放射腫瘤學/非小細胞肺癌/區域性晚期可切除

參見： 術後放療（在早期可切除中）

可切除標準

一般來說，III A 期及以下被認為是可切除的，因為所有病灶可以透過擴充套件手術切除。相比之下，III B 期疾病（N3 或 T4）通常被認為是不可切除的，因為涉及到對側淋巴結或廣泛的區域性腫瘤。然而，一小部分 T4 患者可能實際上能夠進行手術切除。

• 肺功能：FEV1 > 2 L。基於定性 VQ 掃描，預測術後 FEV1 應 > 0.8 L。

流行病學

• 16% 的非小細胞肺癌為 III A 期

異質性

• T3N1 與 T1-3N2
• N2 淋巴結：單個與多個
• N2 淋巴結：腫大與宏觀與微觀受累

• 古斯塔夫·魯西，2000 年（法國）PMID 10944131 -- "切除 N2 非小細胞肺癌患者的生存率：亞分類證據及其意義。"（Andre F，J Clin Oncol。2000 年 8 月；18（16）：2981-9。）
  • 回顧性研究。702 例切除 N2 病灶的患者，分為手術時臨床陽性和臨床陰性但顯微鏡下陽性的患者。多機構研究，6 箇中心。中位隨訪 4.3 年
  • 單純手術治療的 5 年總生存率
    • 單級微觀 N2：34%（LN+ 位置沒有預後意義）
    • 多級微觀 N2：11%
    • 單級臨床 N2：8%
    • 多級臨床 N2：3%
  • 臨床 N2 患者的 5 年總生存率：單純手術 5% 與 術前化療 18%

使用 PET 評估誘導化療/放療後的反應

• 馬里蘭：DeYoung CM 等人（ASTRO 2004，摘要 122）
  • 39 例患者。III A-III B 期。誘導化療（卡鉑 + 長春瑞濱）+ 併發超分割放療（69.6 Gy）。誘導後，在化療/放療後 4-6 周使用 PET 進行分期，並在 6-8 周進行縱隔鏡檢查（MED）。如果 MED 陰性，則進行切除 + 鞏固治療；否則，只進行鞏固治療。
  • 32 例完成了 MED。對於縱隔：誘導後的 SUV 無法區分有無 pCR；PET 假陰性率 30%，假陽性率 45%。對於原發腫瘤，假陰性率 73%，假陽性率 57%。
  • 在誘導化療/放療後 4-6 周內，PET 不適合分期。

術前放療與單純手術

• VA 試驗
  • 隨機對照試驗。331 例患者，腫瘤位於中心位置，可進行內鏡活檢（排除周圍病灶）。組 1）術前放療 與 組 2）單純手術。放療劑量為 40-50 Gy 照射原發腫瘤 + 縱隔。手術在化療/放療後 4-6 周進行（最長 12 周）。肺葉切除術 12%，大多數為全肺切除術。
  • 4 年；1972 年 PMID 5083076 -- "支氣管癌治療中的術前放療。"（Shields TW，Cancer。1972 年 11 月；30（5）：1388-94。）
    • 結果：pCR 25%。術前放療組 1 年總生存率 44% 與 單純手術組 60%（SS）；4 年總生存率 12% 與 21%。前 6 個月生存率下降，之後曲線相當。術前放療劑量越高，生存率越差
    • 毒性：兩組術後死亡率均為 12%
    • 結論：術前放療導致生存率下降，表現為前 6 個月的生存率下降

誘導化療/放療 + 手術

• RTOG 02-29 - II 期
  • 2010 年紅雜誌摘要：診斷時為 III A 期（T1-3N2）或 III B 期（N3）可切除的患者。用誘導化療/放療治療，每週卡鉑和紫杉醇 6 周，放療劑量為 61.2 Gy。化療/放療後 4-6 周進行手術評估。鞏固卡鉑/紫杉醇 2 個週期。推薦預防性顱腦照射（在 RTOG 02-14 中）。放療劑量：50.4 Gy（脊髓外 45 Gy）+ 10.8 Gy 加量
  • 結果：43 例患者（75%）可評估；36 例患者進行了切除。7 例患者存在殘餘縱隔疾病。27/43（63%）獲得了縱隔清除：縱隔殺滅率提高（50%-->70%，效力 80%，p=0.05）
  • 縱隔隨訪 20 個月，**中位總生存率：26.6 個月；中位無進展生存率：13.1 個月；1 年總生存率：77%；1 年無進展生存率：52%**
  • 毒性：14%（5/37）III 級術後肺部併發症；1 例術後 V 級毒性（3%）。
  • 結論：證實了新輔助化療/放療能夠殺滅已知的縱隔淋巴結疾病。

• SWOG 8805 - II 期
  • 1999 年 PMID 7636530 — "III A 期（N2）和 III B 期非小細胞肺癌併發順鉑/依託泊苷聯合胸部放療後手術治療：西南腫瘤協作組 II 期研究 8805 成熟結果。" Albain KS 等人。J Clin Oncol。1995 年 8 月；13（8）：1880-92。
  • 126 例患者。活檢證實 N2、N3 或 T4。III A 期 60%，III B 期 40%。85% 的 III A 期和 80% 的 III B 期患者進行了切除。併發化療/放療（順鉑 + 依託泊苷 2 個週期 + 45 Gy 放療），然後進行手術。
  • 中位隨訪 2.4 年。2 年 OS 為 37%，3 年為 24-27%。生存的最佳預測因子是縱隔淋巴結的 pCR（30 個月 vs 10 個月 MS；5 年 OS 為 33% vs 11%）。
  • 結論：手術前誘導化療/放療是可行的

• 杜克大學，1994 年
  • PMID 8055445 —“臨床分期為 IIIA 期非小細胞肺癌患者新輔助化療和放療聯合胸腔鏡手術治療的 II 期研究。”Deutsch M 等人。癌症。1994 年 8 月 15 日；74(4):1243-52。
  • 28 例患者。卡鉑/依託泊苷，隨後卡鉑 + 60 Gy，最後進行手術。
  • 結論：耐受性良好

誘導化療/放療 + 手術 vs 標準化療/放療

• 多中心研究 INT-0139（RTOG 93-09，SWOG 93-36）（1994-2001）——誘導化療放療 + 手術 vs 標準化療放療
  • 隨機對照。396 例 IIIA 期（pN2）淋巴結陽性非小細胞肺癌患者。第一組）誘導化療放療（順鉑 50 mg/m2 × 2 個週期，依託泊苷 50 mg/m2 × 2 個週期，同期放療 45/25），隨後 2-4 周後進行 CT 複查，並進行完整的淋巴結評估手術切除 vs. 第二組）順鉑/依託泊苷 + 同期放療 61 Gy。兩組均進行順鉑/依託泊苷鞏固治療 2 個週期。主要終點為 OS。
  • 2003 ASTRO 摘要 2497 影片演示 — Turrisi 等人。
    • 初步結果表明手術組無病生存獲益（中位數分別為 13.4 個月 vs 11.8 個月），在 22 個月的隨訪中總體生存率沒有差異。
  • 2005 ASCO 摘要 —“IIIA 期（pN2）非小細胞肺癌（NSCLC）同期化療放療（CT/RT）vs CT/RT 後手術切除：北美多中心研究 0139（RTOG 9309）的療效更新。（Albain KS，臨床腫瘤學雜誌，2005 年 ASCO 年會論文集。第 23 卷，第 16S 卷，第二部分（6 月 1 日增刊），2005 年：7014）。中位隨訪 2.5 年
    • 結果：中位 PFS：CRT+S 12.8 個月 vs. CRT 10.5 個月（SS）；5 年 PFS 為 22% vs 11%（SS）；中位 OS：23.6 個月 vs 22.2 個月（NS）；5 年 OS 為 27% vs 20%（p=0.1）
    • 亞組分析顯示接受肺葉切除術的患者生存率更高（p = .002）。
    • 由於高死亡風險，當需要進行全肺切除術時，三聯療法並非最佳選擇。
    • 手術時 N0 狀態顯著預測了更高的 5 年生存率。
    • 結論：三聯療法顯著提高 PFS，但未提高 OS
  • 2009 柳葉刀，PMID 19632716 —“III 期非小細胞肺癌放療聯合化療，是否需要手術切除：一項 III 期隨機對照試驗”（Albain KS，柳葉刀，早期線上出版，2009 年 7 月 27 日）。中位隨訪 1.8 年，對於倖存者為 5.8 年
    • 結果：中位 OS 誘導組為 24 個月 vs 標準組為 22 個月（NS）。5 年 OS 為 27% vs 20%（NS）。中位 PFS 為 13 個月 vs 11 個月（SS）。5 年 DFS 為 22% vs 11%。首次復發：原發腫瘤部位為 2% vs 14%，區域淋巴結為 7% vs 3%，腦部為 11% vs 15%，其他 DM 為 37% vs 42%
    • 亞組分析：肺葉切除術 vs 匹配 CRT 為 2.8 年 vs 1.8 年（SS）；全肺切除術 vs 匹配 CRT 為 1.6 年 vs 2.4 年（NS）
    • 毒性：治療相關死亡為 8% vs 2%。3-4 級食管炎為 10% vs 23%（SS），肺炎或噁心/嘔吐無差異
    • 結論：化療放療，無論是否進行切除術（最好是肺葉切除術），都是 IIIA 期 NSCLC 的治療選擇

手術前誘導治療 vs 單獨手術

薈萃分析

• MRC；2007（英國）PMID 17636828 —“非小細胞肺癌化療聯合手術 vs 單獨手術。”（Burdett SS，Cochrane 系統綜述資料庫。2007 年 7 月 18 日；(3):CD006157。）
  • 薈萃分析。12 項隨機對照試驗，988 例患者（75%）的資料可用
  • 結果：術前化療可提高 OS，HR 為 0.82（SS），相當於 5 年 OS 獲益 6%（從 14% 提高到 20%）
  • 結論：術前化療可顯著提高生存率

隨機對照試驗

• 羅斯（MDACC） (1987-93)
  • 60 例可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者，隨機分為兩組：誘導化療（環磷醯胺、依託泊苷、順鉑）× 3 個週期，隨後進行手術，如果應答則再進行 3 個週期的化療，vs 單獨立即手術切除。兩組均在治療醫師酌情決定下接受放療（對於殘留腫瘤進行 66 Gy 放療，對於微小殘留腫瘤進行 60 Gy 放療）。試驗因達到終止標準而提前結束。
  • 每組超過 50% 的患者接受了放療
  • 1994：PMID 8158698 —“一項比較可切除的 IIIA 期非小細胞肺癌圍手術期化療聯合手術與單獨手術的隨機對照試驗。”（Roth JA，美國國立癌症研究所雜誌。1994 年 5 月 4 日；86(9):673-80。）
    • 估計 3 年 OS 分別為 56% vs 15%，圍手術期化療組 vs 單獨立即手術組。MS 為 64 個月 vs 11 個月。術前化療的臨床應答率為 35%。
  • 1998：PMID 9792048 —“一項比較可切除的 IIIA 期非小細胞肺癌圍手術期化療聯合手術與單獨手術的隨機對照試驗的長期隨訪。”（Roth JA，肺癌。1998 年 7 月；21(1):1-6。）— 中位隨訪 82 個月。
    • 更新後的 3 年和 5 年 OS 分別為 43% 和 36%，圍手術期化療組，19% 和 15%，單獨立即手術組。

• 羅塞爾（西班牙） (1989-?)
  • 60 例可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者，隨機分為兩組：誘導化療（絲裂黴素、異環磷醯胺、順鉑）× 3 個療程，隨後進行手術，隨後進行 50 Gy 胸部放療，vs 單獨立即手術切除，隨後進行 50 Gy 胸部放療
  • 1994：PMID 8043059 —“一項比較非小細胞肺癌患者術前化療聯合手術與單獨手術的隨機對照試驗。”（Rosell R，新英格蘭醫學雜誌。1994 年 1 月 20 日；330(3):153-8。）
    • 中位 OS 為 26 個月 vs 8 個月，中位 DFS 為 20 個月 vs 5 個月（p < 0.001，兩者均為）
  • 7 年，1999：PMID 10574676 —“IIIA 期非小細胞肺癌術前化療：一項隨機對照試驗的 7 年評估。”（Rosell R，肺癌。1999 年 10 月；26(1):7-14。）
    • 更新後的中位 OS 為 22 個月 vs 10 個月，更新後的 3 年和 5 年 OS 分別為 20% 和 17%，術前化療組，5% 和 0%，單獨立即手術組。

• Depierre（法國）（1991-97）— 誘導化療 + 手術 vs 手術
  • 355 例患者。IB - IIIA 期。術前化療 (PCT) 包括 2 個療程的絲裂黴素、異環磷醯胺和順鉑。對於應答的患者，術後額外進行 2 個療程。兩組患者對於病理學 T3 或 N2 病變都接受術後放療。
  • PMID 11773176，2002 年 —“可切除的 I 期（除 T1N0 外）、II 期和 IIIa 期非小細胞肺癌患者術前化療聯合手術與原發手術的比較。”Depierre A 等人。J Clin Oncol。2002 年 1 月 1 日；20(1):247-53。
  • 中位生存期為 37 個月（PCT）vs 26 個月（S），N.S. 4 年的生存率差異為 8.6%（S.S.）。僅對於 N0-N1 病變的患者，生存率差異為 S.S。

誘導化療 vs 誘導化療放療

• RTOG 04-12 / SWOG S0332
  • IIIA 期（N2）。隨機分為兩組：誘導化療（順鉑/多西他賽）vs 誘導化療放療（放療至 50.4 Gy）。隨後進行手術切除，然後進行多西他賽鞏固化療。N2 狀態必須透過病理學證實。放療技術：使用 3D-CRT，不進行野縮小，不進行選擇性淋巴結照射。
  • 由於入組率低而終止

• 德國 GLCCG（1995-2003）— 誘導順鉑/依託泊苷，然後同期化療放療，隨後進行手術 vs 誘導順鉑/依託泊苷，然後進行手術，最後進行術後放療
  • 隨機對照。524 例 NSCLC 患者，IIIA 期（33%）或可切除的 IIIB 期（67%）。第一組）誘導順鉑 55 mg/m2 + 依託泊苷 100 mg/m2 × 3 個週期，然後進行同期放療 45/30，以 1.5 Gy BID 進行，聯合卡鉑 100 mg/m2 + 長春瑞濱 3mg，隨後進行手術 vs. 第二組）相同的誘導治療，隨後進行手術，最後進行放療（如果為 R0，則進行 54/30 放療，如果為 R1/R2，則進行 68.4/38 放療。術後 4-6 周進行手術。主要終點為 PFS。
  • 2004 摘要 ASTRO 全體會議 —“術前化療後進行術前放化療 (hfRCT) 聯合手術或手術聯合術後放療治療 III 期非小細胞肺癌：德國肺癌合作組的一項 III 期隨機對照試驗的結果。”Ruebe 等人。
    • 3 年 OS 為 26.2%（第一組）vs 24.6%（第二組）（NS）。3 年 PFS 為 17.8% vs 19.9%（NS）。毒性方面存在差異，第一組的 3/4 級食管炎更嚴重（19% vs 3%），第二組的 3/4 級肺炎更嚴重（6% vs 1%）。治療相關毒性無差異。結論是兩種方案均有效。
  • 2008 PMID 18583190 —“術前化療聯合術前放療的效果：一項針對 III 期非小細胞肺癌的隨機對照試驗。”（Thomas M，柳葉刀腫瘤學。2008 年 7 月；9(7):636-648。2008 年 6 月 24 日線上發表。）
    • 結果：手術化療組為 59% vs 化療放療組為 59%；縱隔降期為 29% vs 46%（SS）。中位 PFS（主要終點）為 10.0 個月 vs 9.5 個月（NS）。
    • 毒性：如果進行全肺切除術（兩組均為 35%），則死亡率更高，分別為 14% vs 6%。
    • 結論：術前化療放療可提高縱隔降期，但不會提高生存率。誘導治療後應避免進行全肺切除術

誘導化療 + 手術 vs 誘導化療 + 放療

• EORTC 08941 — 誘導鉑類藥物 × 3 個週期，然後進行手術 vs 放療
  • 隨機對照。579 例不可切除的 IIIA-N2 期 NSCLC 患者。不可切除被認為是 N2 非鱗狀細胞癌；或 N2 鱗狀細胞癌超過右側 4R 站或左側 5/6 站。鉑類藥物誘導治療 × 3 個週期，然後隨機分為手術切除組或放療組。必須顯示至少有“輕微”應答。誘導應答率為 61%。
  • 放療：在最後一個化療週期結束後 70 天內開始。3D 計劃 + 組織校正。劑量為 60-62.5 Gy，涉及縱隔，40-46 Gy，不涉及縱隔。在僅手術組中，術後放療給予 40% 的患者（如果為 R1/R2，則給予 56 Gy）。放療組的依從性為 55%
  • 5 年，2007 PMID 17374834 -- “III A-N2期非小細胞肺癌誘導化療後切除術與放療的隨機對照試驗。”（van Meerbeeck JP，J Natl Cancer Inst. 2007 年 3 月 21 日；99（6）：442-50。）
    • 5 年結果：切除術 OS 16% 對比放療 14%（NS）；OS 中位數 16 個月對比 17 個月（NS）
    • 毒性：手術後 4% 死亡。放療後 3-4 級肺毒性 7%，放療性肺炎導致 1 例死亡（0.6%）
    • 結論：手術並未改善 OS 或 PFS。鑑於手術併發症和死亡率低，放療應為首選治療方式
    • 社論 PMID 17374824：肺炎切除術數量高，在誘導化療後預後較差；手術可更好地控制區域性腫瘤。如果患者出現“降期”並清除縱隔淋巴結，手術可能是一個選擇。另一方面，放療技術也在不斷改進，以減少毒性。結論是化療聯合放療適用於初始 N2 病的 IIIA 患者
  • 放療組，2006 PMID 16785054 -- “EORTC 08941 胸部放療質量保證：針對誘導化療反應後 III A 期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的手術與胸部放療的隨機對照試驗。（Kramer GW，Eur J Cancer. 2006 年 7 月；42（10）：1391-8。）
    • QA 審查
  • 手術組，2005 PMID 16055865 -- “EORTC 08941 試驗手術組的併發症和死亡率。”（Van Schil P，Eur Respir J. 2005 年 8 月；26（2）：192-7。）
    • 手術組 167 名患者：50% R0；47% 肺炎切除術，亞組分析顯示生存率較差
    • 結果：50% R0，40% 病理降期至 N0/N1
    • 毒性：圍手術期 30 天死亡率 4%；再次手術 8%
    • 結論：併發症和死亡率在可接受範圍內

• RTOG 89-01（1990-1994）-- 誘導化療，然後是手術或放療
  • 2002 PMID 12243809 -- “比較化療聯合放療與術前化療和手術切除治療縱隔淋巴結轉移（N2）非小細胞肺癌患者的 III 期研究；RTOG 89-01 的最終報告。放射治療腫瘤學組。”（Johnstone DW，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 年 10 月 1 日；54（2）：365-9。）
  • 隨機化。在 INT 0139 開始後，該試驗提前停止。73 名患者（目標 224 名），經支氣管鏡證實的 N2 期 NSCLC（T1-T3N2）。用順鉑/長春鹼進行 2 個週期的誘導化療，然後第 1 組）手術或第 2 組）放療 64/32。輔助順鉑/長春鹼。在誘導化療後實際上隨機分配了 45 名患者。
    • 結果：化療 + 手術的中位數 OS 1.6 年對比化療 + 放療 1.4 年（NS）；1 年 OS 70% 對比 66%（NS）。如果僅進行誘導化療，中位數 OS 為 9 個月。PFS 或 LC 沒有差異
    • 結論：由於入組人數有限，該試驗沒有定論，儘管如此，手術組和放療組與歷史對照組相當且相似

術前化療 +/- 術前免疫治療

• CheckMate 816 -- 誘導鉑類雙藥方案治療 3 個週期，聯合或不聯合尼沃魯單抗，然後手術。
  • 隨機分配了 358 例 IB-IIIA 期可切除 NSCLC 患者（64% 為 IIIA 期）
  • 2022 PMID 35403841 -- “可切除肺癌的術前尼沃魯單抗聯合化療，”（PM Forde，NEJM 2022，386（21）：1973）
    • 無進展生存中位數：化療免疫治療 32 個月；單純化療 21 個月（SS）
    • 病理完全緩解：化療免疫治療 24%，單純化療 2%
    • 毒性相似。

手術 +/- 輔助化療

• 輔助化療已成為治療後發現為 IIIA 期疾病的手術患者的標準治療方案。這是基於 IALT 試驗，以及從 NCIC（I-II 期）和 CALGB 9633（IB 期）試驗推斷而來
• 請參閱 早期可切除 NSCLC 部分

手術 + 輔助放療 +/- 化療

• 請參閱 早期可切除 NSCLC 部分

誘導化療生物學

• 荷蘭；2003 PMID 14676792 -- “誘導化療後非小細胞肺癌的加速再增長。”（El Sharouni SY，Br J Cancer. 2003 年 12 月 15 日；89（12）：2184-9。）
  • 回顧性。23 名 NSCLC 患者。評估了誘導結束至放療開始的間隔時間。放療的平均時間為 80 天
  • 結果：41% 潛在可治癒的患者變得不可治癒；腫瘤中位數倍增時間為 29 天（8.3-171 天）
  • 結論：腫瘤細胞增殖加速，倍增時間遠小於未經治療的腫瘤。由於等待放療，化療帶來的益處（腫瘤減小）消失了

特殊情況

肺上溝（Pancoast）腫瘤

50% 的患者可完全切除，5 年 OS 為 30%。

• SWOG 9416 / Intergroup 0160，2001（1995-99） - II 期
  • PMID 11241082 — “肺上溝非小細胞肺癌的誘導化療聯合放療和手術切除：西南腫瘤學組試驗 9416（組間試驗 0160）的初步結果。”Rusch VW 等人。J Thorac Cardiovasc Surg. 2001 年 3 月；121（3）：472-83。
  • 111 名患者。T3-4 N0-1，支氣管鏡檢查陰性。用順鉑和依託泊苷進行 2 個週期的化療，同時進行 45 Gy 放療。在 3-5 周後對反應良好或疾病穩定的患者進行切除手術。給予兩個額外的輔助化療週期。
  • 在 95 名符合手術條件的患者中，83 名接受了胸廓切開術，76 名（92%）接受了完全切除。54 名（65%）顯示 pCR 或微觀殘留疾病。所有患者的 2 年 OS 為 55%，完全切除的患者為 70%。

實踐指南

• ACCP；2007 PMID 17873172 -- “非小細胞肺癌-III A 期治療：ACCP 循證臨床實踐指南（第二版）。”（Robinson LA，Chest. 2007 年 9 月；132（3 Suppl）：243S-265S。）
  • III A 期 NSCLC 證據審查
  • 結論：對於前瞻性確診的 III A 期，化療聯合放療是首選治療方法。目前證據不支援術前治療後進行手術