson JR 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985 年 4 月；11(4)：751-8。
  • 409 例患者。T4 任何 N，或任何 N3（現在是 IIIB 期）。姑息治療。隨機分為 1) 30/10 次分次，2) 4 周內 40 Gy 連續療程，或 3) 40 Gy 分次療程（如 73-01 中）。
  • 治療組間無差異。姑息治療有效率為 60%；25% 患者症狀消失。

綜述

• Cochrane，2006 PMID 17054152 -- “非小細胞肺癌姑息性放射治療方案。”（Lester JF，Cochrane Database Syst Rev. 2006 年 10 月 18 日；(4)：CD002143。）
  • 回顧了 14 項隨機對照試驗。
  • 結果：沒有強有力的證據表明任何方案能獲得更好的姑息治療效果
  • KPS 較好的患者接受較高劑量治療可以獲得適度的生存獲益（1 年時為 5%，2 年時為 3%）
  • 毒性：某些方案與放射性脊髓病有關
  • 結論：大多數患者應接受短期姑息治療（1 或 2 次分次）

• 2004 PMID 15552805 -- “非小細胞肺癌姑息性經皮放射治療。”（Budach W，Lung Cancer. 2004 年 8 月；45 補充 2：S239-45。）
  • 回顧了 11 項隨機對照試驗（10 項包含生存資料）。
  • 總劑量增加不會顯著延長中位生存期，但會顯著提高 1 年生存率
  • ECOG ≥ 3 的患者不會從較高劑量中獲益，ECOG 較好的患者會獲益
  • ECOG 較差或遠處腫瘤負荷大：17/2 或 20/4 適用
  • 良好體力狀況：總劑量 30-45 Gy，每次分次劑量 2.5-3.0 Gy

• 2003 PMID 12714878 -- “非小細胞肺癌姑息性胸部放射治療：系統綜述。”（Toy E，Am J Clin Oncol. 2003 年 4 月；26(2)：112-20。）
  • 回顧了 12 項隨機對照試驗。約 25% 的患者以姑息目的使用放射治療
  • 放射治療在控制症狀方面有效
  • 關於劑量沒有強有力的證據，但較高劑量會導致更大的毒性。體力狀況良好的患者接受較高劑量治療可以獲得適度的生存獲益
  • 建議短療程（1-2 次分次），除非患者體力狀況良好

放射治療時間

• 對於最初胸部症狀輕微的患者，可以延遲治療，直到症狀出現。
• 在一項研究中，只有 42% 的延遲接受放射治療的患者在死亡前真正需要放射治療。

• 挪威 PMID 16094739 -- “晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的立即或延遲放射治療？來自一項前瞻性隨機研究的資料。”（Sundstrom S，Radiother Oncol. 2005 年 5 月；75(2)：141-8。）
  • 來自隨機分次試驗的資料。407 例患者。對有症狀（S）和無症狀患者進行了回顧性比較
  • 無症狀患者：基線特徵更好，生存期更長（11.8 個月對 6 個月）
  • 時間：基線無症狀患者更好，在第 14 周之前，無症狀患者出現症狀，而有症狀患者症狀緩解，第 14 周之後無差異
  • 結論：對無症狀患者進行立即放射治療並不能阻止症狀的出現。觀望政策是可以接受的

• MRC（英國）1992-1999 PMID 12202326 -- “不可手術的區域性晚期非小細胞肺癌，胸部症狀輕微的患者，立即姑息性胸部放射治療與延遲姑息性胸部放射治療的比較：隨機對照試驗。”（Falk SJ，BMJ. 2002 年 8 月 31 日；325(7362)：465。）
  • 隨機，多中心。230 例未接受治療的 NSCLC 患者，胸部症狀輕微。
  • 立即放射治療與出現症狀時放射治療。17/2 或 10/1。在延遲組中，42% 的患者在死亡前接受了放射治療。開始治療的中位時間分別為 15 天和 125 天
  • 主要結局（活著，在隨機分組後 6 個月內無症狀）：28% 對比 26%（NS）。生存期、活動、焦慮、抑鬱症無差異。立即組的不良事件更常見
  • 結論：如果症狀輕微，可以延遲治療，直到症狀需要治療

放射治療副作用

• MRC 試驗 PMID 8814372 -- “放射性脊髓病：對三項非小細胞肺癌姑息性放射治療隨機對照試驗的 1048 例患者的風險估計。醫學研究委員會肺癌工作組。”（Macbeth FR，Clin Oncol (R Coll Radiol). 1996；8(3)：176-81。）
  • 回顧了 3 項 MRC 試驗。1048 例患者中有 5 例。17/2 組有 3/524 例患者，39/13 組有 2/153 例患者（可能是隨機的）
  • 脊髓劑量：α/β < 3 Gy，可能約為 2 Gy。建議脊柱劑量不超過 48 Gy

放射治療技術

• 馬斯特裡赫特，2006 年（荷蘭）PMID 16730089 -- “晚期大塊肺癌患者的坐位姑息性胸部放射治療。”（Duisters C，Radiother Oncol. 2006 年 6 月；79(3)：285-7。Epub 2006 年 5 月 26 日。）
  • 一些患者因呼吸困難無法平躺。開發了坐位技術。

化療與“支援性治療”（可能包括放射治療）

薈萃分析

• NSCLC 協作組；2008 年 PMID 18678835 -- “除了支援性治療之外，化療可以提高晚期非小細胞肺癌患者的生存率：對 16 項隨機對照試驗的個體患者資料的系統綜述和薈萃分析。”（NSCLC 薈萃分析協作組，J Clin Oncol. 2008 年 10 月 1 日；26(28)：4617-25。Epub 2008 年 8 月 4 日。）
  • 來自 16 項 RCT 的 2714 例患者的資料。
  • 結局：1 年 OS 化療組 29% 對比 支援性治療組 20%（HR 0.77，SS）。對所用藥物或單藥或聯合用藥沒有明顯影響。亞組間獲益沒有明顯差異
  • 結論：化療可以改善所有晚期 NSCLC 患者的 OS

紫杉醇

• 英國多中心 PMID 10880550 -- “紫杉醇聯合支援性治療與支援性治療對晚期非小細胞肺癌患者的隨機試驗。”（Ranson M，J Natl Cancer Inst. 2000 年 7 月 5 日；92(13)：1074-80。）
  • 隨機。157 例 IIIB/IV 期患者，未接受過化療，ECOG 0-2。紫杉醇 IV，每 3 週一次。支援性治療包括放射治療（但未討論）
  • 中位 OS：紫杉醇組 6.8 個月對 支援性治療組 4.8 個月（SS）；生活質量的某些方面有所改善

順鉑/依託泊苷

• 奧斯陸（挪威）PMID 1849786 -- “廣泛期非小細胞肺癌患者的症狀治療與聯合化療的比較。”（Kaasa S，Cancer. 1991 年 5 月 15 日；67(10)：2443-7。）
  • 隨機。87 例不可手術的廣泛期 NSLCL 患者。順鉑/依託泊苷對支援性治療（包括放射治療 42/15）
  • OS：10.5 個月時無差異，但大多數患者在疾病進展時交叉治療。
  • 應答率：21% 對比 42%（SS）。只有接受過兩種治療的患者才能長期存活

MIC（絲裂黴素、伊福司坦、順鉑）

• MIC2（1988–96）（英國伯明翰）
  • 隨機。351 例 IIIB/IV 期患者，接受姑息治療與接受姑息治療 + MIC 的患者進行比較
  • 1999 PMID 10506617 — “不可手術的非小細胞肺癌的絲裂黴素、伊福司坦和順鉑：對生存期和生活質量的影響。”Cullen MH 等人。J Clin Oncol. 1999 年 10 月；17(10)：3188-94。
    • 中位 OS：CT + PC 組 6.7 個月對 僅 PC 組 4. 8 個月（SS）
    • 生活質量：在試驗開始到第 6 週期間對 134 例患者進行了評估，結果表明化療組的生活質量得到改善，而標準治療組的生活質量下降。
  • 2001 PMID 11843243 — “化療對不可手術的非小細胞肺癌患者亞組的益處。”Billingham LJ 等人。Ann Oncol. 2001 年 12 月；12(12)：1671-5。
    • 亞組分析：體力狀況較好的患者生存期獲益；體力狀況較差的患者姑息治療效果更好，但生存期無獲益

貧血

• 加拿大（2001–2003）
  • 隨機。由於計劃外的安全分析而提前終止。70 例患者被分配（計劃中為 300 例）。NSCLC 不適合治癒性治療，基線 Hgb < 12.1 g/dL。第 1 組）安慰劑對第 2 組）每週使用 EPO 維持 Hgb 12-14 g/dL
  • 2007 PMID 17312332 -- “非小細胞肺癌相關性貧血的促紅細胞生成素雙盲安慰劑對照隨機試驗。”（Wright JR，J Clin Oncol. 2007 年 3 月 20 日；25(9)：1027-32。Epub 2007 年 2 月 20 日。）
    • 結局：在分析時，安慰劑組中位 OS 為 4.2 個月，EPO 組為 2 個月（SS）
    • 結論：在計劃外的安全分析中，總體生存率下降

晚期疾病的 SBRT

• MD 安德森多機構；2019 年 PMID 31067138 -- “寡轉移性非小細胞肺癌患者的區域性鞏固治療與維持治療或觀察：一項多機構 II 期隨機研究的長期結果。”（Gomez DR，J Clin Oncol. 2019 年 6 月 20 日；37(18)：1558-1565。doi：10.1200/JCO.19.00201。Epub 2019 年 5 月 8 日。）
  • II 期隨機試驗。三家機構（MDACC、倫敦安大略省、科羅拉多大學）。49 名患者；試驗因顯著的 PFS 獲益而提前終止。IV 期 NSCLC，一線全身治療後無進展 3 個月以上。組 1）維持治療/觀察 vs 組 2）區域性控制，用放療或手術。中位隨訪時間 3.2 年
  • 結果：試驗因獲益而提前終止。觀察/維持治療 PFS 為 4.4 個月，區域性控制為 14.2 個月（SS）。總生存期 17 個月 vs 41 個月（SS）。進展後生存期 9.4 個月 vs 38 個月（SS）。
  • 結論：對於這些患者，區域性治療延長了 PFS 和 OS

• 科羅拉多州；2009（2005-2008）PMID 19373699 -- “在一線全身治療轉移性肺癌後，鞏固性立體定向放射治療是否有效？一項失敗模式分析。”（Rusthoven KE，Acta Oncol. 2009;48(4):578-83。）
  • 回顧性研究。64 名患者，可測量晚期 NSCLC，一線全身化療，34 例符合 SBRT 標準。
  • 結果：所有患者區域性進展 64%，遠處進展 9%，兩者均 27%。符合 SBRT 標準的患者為 68%，14%，18%。如果區域性進展，首次進展時間為 3.0 個月，如果遠處進展，首次進展時間為 5.7 個月
  • 結論：主要的失敗模式為區域性進展。SBRT 可能使進展時間延長 3 個月

患者偏好

• 新加坡國立大學醫院；2008 PMID 19032397 -- “患者對不可切除症狀性肺癌姑息治療放射治療分次方案的偏好。”（Tang JI，J Med Imaging Radiat Oncol. 2008 年 10 月；52(5):497-502。）
  • 前瞻性研究。92 名患者。姑息治療方案的選擇 17/2 vs 39/13。放射腫瘤科醫生做出最終決定
  • 結果：45% 的患者選擇了短方案，55% 的患者選擇了長方案。選擇長方案是為了更長的生存期（90%）和更好的腫瘤控制（12%）。選擇短方案是為了更短的療程（80%）、更低的成本（61%）和更好的症狀控制（20%）。方案變更，56% 的短療程患者和 4% 的長療程患者的治療方案被放射腫瘤科醫生調整。儘管如此，100% 的患者對其參與表示滿意
  • 結論：兩種方案都有用，近一半的患者認為更長的生存期不如更短的療程和更低的成本重要