放射腫瘤學/NSCLC/區域性晚期可切除

另見： 術後放療（在早期可切除中）

可切除性標準

通常，IIIA期及以下被認為是可切除的，因為所有病灶可以透過擴大手術切除。相反，IIIB期疾病（N3或T4）通常被認為是不可切除的，因為存在對側淋巴結受累或廣泛的區域性腫瘤。然而，一部分T4患者實際上可以進行手術切除。

• 肺功能：FEV1 > 2 L。根據定性VQ掃描，預測術後FEV1應> 0.8 L。

流行病學

• 16%的NSCLC為IIIA期

異質性

• T3N1對比T1-3N2
• N2淋巴結：單個對比多個
• N2淋巴結：大量對比宏觀對比微觀受累

• Gustave Roussy，2000（法國）PMID 10944131 -- “切除N2非小細胞肺癌患者的生存率：亞分類的證據及其意義。”（Andre F，J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2981-9。）
  • 回顧性研究。702例切除N2疾病患者，分層為臨床上陽性和臨床上陰性但在手術時顯微鏡下陽性。多中心研究，6箇中心。中位隨訪4.3年
  • 僅手術治療的5年生存率
    • 單級微觀N2：34%（LN+部位無預後意義）
    • 多級微觀N2：11%
    • 單級臨床N2：8%
    • 多級臨床N2：3%
  • 臨床N2的5年生存率：僅手術5%對比術前化療18%

使用PET評估誘導化療/放療後的反應

• 馬里蘭州：DeYoung CM 等人（ASTRO 2004，摘要 122）
  • 39例患者。IIIA-IIIB期。誘導化療（卡鉑 + 長春新鹼）+ 併發超分割放療（69.6 Gy）。誘導後，在4-6周後使用PET進行分期複查，並在6-8周時進行縱隔鏡檢查（MED）。如果MED陰性，則進行切除 + 鞏固治療；否則，僅進行鞏固治療。
  • 32例完成了MED。對於縱隔：誘導後的SUV無法區分有無完全緩解者；PET假陰性30%，假陽性45%。對於原發腫瘤，假陰性73%，假陽性57%。
  • PET在誘導化療/放療後4-6周內不適用於分期複查。

術前放療對比僅手術

• 退伍軍人試驗
  • 隨機對照試驗。331例患者，腫瘤位於中心位置，可進行內鏡活檢（排除周圍病變）。第1組）術前放療對比第2組）僅手術。放療給予40-50 Gy至原發腫瘤 + 縱隔。手術於4-6周後進行（最長12周）。肺葉切除術12%，大多數為全肺切除術。
  • 4年；1972 PMID 5083076 -- “術前放療治療支氣管癌。”（Shields TW，Cancer. 1972 Nov;30(5):1388-94。）
    • 結果：完全緩解25%。術前放療1年生存率44%對比僅手術60%（SS）；4年生存率12%對比21%。生存率在前6個月下降，然後曲線相當。術前放療劑量越高，生存率也越差
    • 毒性：兩組術後死亡率均為12%
    • 結論：術前放療導致生存率下降，主要體現在前6個月

誘導化療/放療 + 手術

• RTOG 02-29 - II期
  • 2010年RedJournal摘要：診斷時可切除的IIIA期（T1-3N2）或IIIB期（N3）。用誘導化療/放療治療，卡鉑和紫杉醇每週× 6周，放療至61.2 Gy。化療/放療後4-6周進行手術評估。鞏固性卡鉑/紫杉醇× 2個週期。建議預防性顱腦照射（根據RTOG 02-14）。放療劑量：50.4 Gy（脊髓外45 Gy）+ 10.8 Gy強化
  • 結果：43例（75%）患者可評估；36例患者進行了切除。7例患者存在縱隔殘餘疾病。27/43（63%）患者實現了縱隔清除：改善了縱隔滅菌（50%-->70%，功效80%，p=0.05）
  • 中位隨訪20個月，**中位生存期：26.6個月；中位無進展生存期：13.1個月；1年生存率：77%；1年無進展生存率：52%
  • 毒性：14%（5/37）患者出現3級術後肺部併發症；1例術後5級毒性（3%）。
  • 結論：證實了新輔助CCRT滅菌已知縱隔淋巴結疾病的能力。

• SWOG 8805 - II期
  • 1999 PMID 7636530 — “順鉑/依託泊苷聯合胸部放療，隨後手術治療IIIA期（N2）和IIIB期非小細胞肺癌：西南腫瘤組II期研究8805的成熟結果。”Albain KS 等人。J Clin Oncol. 1995 Aug;13(8):1880-92。
  • 126例患者。活檢證實的N2、N3或T4。IIIA期60%，IIIB期40%。85%的IIIA期和80%的IIIB期患者進行了切除。併發化療/放療（2個週期順鉑 + 依託泊苷 + 45 Gy放療），隨後進行手術。
  • 中位隨訪2.4年。2年生存率37%，3年生存率24-27%。生存率的最強預測因子是縱隔淋巴結的完全緩解（30個月對比10個月的中位生存期；5年生存率33%對比11%）。
  • 結論：手術前誘導化療/放療是可行的

• 杜克大學，1994年
  • PMID 8055445 — “新輔助化療和放療聯合胸腔鏡手術治療臨床分期為IIIA期的非小細胞肺癌的II期研究。”Deutsch M 等人。Cancer. 1994 Aug 15;74(4):1243-52。
  • 28例患者。卡鉑/依託泊苷，隨後卡鉑 + 60 Gy，隨後手術。
  • 結論：耐受性良好

誘導化療/放療 + 手術對比根治性化療/放療

• Intergroup INT-0139（RTOG 93-09，SWOG 93-36）（1994-2001）-- 誘導CRT + 手術對比根治性CRT
  • 隨機對照試驗。396例IIIA期（pN2）淋巴結陽性NSCLC患者。第1組）誘導化療-放療（順鉑50 mg/m2×2個週期，依託泊苷50 mg/m2×2個週期，併發放療45/25），隨後在2-4周後進行CT分期複查，並進行完全手術切除和LN評估對比第2組）相同的順鉑/依託泊苷 + 併發放療61 Gy。兩組均進行鞏固性順鉑/依託泊苷×2個週期。主要終點為總生存期。

  • 2003 ASTRO 摘要 2497 影片演示 — Turrisi 等人。
    • 初步結果表明，手術組無病生存獲益（中位數，13.4 個月 vs. 11.8 個月），在 22 個月的隨訪中總生存期沒有差異。
  • 2005 ASCO 摘要 -- “III 期研究比較同步化療和放療 (CT/RT) 與 CT/RT 後進行手術切除治療 IIIa 期 (pN2) 非小細胞肺癌 (NSCLC)：北美聯合組 0139 (RTOG 9309) 的結果更新。(Albain KS，臨床腫瘤學雜誌，2005 年 ASCO 年會論文集。第 23 卷，第 16S 期，第 I 部分 (6 月 1 日增刊)，2005 年：7014)。中位隨訪 2.5 年”
    • 結果：中位 PFS：CRT+S 12.8 個月 vs. CRT 10.5 個月 (SS)；5 年 PFS 22% vs. 11% (SS)；中位 OS：23.6 個月 vs. 22.2 個月 (NS)；5 年 OS：27% vs. 20% (p=0.1)
    • 亞組分析顯示，接受肺葉切除術的患者生存率更高 (p = .002)。
    • 當需要進行肺切除術時，三聯療法並非最佳選擇，因為其存在較高的死亡風險。
    • 手術時 N0 情況顯著預測了更高的 5 年生存率。
    • 結論：三聯療法顯著改善了 PFS，但未改善 OS
  • 2009 柳葉刀，PMID 19632716 -- “放療聯合化療加或不加手術切除治療 III 期非小細胞肺癌：一項 III 期隨機對照試驗”(Albain KS，柳葉刀，提前線上發表，2009 年 7 月 27 日)。中位隨訪 1.8 年，倖存者為 5.8 年
    • 結果：中位 OS 誘導治療組 24 個月 vs. 確定性治療組 22 個月 (NS)。5 年 OS 27% vs. 20% (NS)。中位 PFS 13 個月 vs. 11 個月 (SS)。5 年 DFS 22% vs 11%。首次復發：原發腫瘤部位 2% vs. 14%，區域淋巴結 7% vs. 3%，腦 11% vs. 15%，其他遠處轉移 37% vs. 42%
    • 亞組分析：肺葉切除術 vs. 匹配的 CRT 2.8 年 vs. 1.8 年 (SS)；肺切除術 vs. 匹配的 CRT 1.6 年 vs. 2.4 年 (NS)
    • 毒性：治療相關死亡 8% vs. 2%。3-4 級食管炎 10% vs. 23% (SS)，肺炎或噁心/嘔吐無差異
    • 結論：化療-放療聯合或不聯合切除術（最好是肺葉切除術）均為 IIIa 期 NSCLC 的治療選擇

術前誘導治療 vs. 單純手術

Meta 分析

• MRC；2007 (英國) PMID 17636828 -- “非小細胞肺癌化療聯合手術 vs. 單純手術。”(Burdett SS，Cochrane 資料庫系統綜述。2007 年 7 月 18 日；(3)：CD006157。)
  • Meta 分析。12 項隨機試驗，988 例患者 (75%) 的資料可用
  • 結果：術前化療增加了 OS，HR 為 0.82 (SS)，相當於 5 年 OS 獲益 6% (14% 到 20%)
  • 結論：術前化療導致生存期顯著延長

隨機試驗

• Roth (MDACC) (1987-93)
  • 60 例可切除 IIIa 期 NSCLC 患者隨機分為誘導化療組 (環磷醯胺、依託泊苷、順鉑) 3 個週期，然後進行手術，如果有效則再進行 3 個週期的化療，以及單純立即手術切除組。兩組患者如果在手術中切除不完全，則由主治醫師酌情進行放療 (大體殘餘病灶 66 Gy，微觀殘餘病灶 60 Gy)。由於達到了停止標準，試驗提前終止。
  • >50% 的患者在每組中均接受了放療
  • 1994：PMID 8158698 -- “比較圍手術期化療聯合手術與單純手術治療可切除 IIIa 期非小細胞肺癌的隨機試驗。”(Roth JA，國立癌症研究所雜誌。1994 年 5 月 4 日；86(9)：673-80。)
    • 估計 3 年 OS 圍手術期化療組為 56% vs. 立即手術組為 15%。MS 64 個月 vs 11 個月。術前化療的臨床緩解率為 35%。
  • 1998：PMID 9792048 -- “納入比較圍手術期化療聯合手術與單純手術治療可切除 IIIa 期非小細胞肺癌的隨機試驗的患者的長期隨訪。”(Roth JA，肺癌。1998 年 7 月；21(1)：1-6。) -- 中位隨訪 82 個月。
    • 更新的 3 年和 5 年 OS 分別為圍手術期化療組 43% 和 36%，立即手術組 19% 和 15%。

• Rosell (西班牙) (1989-?)
  • 60 例可切除 IIIa 期 NSCLC 患者隨機分為誘導化療組 (絲裂黴素、異環磷醯胺、順鉑) 3 個療程，然後進行手術，隨後進行 50 Gy 胸部放療，以及立即手術切除後進行 50 Gy 胸部放療組
  • 1994：PMID 8043059 -- “比較術前化療聯合手術與單純手術治療非小細胞肺癌患者的隨機試驗。”(Rosell R，新英格蘭醫學雜誌。1994 年 1 月 20 日；330(3)：153-8。)
    • 中位 OS 26 個月 vs. 8 個月，中位 DFS 20 個月 vs. 5 個月 (兩者的 p < 0.001)
  • 7 年，1999：PMID 10574676 -- “IIIa 期非小細胞肺癌術前化療：一項隨機對照試驗的 7 年評估。”(Rosell R，肺癌。1999 年 10 月；26(1)：7-14。)
    • 更新的中位 OS 22 個月 vs. 10 個月，更新的 3 年和 5 年 OS 分別為術前化療組 20% 和 17%，立即手術組 5% 和 0%。

• Depierre (法國) (1991-97) - 誘導化療 + 手術 vs. 手術
  • 355 例患者。IB 期 - IIIa 期。術前化療 (PCT) 包括 2 個療程的絲裂黴素、異環磷醯胺和順鉑。對有反應的患者在術後給予另外 2 個療程。兩組患者如果存在病理學上的 T3 或 N2 病變，則術後進行放療。
  • PMID 11773176，2002 年 — “術前化療後進行手術與原發性手術治療可切除 I 期 (除 T1N0 外)、II 期和 IIIa 期非小細胞肺癌的比較。”Depierre A 等人。J Clin Oncol。2002 年 1 月 1 日；20(1)：247-53。
  • 中位生存期 PCT 組 37 個月 (PCT) vs. 手術組 26 個月 (S)，NS。4 年生存差異為 8.6% (SS)。只有 N0-N1 病變患者的生存差異為 SS。

誘導化療 vs. 誘導化療-放療

• RTOG 04-12 / SWOG S0332
  • IIIa 期 (N2)。隨機分為誘導化療組 (順鉑/多西他賽) 和誘導化療/放療組 (放療至 50.4 Gy)。隨後進行手術切除，然後進行多西他賽鞏固化療。必須透過病理學確認 N2 情況。放療技術：使用 3D-CRT，不進行野縮小，不進行選擇性淋巴結照射。
  • 由於入組率低而終止

• 德國 GLCCG (1995-2003) -- 誘導順鉑/依託泊苷，然後進行同步化療-放療，隨後進行手術 vs. 誘導順鉑/依託泊苷，然後進行手術，隨後進行術後放療
  • 隨機分組。524 例 NSCLC 患者，IIIa 期 (33%) 或可切除 IIIB 期 (67%)。方案 1) 誘導順鉑 55 mg/m2 + 依託泊苷 100 mg/m2 3 個週期，然後進行同步放療 45/30，1.5 Gy BID，聯合卡鉑 100 mg/m2 + 長春新鹼 3mg，隨後進行手術 vs. 方案 2) 相同的誘導治療，隨後進行手術，隨後進行放療 (R0 54/30，68.4/38。4-6 周後進行手術。主要終點為 PFS。
  • 2004 摘要 ASTRO 全體會議 — “術前化療後進行術前放化療 (hfRCT) 加手術或手術加術後放療治療 III 期非小細胞肺癌：德國肺癌協作組 III 期隨機試驗的結果。”Ruebe 等人。
    • 3 年 OS 方案 A 為 26.2% vs. 方案 B 為 24.6% (NS)。3 年 PFS 17.8% vs 19.9% (NS)。差異在於毒性，方案 A 的 3/4 級食管炎更嚴重 (19% vs 3%)，方案 B 的 3/4 級肺炎更嚴重 (6% vs 1%)。治療相關毒性無差異。得出結論，兩種方案均有效。
  • 2008 PMID 18583190 -- “術前放化療聯合術前化療的效果：III 期非小細胞肺癌的隨機試驗。”(Thomas M，柳葉刀腫瘤學。2008 年 7 月；9(7)：636-648。2008 年 6 月 24 日電子出版。)
    • 結果：手術聯合化療組 59% vs. 化療-放療組 59%；縱隔分期下降 29% vs. 46% (SS)。中位 PFS (主要終點) 10.0 個月 vs. 9.5 個月 (NS)。
    • 毒性：如果進行肺切除術 (兩組均為 35%)，死亡率更高 14% vs. 6%
    • 結論：術前化療-放療增加了縱隔分期下降，但沒有改善生存期。誘導治療後應避免進行肺切除術

誘導化療 + 手術 vs. 誘導化療 + 放療

• EORTC 08941 -- 誘導鉑類藥物 3 個週期，然後進行手術 vs. 放療
  • 隨機分組。579 例 IIIa 期-N2 NSCLC 患者無法切除。無法切除被認為是 N2 非鱗狀；或 N2 鱗狀超過右側 4R 淋巴結站或左側 5/6 淋巴結站。鉑類誘導治療 3 個週期，然後隨機分組進行手術切除或放療。必須顯示至少“輕微”反應。誘導反應率為 61%。
  • 放療：在最後一個化療週期後 70 天內開始。3D 計劃 + 組織校正。劑量 60-62.5 Gy 涉及縱隔，40-46 Gy 不涉及縱隔。在單純手術組中，40% 的患者接受了術後放療 (如果 R1/R2，則至 56 Gy)。放療組的依從性為 55%
  • 5 年，2007 PMID 17374834 -- “誘導化療後切除術 vs. 放療治療 IIIa 期-N2 非小細胞肺癌的隨機對照試驗。”(van Meerbeeck JP，國立癌症研究所雜誌。2007 年 3 月 21 日；99(6)：442-50。)
    • 5 年結果：手術組 OS 16% vs. 放療組 14% (NS)；中位 OS 16 個月 vs. 17 個月 (NS)
    • 毒性：手術後死亡 4%。放療後 3-4 級肺毒性 7%，1 例放療性肺炎死亡 (0.6%)
    • 結論：手術沒有改善 OS 或 PFS。鑑於發病率和死亡率低，放療應成為首選方法
    • 社論 PMID 17374824：肺切除術數量多，誘導化療後預後不良；手術區域性控制效果更好。如果患者出現“分期下降”並清除縱隔淋巴結，則手術可能是一種選擇。另一方面，放療技術也在不斷改進，以改善毒性。結論是，化療-放療適用於初始 N2 病變的 IIIa 期患者

  • RT組，2006 PMID 16785054 -- “EORTC 08941研究中胸部放射治療的質量保證：一項針對III期非小細胞肺癌（NSCLC）患者在誘導化療反應後進行手術治療與胸部放射治療的隨機試驗。（Kramer GW，Eur J Cancer. 2006 Jul;42(10):1391-8。）
    • QA複審
  • 手術組，2005 PMID 16055865 -- “EORTC 08941試驗手術組的併發症和死亡率。”（Van Schil P，Eur Respir J. 2005 Aug;26(2):192-7。）
    • 手術組167例患者：50%達到R0切除；47%行肺切除術，亞組分析顯示預後較差
    • 結果：50%達到R0切除，40%病理分期降至N0/N1
    • 毒性：圍手術期30天死亡率4%；再手術率8%
    • 結論：併發症和死亡率可接受

• RTOG 89-01（1990-1994）-- 誘導化療，然後手術與放療
  • 2002 PMID 12243809 -- “一項比較化療和放療與術前化療和手術切除治療縱隔淋巴結轉移（N2）非小細胞肺癌患者的III期研究；RTOG 89-01的最終報告。放射治療腫瘤學組。”（Johnstone DW，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Oct 1;54(2):365-9。）
  • 隨機分組。在INT 0139啟動後，試驗提前終止。73例（目標224例）患者，經支氣管鏡證實的N2期NSCLC（T1-T3N2）。採用順鉑/長春鹼誘導化療2個週期，然後第1組）手術治療與第2組）64/32Gy放療。輔助順鉑/長春鹼。實際上，有45例患者在誘導化療後隨機分組。
    • 結果：化療+手術的中位OS為1.6年，而化療+放療為1.4年（無統計學意義）；1年OS為70%對66%（無統計學意義）。如果僅進行誘導化療，中位OS為9個月。PFS或LC無差異
    • 結論：由於入組人數有限，試驗結論不確定，但手術組和放療組的結果相當，與歷史對照組相似

新輔助化療+/-新輔助免疫治療

• CheckMate 816 -- 誘導鉑類雙藥方案化療3個週期，伴或不伴有納武利尤單抗，然後手術。
  • 隨機納入358例IB-IIIA期可切除NSCLC患者（64%為IIIA期）
  • 2022 PMID 35403841 -- “可切除肺癌的新輔助納武利尤單抗聯合化療”（PM Forde，NEJM 2022，386(21):1973）
    • 中位無事件生存期：化療免疫治療32個月；單純化療21個月（有統計學意義）
    • 病理完全緩解：化療免疫治療24%，單純化療2%
    • 毒性相似。

手術+/-輔助化療

• 對於經手術治療後發現為IIIA期疾病的患者，輔助化療已成為標準治療方案。這是基於IALT試驗以及從NCIC（I-II期）和CALGB 9633（IB期）試驗推斷得出的。
• 請參閱早期可切除NSCLC部分

手術+輔助放療+/-化療

• 請參閱早期可切除NSCLC部分

誘導化療生物學

• 荷蘭；2003 PMID 14676792 -- “誘導化療後非小細胞肺腫瘤的加速再生。”（El Sharouni SY，Br J Cancer. 2003 Dec 15;89(12):2184-9。）
  • 回顧性研究。23例NSCLC患者。評估誘導化療結束至放療開始的間隔時間。放療的平均時間為80天
  • 結果：41%潛在可治癒的患者變得不可治癒；腫瘤中位倍增時間為29天（8.3-171天）
  • 結論：腫瘤細胞增殖加速，倍增時間遠短於未經治療的腫瘤。化療獲得的益處（腫瘤縮小）因等待放療而喪失

特殊病例

肺尖腫瘤（Pancoast腫瘤）

50%實現完全切除，5年生存率30%。

• SWOG 9416 / Intergroup 0160，2001（1995-99） - II期
  • PMID 11241082 — “肺尖部非小細胞肺癌的誘導放化療和手術切除：西南腫瘤學組試驗9416（聯合組試驗0160）的初步結果。”Rusch VW等。J Thorac Cardiovasc Surg. 2001 Mar;121(3):472-83。
  • 111例患者。T3-4 N0-1，縱隔鏡陰性。採用2個週期的順鉑和依託泊苷聯合45Gy放療。對反應良好或疾病穩定的患者在3-5周後進行手術切除。給予2個額外的輔助化療週期。
  • 在95例符合手術條件的患者中，83例進行了胸廓切開術，76例（92%）進行了完全切除。54例（65%）顯示pCR或顯微鏡下殘餘疾病。所有患者的2年生存率為55%，完全切除患者的2年生存率為70%。

實踐指南

• ACCP；2007 PMID 17873172 -- “非小細胞肺癌III期治療：ACCP循證臨床實踐指南（第二版）。”（Robinson LA，Chest. 2007 Sep;132(3 Suppl):243S-265S。）
  • III期NSCLC證據綜述
  • 結論：對於預先確診的III期NSCLC，聯合放化療是首選治療方法。目前證據不支援新輔助治療後進行手術治療