放射腫瘤學/非小細胞肺癌/姑息治療

晚期非小細胞肺癌的姑息治療

• 中位生存期為 5-7 個月；20% 的患者可以生存超過 1 年

RT 與 支援性治療

• PMID 4170866 -- "The survival of patients with inoperable lung cancer: a large-scale randomized study of radiation therapy versus placebo." (Roswit B, Radiology. 1968 Apr;90(4):688-97.)
  • 總體生存期略微延長（幾周）

RT

• 許多隨機對照試驗比較了不同的劑量和分次方案
• RT 劑量似乎對中位生存期沒有影響，但更高劑量會導致更高的 1 年總體生存率
• 良好的 ECOG 狀態：更長的方案（30/10 至 45/18），可以獲得更好的 1 年總體生存率和更長的姑息治療效果
• 不良的 ECOG 狀態：較短的方案（16/2，20/5）是合理的
• Cochrane 綜述：對於大多數患者，應使用較短的方案（1 或 2 次分次）

• 澳大利亞 1984-1990 PMID 16432830 -- "Unexpected long-term survival after low-dose palliative radiotherapy for non-small cell lung cancer." (MacManus MP, Cancer. 2006 Mar 1;106(5):1110-6.)
  • 回顧性研究。2337 例患者，姑息性 RT 劑量 ≤36 Gy
  • 該佇列的中位生存期為 4.6 個月；1.1% 的患者無進展生存超過 5 年。
  • RT 劑量不是影響因素。應謹慎考慮對重要器官的劑量，因為一些患者會長期生存

• 荷蘭 1999-2002 PMID 15860852 -- "Results of the Dutch National study of the palliative effect of irradiation using two different treatment schemes for non-small-cell lung cancer." (Kramer GW, J Clin Oncol. 2005 May 1;23(13):2962-70.)
  • 多中心隨機對照試驗。297 例患者，IIIA/B 期，ECOG 3-4，體重明顯減輕。RT 30/10 或 16/2。39 周後的結果
  • 在最初的 39 周內，兩組的療效相當
  • 30/10 方案具有更長的姑息治療效果，症狀惡化程度較輕
  • 1 年總體生存率：30/10 組為 20%，而 16/2 組為 11%（SS）
  • 結論：30/10 方案因其更長的生存期和更長的姑息治療效果而更受青睞

• 波蘭 PMID 15770205 -- " prospective, randomised study to compare two palliative radiotherapy schedules for non-small-cell lung cancer (NSCLC)" (Senkus-Konefka E, Br J Cancer. 2005 Mar 28;92(6):1038-45.)
  • 隨機對照試驗。100 例患者，ECOG 中位數為 2。RT 20/5 或 16/2（第 1 天，第 8 天）
  • 緩解方面沒有差異
  • 中位總體生存期：20/5 組為 5.3 個月，而 16/2 組為 8.0 個月（SS）
  • 結論：16/2 方案有效，既改善了生存期，又更方便

• 愛丁堡（英國） PMID 15714933 -- "Symptom control and quality of life in people with lung cancer: a randomised trial of two palliative radiotherapy fractionation schedules." (Erridge SC, Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Feb;17(1):61-7.)
  • 隨機對照試驗。149 例患者，ECOG 0-3。RT 30/10 與 10/1
  • 在緩解方面沒有統計學差異，但 30/10 方案的患者完全緩解和姑息治療的比例更高
  • 中位總體生存期：5.5 個月與 7 個月（NS）

• 挪威 PMID 14990635 -- "Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial." (Sundstrom S, J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):801-10.)
  • 隨機對照試驗。421 例患者，III/IV 期，胸部症狀或腫瘤威脅氣道。RT A）17/2 與 B）42/15 與 C）50/25
  • 生活質量和症狀緩解相當。中位總體生存期：相當
  • 結論：長時間 RT 療程與短期 RT 療程相比，沒有改善

• NCIC CTG SC.15（加拿大） PMID 12377323 -- "Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15)." (Bezjak A, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Nov 1;54(3):719-28.)
  • 隨機對照試驗。RT 10/1 與 20/5
  • 1 個月後的症狀控制沒有差異；20/5 方案在總體症狀、疼痛、正常活動和生活質量方面更佳。毒性相當
  • 中位生存期：20/5 方案比 10/1 方案長 2 個月（SS）
  • 結論：姑息治療方面沒有差異，但 20/5 方案的生活質量和生存期更佳

• 薩爾蘭（德國） 1994-1998 PMID 10924977 -- "A palliative accelerated irradiation regimen for advanced non-small-cell lung cancer vs. conventionally fractionated 60 GY: results of a randomized equivalence study." (Nestle U, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Aug 1;48(1):95-103.)
  • 隨機對照試驗。152 例患者，晚期 III 期或最小 IV 期。常規 RT 60/30 與 加速 RT 32/16 BID
  • 1 年總體生存率：37%，沒有差異
  • 姑息治療效果良好，相當。副作用相當
  • 短期療程比標準 60/30 療程更受青睞

• 布里斯托爾（英國） PMID 9135893 -- "Palliative radiotherapy for lung cancer: two versus five fractions." (Rees GJ, Clin Oncol (R Coll Radiol). 1997;9(2):90-5.)
  • 隨機對照試驗。216 例患者，RT 17/2 或 22.5/5
  • 沒有差異

• MRC（英國） 1989-1992 PMID 8814371 -- "Randomized trial of palliative two-fraction versus more intensive 13-fraction radiotherapy for patients with inoperable non-small cell lung cancer and good performance status. Medical Research Council Lung Cancer Working Party." (Macbeth FR, Clin Oncol (R Coll Radiol). 1996;8(3):167-75.)
  • 隨機對照試驗。509 例患者。不可手術，無轉移，良好體能狀態。姑息性治療（17/2）與 強化 RT 治療（39/13）
  • 中位生存期：7 個月與 9 個月；1 年總體生存率 31% 與 36%。
  • 結論：17/2 方案的姑息治療效果更迅速，但 39/13 方案的生存期更長

• 格魯特舒爾（南非） 1990-1993 PMID 8581393 -- "Palliative radiation for stage 3 non-small cell lung cancer--a prospective study of two moderately high dose regimens." (Abratt RP, Lung Cancer. 1995 Oct;13(2):137-43.)
  • 隨機對照試驗。84 例患者，III 期，WHO 0-2。RT 35/10 或 45/15
  • 中位總體生存期：兩組均為 8.5 個月。緩解率和食管炎沒有差異（23% 與 41%，p=0.07）

• MRC（英國） PMID 1377484 -- "A Medical Research Council (MRC) randomised trial of palliative radiotherapy with two fractions or a single fraction in patients with inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC) and poor performance status. Medical Research Council Lung Cancer Working Party." (No Authors, Br J Cancer. 1992 Jun;65(6):934-41.)
  • 隨機對照試驗。235 例患者。主要症狀與胸部腫瘤相關，體能狀態差。RT 17/2 或 10/1
  • 姑息治療：相當，咳嗽約 50%，咯血約 70%。姑息治療平均持續時間超過生存時間的 50%。17/2 方案的吞嚥困難發生率更高
  • 結論：對於體能狀態差的患者，建議使用 10/1 方案

• MRC（英國） PMID 1705140 -- "Inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC): a Medical Research Council randomised trial of palliative radiotherapy with two fractions or ten fractions. Report to the Medical Research Council by its Lung Cancer Working Party. (No Authors, Br J Cancer. 1991 Feb;63(2):265-70.)
  • 隨機對照試驗。369 例患者。症狀與胸部腫瘤相關。RT 17/2（間隔 1 周）或常規方案（30/10 或 27/6）
  • 姑息治療：相當，咳嗽約 60%，咯血約 80%。姑息治療的中位持續時間超過生存時間的 50%
  • 生存期沒有差異。建議採用 17/2 方案，間隔 1 周。

• 香港 1981-1984 PMID 2452146 -- "A randomized study on palliative radiation therapy for inoperable non small cell carcinoma of the lung." (Teo P, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 May;14(5):867-71.)
  • 隨機對照試驗。291 例患者，45/18 與 31.2/4（每週一次）
  • 中位總體生存期：5 個月，沒有差異
  • 姑息治療：45/18 方案更優（71% 與 54%，SS）

• RTOG 73-02 (1973–79) PMID 2579938, 1985 — "姑息性放射治療不可切除的肺癌：RTOG多中心試驗的最終報告。"Simpson JR 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985 年 4 月；11(4)：751-8。
  • 409 例患者。T4 任何 N 或任何 N3（現為 IIIb 期）。姑息性治療。隨機分配到 1) 30/10 分次，2) 4 周內連續 40 Gy，或 3) 40 Gy 分次（如 73-01）。
  • 治療組之間沒有差異。姑息性治療有效率為 60%；25% 的患者症狀消失。

綜述

• Cochrane，2006 PMID 17054152 -- "非小細胞肺癌的姑息性放射治療方案。" (Lester JF，Cochrane Database Syst Rev. 2006 年 10 月 18 日；(4)：CD002143。）
  • 回顧了 14 項隨機對照試驗。
  • 結果：沒有強有力的證據表明任何方案都能提供更好的姑息性治療效果。
  • 在 KPS 較好的患者中，較高劑量可帶來適度的生存獲益（1 年時為 5%，2 年時為 3%）。
  • 毒性：一些方案與放射性脊髓炎有關。
  • 結論：大多數患者應接受短期姑息性治療（1 或 2 分次）。

• 2004 PMID 15552805 -- "非小細胞肺癌的姑息性經皮放射治療。" (Budach W，Lung Cancer. 2004 年 8 月；45 補充 2：S239-45。）
  • 回顧了 11 項隨機對照試驗（其中 10 項有生存資料）。
  • 總劑量的增加不會顯著延長中位生存期，但會顯著提高 1 年生存率。
  • ECOG ≥3 的患者不會從較高劑量中獲益，ECOG 較好的患者會獲益。
  • ECOG 較差或遠處腫瘤負荷較大：17/2 或 20/4 是合適的。
  • 良好體力狀態：總劑量 30-45 Gy，分次劑量 2.5-3.0 Gy/fx。

• 2003 PMID 12714878 -- "非小細胞肺癌的姑息性胸部放射治療：系統評價。" (Toy E，Am J Clin Oncol. 2003 年 4 月；26(2)：112-20。）
  • 回顧了 12 項隨機對照試驗。約 25% 的患者的 RT 用於姑息性治療。
  • RT 在控制症狀方面有效。
  • 關於劑量沒有強有力的證據，但較高劑量會導致更大的毒性。體力狀態良好時，較高劑量可帶來適度的生存獲益。
  • 建議短期治療（1-2 分次），除非患者體力狀態良好。

RT 的時機

• 對於最初胸部症狀較輕的患者，可以延遲治療，直到症狀出現。
• 在一項研究中，只有 42% 的延遲 RT 患者在死亡前真正需要 RT。

• 挪威 PMID 16094739 -- "晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 的立即或延遲放射治療？一項前瞻性隨機研究的資料。" (Sundstrom S，Radiother Oncol. 2005 年 5 月；75(2)：141-8。）
  • 來自隨機分次試驗的資料。407 例患者。回顧性比較有症狀 (S) 和無症狀患者。
  • 無症狀患者：基線特徵更好，生存期更長（11.8 個月 vs. 6 個月）。
  • 時機：基線 NS 更好，在第 14 周之前 NS 患者出現症狀，而 S 患者症狀緩解，第 14 周後沒有差異。
  • 結論：對無症狀患者立即進行 RT 不會阻止症狀的出現。觀望策略是可以接受的。

• MRC (英國) 1992-1999 PMID 12202326 -- "不可切除的區域性晚期非小細胞肺癌患者胸部症狀輕微時立即進行姑息性胸部放射治療與延遲治療的比較：隨機對照試驗。" (Falk SJ，BMJ. 2002 年 8 月 31 日；325(7362)：465。）
  • 隨機多中心。230 例患者，未經治療的 NSCLC，胸部症狀輕微。
  • 立即進行 RT vs. 症狀出現時進行 RT。17/2 或 10/1。在延遲組中，42% 的患者在死亡前接受了 RT。開始治療的中位時間分別為 15 天和 125 天。
  • 主要結局（隨機分組後 6 個月存活，無症狀）：28% vs. 26% (NS)。生存率、活動度、焦慮和抑鬱症沒有差異。不良事件在立即組中更常見。
  • 結論：如果症狀輕微，可以延遲治療，直到症狀需要治療。

RT 副作用

• MRC 試驗 PMID 8814372 -- "放射性脊髓炎：三項非小細胞肺癌姑息性放射治療隨機對照試驗中 1048 例患者的風險估計。醫學研究委員會肺癌工作組。" (Macbeth FR，Clin Oncol (R Coll Radiol). 1996；8(3)：176-81。）
  • 回顧了 3 項 MRC 試驗。1048 例患者中有 5 例。17/2 中的 3/524 例患者，39/13 中的 2/153 例患者（可能是隨機的）。
  • 脊髓劑量：α/β <3 Gy，可能約為 2 Gy。建議脊髓劑量不要超過 48 Gy。

RT 技術

• 馬斯特裡赫特，2006 (荷蘭) PMID 16730089 -- "大塊晚期肺癌患者坐姿姑息性胸部照射。" (Duisters C，Radiother Oncol. 2006 年 6 月；79(3)：285-7. Epub 2006 年 5 月 26 日。）
  • 一些患者由於呼吸困難無法平躺。坐姿技術應運而生。

化療 vs. "支援性治療"（可能包括 RT）

Meta 分析

• NSCLC 協作組；2008 PMID 18678835 -- "除了支援性治療之外，化療還可以提高晚期非小細胞肺癌的生存率：對 16 項隨機對照試驗的個體患者資料的系統評價和 Meta 分析。" (NSCLC Meta 分析協作組，J Clin Oncol. 2008 年 10 月 1 日；26(28)：4617-25. Epub 2008 年 8 月 4 日。）
  • 來自 16 項 RCT 的 2714 例患者的資料。
  • 結局：1 年 OS，化療組為 29%，支援性治療組為 20% (HR 0.77，SS)。對所用藥物或單藥還是聯合用藥沒有明確的影響。各亞組的獲益沒有明顯差異。
  • 結論：化療可以提高所有晚期 NSCLC 患者的 OS。

紫杉醇

• 英國多中心 PMID 10880550 -- "紫杉醇加支援性治療與支援性治療對晚期非小細胞肺癌患者的隨機對照試驗。" (Ranson M，J Natl Cancer Inst. 2000 年 7 月 5 日；92(13)：1074-80。）
  • 隨機分配。157 例患者，IIIB/IV 期，未接受過化療，ECOG 0-2。紫杉醇 IV，每 3 周 1 次。支援性治療包括 RT（但未討論）。
  • 中位 OS：紫杉醇組為 6.8 個月，支援性治療組為 4.8 個月 (SS)；一些生活質量方面有所改善。

順鉑/依託泊苷

• 奧斯陸 (挪威) PMID 1849786 -- "廣泛期非小細胞肺癌患者的症狀治療與聯合化療的比較。" (Kaasa S，Cancer. 1991 年 5 月 15 日；67(10)：2443-7。）
  • 隨機分配。87 例患者，不可切除的廣泛期 NSLCL。順鉑/依託泊苷 vs. 支援性治療（包括 RT 42/15）。
  • OS：10.5 個月時沒有差異，但大多數患者在疾病進展時交叉治療。
  • 應答率：21% vs. 42% (SS)。只有接受過兩種治療的患者才能長期生存。

MIC（絲裂黴素、伊福斯醯胺、順鉑）

• MIC2 (1988–96) (英國伯明翰)
  • 隨機分配。351 例患者，IIIB/IV 期，姑息性治療 vs. 姑息性治療 + MIC。
  • 1999 PMID 10506617 — "絲裂黴素、伊福斯醯胺和順鉑治療不可切除的非小細胞肺癌：對生存率和生活質量的影響。" Cullen MH 等。J Clin Oncol. 1999 年 10 月；17(10)：3188-94。
    • 中位 OS：CT + PC 組為 6.7 個月，單獨 PC 組為 4.8 個月 (SS)。
    • 生活質量：對從試驗開始到第 6 周的 134 例患者進行評估，結果顯示化療組的生活質量有所改善，而標準治療組的生活質量有所下降。
  • 2001 PMID 11843243 — "化療對不可切除的非小細胞肺癌患者亞組的益處。" Billingham LJ 等。Ann Oncol. 2001 年 12 月；12(12)：1671-5。
    • 亞組分析：體力狀態較好的患者的 OS 獲益；姑息性治療效果更好，但體力狀態較差的患者的 OS 卻沒有獲益。

貧血

• 加拿大 (2001–2003)
  • 隨機分配。由於計劃外安全分析提前終止。70 例患者分配（計劃中為 300 例）。NSCLC 不適合治癒性治療，基線 Hgb <12.1 g/dL。1 組）安慰劑 vs. 2 組）每週使用 EPO 維持 Hgb 12-14 g/dL。
  • 2007 PMID 17312332 -- "非小細胞肺癌伴疾病相關性貧血的紅細胞生成素的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。" (Wright JR，J Clin Oncol. 2007 年 3 月 20 日；25(9)：1027-32. Epub 2007 年 2 月 20 日。）
    • 結局：在分析時，安慰劑組的中位 OS 為 4.2 個月，EPO 組為 2 個月 (SS)。
    • 結論：計劃外安全分析顯示總生存期縮短。

晚期疾病的 SBRT

• 多機構 MD 安德森；2019 PMID 31067138 -- “寡轉移性非小細胞肺癌患者的區域性鞏固治療與維持治療或觀察：一項多機構 II 期隨機研究的長期結果。” (Gomez DR, J Clin Oncol. 2019 年 6 月 20 日；37(18):1558-1565. doi: 10.1200/JCO.19.00201. Epub 2019 年 5 月 8 日。)
  • II 期隨機試驗。三個機構（MDACC、倫敦安大略省、科羅拉多大學）。49 名患者；試驗因 PFS 獲益顯著而過早停止。IV 期 NSCLC，一線系統治療後無進展 3 個月以上。方案 1) 維持治療/觀察 vs 方案 2) 區域性控制，用 RT 或手術。中位隨訪 3.2 年
  • 結果：試驗因獲益而提前結束。觀察/維持 PFS 4.4 個月 vs 區域性控制 14.2 個月 (SS)。總生存期 17 個月 vs 41 個月 (SS)。進展後生存期 9.4 個月 vs 38 個月 (SS)。
  • 結論：對於這些患者，區域性治療延長了 PFS 和 OS

• 科羅拉多州；2009 (2005–2008) PMID 19373699 -- “一線系統治療轉移性肺癌後，鞏固性立體定向放射治療有作用嗎？模式失效分析。” (Rusthoven KE, Acta Oncol. 2009;48(4):578-83.)
  • 回顧性研究。64 名患者，可測量晚期 NSCLC，一線系統化療，34 名患者符合 SBRT 條件。
  • 結果：所有患者的進展部位：區域性 64%，遠處 9%，兩者 27%。符合 SBRT 條件的患者：68%，14%，18%。如果區域性進展，首次進展時間為 3.0 個月，而如果遠處進展，首次進展時間為 5.7 個月
  • 結論：主要失效部位為區域性。SBRT 可使進展時間延長 3 個月

患者偏好

• 新加坡國立大學醫院；2008 PMID 19032397 -- “患者對緩解症狀性不可切除肺癌的放射治療分次方案的偏好。” (Tang JI, J Med Imaging Radiat Oncol. 2008 年 10 月；52(5):497-502.)
  • 前瞻性研究。92 名患者。17/2 vs 39/13 的姑息治療方案選擇。放射腫瘤學家做出最終決定
  • 結果：45% 的患者選擇了短期方案，而 55% 的患者選擇了長期方案。選擇長期方案是為了更長的生存期 (90%) 和更好的腫瘤控制 (12%)。選擇短期方案是因為治療時間更短 (80%)、費用更低 (61%) 和更好的症狀控制 (20%)。方案改變：短期方案的 56% 和長期方案的 4% 患者的治療方案被放射腫瘤學家更改。儘管如此，100% 的患者對參與治療感到滿意
  • 結論：兩種方案都很有用，近一半的患者認為，與治療時間更短和成本更低相比，更長的生存期並不那麼重要