放射腫瘤學/非小細胞肺癌/早期不可手術

早期不可手術非小細胞肺癌

分期上升

• 接受 RT 治療的患者進行臨床分期
• 大約 25% 的臨床 I 期患者病理分期更高
• 正在評估 PET 用於縱隔淋巴結分期的價值

• CALGB 9761 PMID 15829324 -- “臨床分期和病理分期在 I 期非小細胞肺癌中的不一致性：CALGB 9761 前瞻性試驗結果。” (D'Cunha J, 肺癌。2005 年 5 月；48(2):241-6. Epub 2005 年 1 月 4 日。）
  • 前瞻性。502 名懷疑或經活檢證實為非小細胞肺癌的患者，經 CT 或縱隔鏡檢查確診為臨床 I 期（T1-2N0）。
  • 結果：經活檢證實的非小細胞肺癌，病理 I 期 72%，pII 期 14%，pIII 期 13%，pIV 期 1%。
  • 結論：目前臨床分期技術的預測價值差

不治療

• 未接受手術、RT 或化療治療的 I-II 期患者，中位 OS 約為 1 年，5 年 OS 約為 10%。
• 他們的 5 年肺癌疾病特異性生存率對於 IA 期約為 25%，對於 IB 期約為 10%，表明絕大多數患者死於癌症，即使他們通常患有嚴重的合併症，無法進行手術（患有嚴重 COPD 的患者的中位 5 年 OS 約為 40%）。
• 即使是手術候選人但拒絕手術的患者，預後也很差。他們的中位 OS 約為 1.2 年，5 年癌症特異性生存率約為 20%。

• 加利福尼亞州癌症登記處；2007 年（1989-2003） PMID 17505036 -- “I 期非小細胞肺癌的自然病程：對早期檢測的意義。” (Raz DJ, 胸腔。2007 年 7 月；132(1):193-9. Epub 2007 年 5 月 15 日。）
  • 登記處研究。19,702 名 I 期非小細胞肺癌患者，1432 名患者未接受手術、化療或 RT（IA 期 40%，IB 期 60%）。32% 的患者拒絕手術。
  • 結果：中位 OS 9 個月，IA 期 13 個月，IB 期 8 個月。5 年 OS 7%，IA 期 9%，IB 期 5%。IA 期肺癌 CSS 中位數為 2.1 年，IB 期為 10 個月。IA 期肺癌 CSS 5 年率為 23%，IB 期為 12%。
  • “拒絕”亞組分析：中位 OS 1.2 年，5 年 OS 6%；中位 CSS 1.7 年，5 年 CSS 22%。
  • 結論：未治療的 I 期非小細胞肺癌的長期生存率不高，絕大多數患者死於肺癌。即使對於小肺癌患者，也不應延誤治療。

• SEER 資料；2005 年（1988-2001） PMID 16162744 -- “放射治療治療未切除的 I-II 期非小細胞肺癌。” (Wisnivesky JP, 胸腔。2005 年 9 月；128(3):1461-7。）
  • 人群分析。4,357 名未接受手術的 I-II 期患者。I 期 88%，II 期 12%。63% 的患者接受了 RT 治療，27% 的患者未接受 RT 治療（未跟蹤化療）。
  • 結果：75% 的患者死於癌症。在多因素分析中，RT 與肺癌生存率的顯著提高相關。
    • I 期：RT 治療的中位 OS 為 1.7 年，未接受 RT 治療的中位 OS 為 1.2 年；5 年 OS 為 15%，未接受 RT 治療的 5 年 OS 為 14%（NS）。
    • II 期：RT 治療的中位 OS 為 1.2 年，未接受 RT 治療的中位 OS 為 9 個月；5 年 OS 為 11%，未接受 RT 治療的 5 年 OS 為 10%（NS）。
  • 結論：RT 與未切除的 I-II 期非小細胞肺癌的生存率提高相關，獲益 5-7 個月。RT 並非治癒性治療，因為 5 年 OS 相同。

• 日本國立胸部疾病醫院研究組；2002 年（1982-1991） PMID 11891035 -- “日本未經手術治療的臨床 I 期肺癌患者的預後。” (Motohiro A, 肺癌。2002 年 4 月；36(1):65-9。）
  • 回顧性。799 名未接受手術治療的臨床 I 期肺癌患者（未說明原因）。
  • 結果：5 年 OS 為 17%，10 年 OS 為 7%。
  • 結論：未經手術治療的 I 期患者中存在長期存活者，但比例較低。

• 印第安納州；2002 年（1994-1999） PMID 11948046 -- “僅觀察治療早期、醫學上不可手術的肺癌：預後差。” (McGarry RC, 胸腔。2002 年 4 月；121(4):1155-8。）
  • 回顧性。128 名 I 期和 II 期非小細胞肺癌患者。34% 的患者接受了手術（主要是姑息性手術），28% 的患者接受了 RT 治療，38% 的患者未接受癌症治療。RT 透過 20 種不同的分次方案進行，範圍從 20/10 到 70.5/39，有些是 BID。
  • 結果：手術治療的中位 OS 為 3.8 年，RT 治療的中位 OS 為 1.7 年，未治療的中位 OS 為 1.2 年。根據回顧性 RT 目的：治癒性治療為 1.7 年，姑息性治療為 1.3 年（樣本量小，NS）。癌症導致死亡：RT 組為 43%，未治療組為 53%，手術組未具體說明。
  • 結論：未治療的肺癌預後很差。

• 斯普利特；1994 年（克羅埃西亞）（1980-1987） PMID 7988203 — “未接受抗癌治療的非小細胞肺癌患者的生存分析。” (Vrdoljak E, 胸腔。1994 年 12 月；106(6):1797-800。）
  • 回顧性。130 名未接受抗癌治療的患者。
  • 結果：T2N0 中位 OS 為 17 個月，T2N1 為 11 個月，T2N2 為 10 個月，其他組小於 8 個月。總體中位 OS 為 9 個月。沒有患者（包括 T2N0）存活超過 3 年。
  • 亞組分析：I 期（T2N0）生存率較高，所有其他階段的生存率相當（較差）。
  • 結論：淋巴結受累是決定生存時間的重要因素。

COPD 預後比較

• 科羅拉多州；1980 年（1966-1968） PMID 7357926 -- “嚴重 COPD 綜合康復計劃的 10 年隨訪。” (Sahn SA, 胸腔。1980 年 2 月；77(2 Suppl):311-4。）
  • 回顧性。182 名患者，患有嚴重 COPD（臨床診斷為肺氣腫/慢性支氣管炎，FEV1 小於預測值的 50%，症狀干擾日常生活活動），接受了科羅拉多州康復計劃。平均年齡 61 歲。平均 FEV1 為 0.9 L，平均 FVC 為 2.8 L。
  • 結果：5 年 OS 為 41%，10 年 OS 為 17%；與同年齡白人男性生命表比較，5 年 OS 為 86%，10 年 OS 為 69%（SS）。

常規 (2D/3D) RT

概述

• 結果優於不治療，但相當差
  • 中位 OS：約 1.5 年
  • 5 年 OS：約 20%（範圍為 15-30%）。
  • 根據 SEER 資料分析，RT 提供 5-7 個月的中位生存期獲益。鑑於接受或未接受 RT 治療的 5 年 OS 沒有差異，常規 RT 不會導致治癒，只會延緩疾病進展。
• 這些結果遠低於手術治療（I 期為 60-80%，II 期為 40-50%），但患者的醫學合併症明顯更嚴重。
• 在一項來自 MD 安德森的回顧性研究中，儘管劑量相當，但三維適形 RT 改善了結果。
• 傳統上，使用 2D/3D 計劃的治療劑量為 60-66 Gy（無異質性校正）。
• MSKCC 資料顯示，3D-CRT 劑量 > 80 Gy，中位 OS 約為 3.5 年，5 年 OS 約為 35%。

歷史結果

• MD Anderson; 2006 (1978-2003) PMID 16904517 -- “比較使用二維和三維放射治療治療無法手術的 I 期非小細胞肺癌患者的結果。”（Fang LC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Sep 1;66(1):108-16.）
  • 回顧性研究。200 例 I 期 NSCLC 患者，僅接受 RT 治療。2D 計劃（n=115）或 3D 計劃（n=85）。中位 RT 劑量分別為 64 Gy 和 66 Gy（NS）。年齡分別為 69 歲和 73 歲（SS）。中位 F/U 分別為 1.7 年和 1.6 年（NS）。
  • 結果：5 年 OS 分別為 2D 10% 和 3D 36%（SS）；5 年 DSS 分別為 29% 和 68%（SS）。5 年 LC 分別為 34% 和 70%（SS）。
  • 負面預測因素：男性，年齡 ≥ 70 歲，體重減輕 ≥ 5%，腫瘤 ≥ 4 cm
  • 結論：與 2D 治療相比，3D 適形 RT 改善了結果。

• SEER 資料；2005 年（1988-2001） PMID 16162744 -- “放射治療治療未切除的 I-II 期非小細胞肺癌。” (Wisnivesky JP, 胸腔。2005 年 9 月；128(3):1461-7。）
  • 人群分析。4,357 名未接受手術的 I-II 期患者。I 期 88%，II 期 12%。63% 的患者接受了 RT 治療，27% 的患者未接受 RT 治療（未跟蹤化療）。
  • 結果：75% 的患者死於癌症。在多因素分析中，RT 與肺癌生存率的顯著提高相關。
    • I 期：RT 治療的中位 OS 為 1.7 年，未接受 RT 治療的中位 OS 為 1.2 年；5 年 OS 為 15%，未接受 RT 治療的 5 年 OS 為 14%（NS）。
    • II 期：RT 治療的中位 OS 為 1.2 年，未接受 RT 治療的中位 OS 為 9 個月；5 年 OS 為 11%，未接受 RT 治療的 5 年 OS 為 10%（NS）。
  • 結論：RT 與未切除的 I-II 期非小細胞肺癌的生存率提高相關，獲益 5-7 個月。RT 並非治癒性治療，因為 5 年 OS 相同。

• Karolinska; 2003 PMID 12826306 -- “放射治療在 I 期非小細胞肺癌治療中的作用。”（Qiao X, Lung Cancer. 2003 Jul;41(1):1-11.）
  • 文獻回顧。18 項研究發表於 1988-2000 年。
  • 結果：LR 是最常見的失敗原因（中位數 40%，範圍 6-70%）。區域複發率低（0-3%）。5 年 OS 為 21%；DSS 為 25%。
  • 結論：應將劑量遞增作為重點，以改善區域性控制和生存率。

• Munich; 2003 PMID 14508859 -- “早期非小細胞肺癌的單純放射治療。”（Zimmermann FB, Semin Surg Oncol. 2003;21(2):91-7.）
  • 文獻回顧。中位 OS 最多為 2.5 年，5 年 OS 最多為 42%。劑量 ≥ 65 Gy 結合標準分次是長期控制所必需的。選擇性淋巴結照射存在爭議。
  • 結論：RT 是無法手術治療的早期 NSCLC 患者的有效治療方式。

• Tubingen; 2002 PMID 12182981 -- “技術上可手術但無法手術的早期（I/II 期）非小細胞肺癌的單純放射治療。”（Jeremic B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Sep 1;54(1):119-130.）
  • 文獻回顧。26 項研究發表於 1963-2000 年。
  • 結果：中位 OS > 30 個月，5 年 OS 達到 30%。劑量 > 65 Gy 是必要的。區域性失敗是主要原因（平均 31%）；選擇性淋巴結 RT 存在爭議（初始淋巴結失敗 2%），平均遠處失敗 17%。
  • 結論：高劑量治療性 RT（劑量 65-70 Gy）是無法手術治療的 NSCLC 的有效治療方式。

• 印第安納州；2002 年（1994-1999） PMID 11948046 -- “僅觀察治療早期、醫學上不可手術的肺癌：預後差。” (McGarry RC, 胸腔。2002 年 4 月；121(4):1155-8。）
  • 回顧性。128 名 I 期和 II 期非小細胞肺癌患者。34% 的患者接受了手術（主要是姑息性手術），28% 的患者接受了 RT 治療，38% 的患者未接受癌症治療。RT 透過 20 種不同的分次方案進行，範圍從 20/10 到 70.5/39，有些是 BID。
  • 結果：手術治療的中位 OS 為 3.8 年，RT 治療的中位 OS 為 1.7 年，未治療的中位 OS 為 1.2 年。根據回顧性 RT 目的：治癒性治療為 1.7 年，姑息性治療為 1.3 年（樣本量小，NS）。癌症導致死亡：RT 組為 43%，未治療組為 53%，手術組未具體說明。
  • 結論：未治療的肺癌預後很差。

劑量遞增

• 紀念斯隆凱特林癌症中心
  • 2007 PMID 17762758 -- “高劑量放射治療治療無法手術的非小細胞肺癌。”（Sura S, Cancer J. 2007 Jul-Aug;13(4):238-42.）
    • 回顧性研究。82 例患者，無法手術的 NSCLC I-IIIB 期（I-II 期 n=55；III 期 n=27）。劑量 ≥ 80 Gy，使用 3D-CRT 結合序貫化療。
    • 5 年結果
      • I/II 期 LC 67%，OS 36%，中位 OS 3.4 年。
      • III 期 LC 39%，OS 31%，中位 OS 2.7 年。
    • 結論：OS 和 LC 與其他劑量遞增研究相當。
  • I 期，2005 (1991-2003) PMID 15830346 -- “使用三維適形放射治療治療無法手術的非小細胞肺癌的 I 期劑量遞增研究結果。”（Rosenzweig KE, Cancer. 2005 May 15;103(10):2118-27.）
    • I 期。104 例患者，無法手術。I-II 期 28%，IIIA 期 33%，IIIB 期 32%，復發 6%。3D-CRT（異質性校正）70.2/39、75.6/42、81.0/45、84.0/42、90.0/45 Gy。使用 NTCP 計劃。
    • 最大耐受劑量：84.0 Gy，2 Gy/fx。如果 ≥ 80 Gy，總生存率顯著提高。
    • 毒性：90.0 Gy 時出現不可接受的肺毒性；84 Gy 水平：5% 3-4 級；90 Gy 水平：29% 3-4 級，14% 5 級。
    • 結論：NTCP 限制為 25% 的 3D-CRT 的 MTD 為 84.0 Gy，提示生存率有所提高。

• RTOG 0117（已關閉）-- 結合同步化療的劑量遞增。
  • I/II 期。I-IIIB 期 NSCLC。RT 結合同步紫杉醇 50 mg/m2 + 卡鉑 AUC 2。I 組 75.25/35（8 例患者）--> 劑量限制性毒性（急性 5 級肺炎，急性 3 級肺炎；還有遲發 3 級肺炎和 4 級疼痛）--> 降級至 74/37（II 組；9 例患者）+ 同步卡鉑/紫杉醇。在 74/37 劑量水平下進行 II 期積累。
  • 在 ICRU 點處進行 Rx；PTV 必須由 93% 等劑量線覆蓋。計算不包括異質性校正。
  • 2005 ASCO 摘要
    • 結論：MTD 為 74/37，使用 3D-CRT 結合同步紫杉醇/卡鉑。II 期部分尚未報道。
  • 2010 PMID 20368547 -- “使用三維適形放射治療和同步化療治療無法手術的非小細胞肺癌患者的 I/II 期劑量強化研究的 II 期部分主要分析：RTOG 0117。”（Bradley JD, J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2475-80.）
    • 共有 55 例患者（53 例可評估）接受 74/37 劑量水平治療，包括研究的 I 期（9 例）和 II 期（46 例）部分。中位 f/u 為 19.3 個月。中位生存期為 25.9 個月。1 年 OS 為 75%。對於 III 期患者（n=44），MS 為 21.6 個月，PFS 為 10.8 個月，1 年 OS 為 72%。
    • 結論：74 Gy 劑量 + 化療的結果令人鼓舞。
  • 2010 PMID 20457350 -- “對無法手術的 I 至 III 期非小細胞肺癌患者進行同步化療的 I/II 期放射劑量遞增研究：RTOG 0117 的 I 期結果。”（Bradley JD, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jun 1;77(2):367-72.）
    • 結論：MTD 為 74 Gy，37 分次，使用同步卡鉑/紫杉醇。

• RTOG 93-11（1995-2001）-- 劑量遞增。
  • I/II 期劑量遞增。176 例患者。I-III 期 NSCLC，排除 SCV LN+（允許事先化療，不允許同步化療。3D 治療計劃。GTV = 原發腫瘤和腫大的淋巴結。無選擇性淋巴結照射。PTV = GTV + 最小 1 cm；由於呼吸運動，需在透視下驗證。劑量在 GTV 內的 ICRU 參考點處處方，93% 等劑量線覆蓋 PTV，最大 PTV 劑量 ≤ 107%，無異質性校正。患者根據 V20 值分組，使用 2.15 Gy/fx
    • 第 1 組（V20 < 25%）：70.9/33 --> 77.4/36 --> 83.8/39 --> 90.3/42（I 期 53%，III 期 38%）
    • 第 2 組（V20 25-36%）：70.9/33 --> 77.4/36 --> 83.8/39（I 期 21%，III 期 75%）（*由於 RTOG 0117 的開始，在 77.4 Gy 後停止積累*）
    • 第 3 組（V20 > 36%）：64.5/30 --> 70.9/33 --> 77.4/36（*在 2 例患者後停止積累*）
  • 2005 PMID 15667949 — “RTOG 9311 的毒性和結果：使用三維適形放射治療治療無法手術的非小細胞肺癌患者的 I-II 期劑量遞增研究。”（Bradley J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Feb 1;61(2):318-28.）最小中位 F/U 為 13.4 個月。
    • 急性毒性：最小。第 1 組在 90.3 Gy 時出現 9% 3 級肺炎；第 2 組在 77.4 Gy 時出現 8% 3 級肺炎。**未達到急性劑量限制性毒性**
    • 遲發毒性。肺毒性的預測因素：平均肺劑量，V20
      • **第 1 組**在 90.3 Gy 時出現 13% 3-5 級肺毒性和 6% 3-5 級食道毒性（1 例咯血死亡，1 例氣管食道瘻死亡）；其他情況可耐受。**90.3 Gy 水平出現遲發劑量限制性毒性。**
      • **第 2 組**出現 16% 3-4 級肺毒性，4% 食道毒性。**未達到遲發劑量限制性毒性。**
    • 結果：2 年 LR 為 50-78%（但每個組的樣本量較小）；LR 僅為單一部位 18%，多部位 38%。選擇性淋巴結失敗 < 10%。
    • 結論：對於第 1 組（V20 < 25%），83.8 Gy 是安全的；對於第 2 組（V20 25-36%），77.4 Gy 是安全的，使用 2.15 Gy/fx。

少次分次

• CALGB 39904; 2009 (2000-2005) PMID 19933904 -- “肺功能障礙患者 I 期加速適形放射治療 I 期非小細胞肺癌研究：CALGB 39904。”（Bogart JA, J Clin Oncol. 2009 Nov 23. [Epub ahead of print]）
  • I 期。39 例患者，無法手術的 I 期（< 4 cm）。資格條件：FEV1 < 40%，DLCO < 50%，PCO > 45 mmHg，VO2max < 15 mL 或氧氣依賴（28%）。3D-CRT，名義劑量 70 Gy，加速逐步：70/29（@2.41）--> 70/26（@2.69）--> 70/23（@3.04）--> 70/20（@3.5）--> 70/17（@4.11）。中位年齡 75 歲，28% 使用補充氧氣。中位 F/U 為 4.4 年。
  • 結果：未定義 MTD。LC 為 92%，遠處失敗率為 26%，中位 OS 為 3.2 年。
  • 毒性：無 3 級以上遲發毒性。
  • 結論：加速 3D-CRT 耐受性良好，與 SBRT 相比，明顯減少了嚴重毒性。

• Amsterdam; 1996（荷蘭）（1988-1993）PMID 8961366 -- “早期（T1-2N0）非小細胞肺癌的侷限性野照射。”（Slotman BJ, Radiother Oncol. 1996 Oct;41(1):41-4.）
  • 回顧性研究。31 例可手術的 T1-2N0 NSCLC 患者。RT 48/12 至“郵票”野，無縱隔/肺門。
  • 結果：3 年 OS 為 42%；DSS 為 76%。LF 為 6%。
  • 結論：“郵票”侷限性野照射是手術的有效替代方案。

立體定向放射治療（SBRT）

• SBRT 是一個正在積極研究的領域。劑量方案尚未確定。
• 日本資料表明，BED10>100 Gy 可帶來更好的區域性控制和總生存率，儘管最近的資料表明，最佳劑量可能取決於治療腫瘤的組織學分類（鱗狀 vs 腺癌）[1]
• 印第安納大學的劑量遞增研究在 IA 期腫瘤中未達到 MTD（60/3，BED10 = 180 Gy），但在 72/3（BED10 = 245 Gy）時達到 MTD；然而，在中心腫瘤中，較低劑量也出現了一些毒性。目前尚不清楚合適的消融劑量是多少。
• 現在已有幾項研究報告了 5 年 OS，範圍從 30% 到 83%。
• ASTRO 新興技術委員會報告 (2010)

正在進行的試驗

• 可手術切除
  • 荷蘭 ROSEL - 試驗資訊 概述 - III 期。可手術切除的 T1N0 期。手術 vs SBRT 60/3 或 60/5。由於入組速度緩慢而終止。
  • Cyberknife STARS - 試驗資訊 - III 期。可手術切除的 I 期，<4 cm。手術 vs SBRT 60/3 或 60/4。由於入組速度緩慢而終止。
  • RTOG 0618 - 方案 - II 期。可手術切除的 I 期。劑量 60/3
  • JCOG 0403 - 方案 - II 期。可手術切除的 T1N0 期

• 不可手術切除
  • TROG 09.02 - 試驗資訊 - III 期。3D-CRT 60/30-66/33 vs SBRT 54/3
  • RTOG 0915 - 方案 - II 期。不可手術切除。劑量 34/1 vs 48/4
  • 斯堪的納維亞 SPACE - 方案 - II 期隨機試驗。3D-CRT 70/35 vs SBRT 45/3
  • RTOG 0813 - 方案 - II 期。不可手術切除。劑量遞增 50/5 -> 60/5

已發表的證據

• STARS（MD 安德森癌症中心）和 ROSEL（荷蘭）試驗的合併分析；2015（2008-2013））PMID 25981812 -- "可手術切除的 I 期非小細胞肺癌的立體定向消融放射治療與肺葉切除術：兩項隨機對照試驗的合併分析"（Chang J 等人，Lancet Oncology. 2015 年 6 月；16(6):630-7）
  • 兩項均未達到入組目標的 III 期研究的合併分析。58 例患者，可手術切除的 T1-T2a N0 M0 NSCLC，直徑 <4 cm，1:1 隨機分配 SBRT vs 手術。STARS：SBRT 54/3 Gy 周邊，50/4 Gy 中心病灶，持續 5 天；ROSEL：SBRT 54/3 Gy 周邊（5-8 天），60/5 Gy 中心病灶（10-14 天）；. 中位隨訪時間 3.4 年
  • 結果：3 年 OAS 95%（SBRT）vs 79%（手術）（p<0.05）
  • 毒性：SBRT：3 級 10%，無 4/5 級；手術：3/4 級 44%；1 例 5 級
  • 結論：SBRT 的耐受性優於手術，SBRT 可能導致更好的 OAS；SBRT 可以作為可手術切除的 I 期 NSCLC 的一種選擇。

• RTOG 0236；2010（2004-2006）PMID 20233825 -- "不可手術切除的早期肺癌的立體定向體部放射治療。"（Timmerman R，JAMA. 2010 年 3 月 17 日；303(11):1070-6。）
  • II 期。55 例患者，周邊 T1-T2N0 NSCLC，直徑 <5 cm，非手術候選人。SBRT 54/3，持續 1.5-2 周。中位隨訪時間 2.9 年
  • 結果：3 年腫瘤控制 98%（1 例原發腫瘤失敗）；3 年區域性（腫瘤+肺葉）控制 91%；3 年區域性區域控制 87%；3 年 DM 22%。中位 OS 48 個月
  • 毒性：3 級 13%，4 級 4%，無 5 級
  • 結論：不可手術切除的 NSCLC 患者的區域性腫瘤控制率高，治療相關發病率中等。

• 印第安納大學
  • II 期；2009PMID 19251380 -- "早期非小細胞肺癌的立體定向體部放射治療：一項前瞻性 II 期研究的四年結果。"（Fakiris AJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 11 月 1 日；75(3):677-82. Epub 2009 年 2 月 27 日。）
    • II 期。70 例不能手術切除的患者，cT1（n=34）或 cT2（n=36），直徑 <= 7 cm，經活檢證實的 NSCLC。劑量 60-66 Gy 到 80% 等劑量線，分 3 次完成。中位隨訪時間 4.2 年
    • 結果：3 年 LC 88%，淋巴結轉移 9%，DM 13%。3 年 OS 43%，CSS 82%。T1 和 T2 之間、腫瘤體積之間以及周邊位置和中心位置之間沒有結果差異
    • 毒性：周邊 10% vs 中心 27% 的 3 級以上毒性（p=0.09）
    • 結論：SBRT 在不能手術切除的 I 期患者中取得了很高的區域性控制率。
  • I/II 期；2007PMID 17353064 -- "FDG-PET 和立體定向體部放射治療 (SBRT) 用於 I 期非小細胞肺癌。"（Hoopes DJ，Lung Cancer. 2007 年 5 月；56(2):229-34. Epub 2007 年 3 月 13 日。）
    • I 期和 II 期試驗。58 例患者，I 期 NSCLC，不可手術切除。SBRT 劑量 24-72 Gy，分 3 次完成。57 例患者在 SBRT 前進行 PET 檢查。28 例患者在 SBRT 後進行了 PET 檢查，通常在懷疑復發時進行。最短隨訪時間 2 年，中位隨訪時間 3.5 年
    • 結果：3 年 OS 49%；3 年 LC 75%。孤立 LN 轉移 10%，總體 LN 轉移 25%
    • PET：SBRT 前 PET 無法預測 OS 或 LC。但是，14%（28/4）的患者表現出中等 SUV 活性，但沒有復發的證據。
    • 結論：孤立淋巴結復發並不常見；中等 PET 活性可能在治療後持續 2 年，但沒有復發的確切證據。
  • II 期。70 例患者。不能手術切除。臨床 T1N0 用 SBRT 60/3 治療；臨床 T2N0（<=7 cm）用 66/3 治療。
    • 2006PMID 17050868 -- "在不可手術切除的早期肺癌的立體定向體部放射治療 II 期研究中，治療中心腫瘤時的過度毒性。"（Timmerman R，J Clin Oncol. 2006 年 10 月 20 日；24(30):4833-9。）中位隨訪時間 17 個月
      • 結果：2 年 LC 95%。中位 OS 2.7 年，2 年 OS 55%。
      • 毒性：3-5 級 20%；周邊腫瘤 17% vs 中心腫瘤 46%。中位毒性發生時間 10 個月。6 例死亡（4 例肺炎，1 例心包積液，1 例氣管旁區域性復發，隨後出現咯血）
      • 結論：區域性控制率高，但也有部分晚期毒性。對於靠近中心氣道 (<2 cm) 的腫瘤，由於毒性過大，不應使用這種方案。
  • I 期。（2000-2003）47 例患者，臨床 IA 期和 IB 期（分別遞增），腫瘤大小 <=7 cm，NSCLC。可手術切除，但不是手術候選人。劑量遞增：24/3 -> 30/3 -> 36/3 -> 42/3 -> 48/3 -> 54/3 -> 60/3。CTV = GTV。PTV = GTV + 0.5 cm 徑向和 1.0 顱尾。劑量規定到 80% 等劑量線。
    • 2003PMID 14605072 -- "顱外立體定向放射消融：不能手術切除的 I 期非小細胞肺癌 I 期研究結果。"（Timmerman R，Chest. 2003 年 11 月；124(5):1946-55。）中位隨訪時間 15 個月
      • 結果：IA 期和 IB 期均達到 60/3；尚未達到 MTD。LF 16%（所有劑量 <=48/3）
      • 毒性：1 例 3 級肺炎，1 例 3 級缺氧
      • 結論：極高的 RT 劑量可以耐受。
    • 2005PMID 16115740 -- "早期非小細胞肺癌的立體定向體部放射治療：I 期研究。"（McGarry RC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 11 月 15 日；63(4):1010-5. Epub 2005 年 8 月 22 日。）
      • 結果：IA 期 - 未達到 MTD（最大值=60/3）。IB 期（和腫瘤 >5 cm） - 在 66/3 時達到 MTD。區域性失敗：4/19 例 T1 患者，6/28 例 T2 患者，但只有 1 例在較高劑量時失敗
      • 毒性：IB 期 - 在 72/3 水平，3/5 例出現 3 級以上毒性（肺炎 x2，氣管壞死 x1）
      • 結論：SBRT 安全有效。在較高劑量下取得了極好的區域性控制率。對於較大的腫瘤已達到 MTD。

• 克利夫蘭診所；2009（2004-2006）PMID 19765913 -- "基於強度調控放射治療的立體定向體部放射治療用於不能手術切除的早期肺癌：極好的區域性控制。"（Videtic GM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 9 月 16 日。[Epub 提前發表]）
  • 回顧性研究。26 例患者，28 個病灶。T1 佔 79%，T2 佔 21%，27% 未進行組織學診斷。SBRT IMRT 50/5，異質性校正。PTV = ITV + 3-5 mm。中位隨訪時間 2.6 年
  • 結果：實際 3 年 LC 94%，3 年 OS 52%
  • 毒性：1 例患者出現急性 3 級呼吸困難（4%），1 例患者出現晚期 2 級胸壁疼痛（4%）
  • 結論：SBRT 取得了極好的區域性控制率，生存率良好。

• 斯堪的納維亞；2009（2003-2005）PMID 19414667 -- "一項前瞻性 II 期研究，採用立體定向體部放射治療治療不能手術切除的 I 期非小細胞肺癌患者的結果。"（Baumann P，J Clin Oncol. 2009 年 7 月 10 日；27(20):3290-6。）
  • II 期。57 例患者，不能手術切除的 I 期 NSCLC（T1 佔 70%，T2 佔 30%），在瑞典、挪威、丹麥接受治療。SBRT 45/3，在 67% 等劑量線處規定。腫瘤中位直徑 2.5 cm。CTV = GTV + 1-2 mm。PTV = CTV + 5-10 mm。中位隨訪時間 3 年
  • 結果：3 年 PFS 52%；CSS 88%，OS 60%。T1 和 T2 之間沒有差異。區域性控制 92%，區域復發 5%，遠處轉移 16%
  • 結論：SBRT 是不能手術切除的 I 期 NSCLC 的最先進治療方法。

• 日本放射腫瘤學會 (1995-2003)
  • 2 年；2004PMID 15378503 -- "I 期非小細胞肺癌的立體定向超分割高劑量照射：一項日本多中心研究中 245 例患者的臨床結果。"（Onishi H，Cancer. 2004 年 10 月 1 日；101(7):1623-31。）
    • 回顧性研究。245 例 I 期非小細胞肺癌患者（T1N0 n=155，T2N0 n=90），腫瘤直徑小於 6 釐米，65% 不可手術/35% 拒絕或選擇放射治療。 低分割 SBRT（3-12 Gy 劑量/次；1-25 次；總劑量 18-75 Gy；中位 BED10 108 Gy；BED10 範圍 57-180 Gy）。中位隨訪時間 2 年
    • 結果：區域性控制率 14%，BED10 小於 100 時區域性控制率為 26%，BED10 大於 100 時區域性控制率為 8%（SS）。3 年總生存率 69% 對比 88%（SS）
    • 毒性：3 級毒性發生率 2%
    • 結論：BED10 小於 150 Gy 的低分割 SBRT 可行且有益；BED10 大於等於 100 時，區域性控制和生存率更高
  • 3 年；2007 年 PMID 17603311 -- "低分割立體定向放射治療（HypoFXSRT）治療 I 期非小細胞肺癌：日本多中心研究 257 例患者更新結果。"(Onishi H, J Thorac Oncol. 2007 Jul;2(7 Suppl 3):S94-100.)
    • 回顧性研究。275 例患者，I 期非小細胞肺癌（T1N0 n=164，T2N0 n=93）。 低分割 SBRT，中位 BED10 = 111 Gy（57-180 Gy）。中位隨訪時間 3.2 年
    • 結果：區域性控制率 14%，BED10 小於 100 時區域性控制率為 43%，BED10 大於 100 時區域性控制率為 8%（SS）；5 年總生存率 30% 對比 71%（SS）
    • 可手術患者：BED10 小於 100 時 5 年總生存率為 30%，BED10 大於 100 時 5 年總生存率為 71%（SS）
    • 毒性：3 級肺毒性發生率 5%
    • 結論：低分割 SRT 對於治療 I 期非小細胞肺癌可行且效果優於傳統放射治療。可手術患者的治療結果非常好

• 京都；2005 年（日本）（1998-2004） PMID 16169670 -- "使用立體定向體部框架治療原發性肺癌 4 分次 48 Gy 立體定向體部放射治療 II 期臨床研究的臨床結果。"(Nagata Y, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Dec 1;63(5):1427-31. Epub 2005 Sep 19.)
  • 回顧性研究。45 例 I 期非小細胞肺癌患者（T1N0 n=32，T2N0 n=13）。放射治療 48/4，持續 12 天。中位隨訪時間 2.5 年
  • 結果：區域性控制率 98%；I 期 5 年無病生存率 72%，總生存率 83%。IB 期 5 年無病生存率 71%，總生存率 72%
  • 毒性：無 3 級及以上毒性；4% 患者出現 2 級肺炎，經類固醇治療
  • 結論：立體定向放射治療對治療 I 期肺腫瘤有用

• 薩爾格倫斯卡大學醫院，瑞典；2006 年（1998-2003） PMID 16213059 -- "I 期非小細胞肺癌的立體定向低分割放射治療--醫學上不可手術患者成熟結果。"(Nyman J, Lung Cancer. 2006 Jan;51(1):97-103. Epub 2005 Oct 4.)
  • 回顧性研究。45 例 I 期患者（18 例 T1N0，27 例 T2N0）。放射治療 45/3，持續 1 周（BED10 = 112 Gy）。中位隨訪時間 3.6 年
  • 結果：區域性複發率 20%（9/45）；5 年總生存率 30%
  • 晚期毒性：肋骨骨折發生率 4%，肺不張發生率 7%
  • 結論：生存率令人鼓舞，毒性相對較低。隨機對照試驗正在進行

• 日本國立防衛醫科大學；1998 年（1994-1997） PMID 9506350 -- "肺癌患者的局灶性、高劑量、分次改良立體定向放射治療：初步經驗。"(Uematsu M, Cancer. 1998 Mar 15;82(6):1062-70.)
  • 回顧性研究。45 例患者（23 例原發性肺癌，43 例轉移性肺癌）。放射治療 30-75 Gy，分 5-15 次，照射至 80% 等劑量線，是否聯合常規放射治療。中位隨訪時間 11 個月
  • 結果：區域性控制率 3%
  • 毒性：極低
  • 結論：局灶性放射治療與顱腦立體定向放射外科類似，可用於顱外部位

老年患者

• VU 大學，荷蘭；2009 年 PMID 19950125 -- "年齡大於等於 75 歲的患者 I 期非小細胞肺癌：立體定向放射治療後的結果。"(Haasbeek CJ, Cancer. 2009 Nov 30. [Epub ahead of print])
  • 回顧性研究。193 例患者中 203 處腫瘤（T1 118，T2 85），年齡大於等於 75 歲，80% 不可手術，20% 拒絕手術。 中位 Charlson 合併症評分 4，嚴重慢性阻塞性肺病 25%。根據風險調整的 SRT 劑量為 3 分次 60 Gy（33%）、5 分次（50%）或 8 分次（17%）
  • 結果：總生存率 1 年為 86%，3 年為 45%，與體力評分（SS）和肺功能相關。3 年區域性控制率 89%
  • 毒性：晚期 3 級及以上毒性發生率小於 10%
  • 結論：即使合併症較多，區域性控制率也較高，毒性也極低

劑量

• 目前有多種劑量方案可供選擇
• 印第安納大學的初始劑量遞增研究確定了 20 Gy x 3 分次方案在美國外周病灶的“標準”方案。該方案被 RTOG 採用
• 常用的日本方案通常為 12 Gy x 4 分次
• RTOG 正在進行一項 II 期臨床研究，將 34 Gy 單次照射方案和日本的 12 Gy x 4 分次方案進行隨機化，作為未來 III 期臨床研究的一臂，將當前的參考方案 20 Gy x 3 分次方案與獲勝方案進行對比
• RTOG 還在進行一項針對中心病灶的劑量遞增方案，從 10 Gy x 5 分次開始，到 12 Gy x 5 分次

• 科羅拉多州；2009 年（1999-2005） PMID 1878678 -- "立體定向體部放射治療後肺部和肝臟腫瘤的劑量控制關係觀察。"(McCammon R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jan 1;73(1):112-8. Epub 2008 Sep 9.)
  • 回顧性研究。141 例患者，246 處肺部或肝臟腫瘤病灶。SBRT 以 3 分次進行
  • 結果：3 年區域性控制率，劑量小於 36/3（小於 12 Gy/次）為 8%，36/3-53.9/3（12-17.9 Gy/次）為 59%，大於等於 54/3（大於等於 18 Gy/次）為 89%
  • 毒性：3 級及以上毒性發生率 6%
  • 結論：存在劑量控制關係，3 分次 54 Gy 以上的控制率非常好

• 弗吉尼亞大學；2007 年 PMID 17513066 -- "基於螺旋斷層放療強度調製放射治療的立體定向體部放射治療小肺腫瘤的劑量與肺容量和計劃治療體積的關係。"(Baisden JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jul 15;68(4):1229-37. Epub 2007 May 21.)
  • 治療計劃。7 例患者。螺旋斷層放療。最大可接受劑量與計劃靶區體積和肺容量相關性的迴歸分析
  • 結果：最大劑量與計劃靶區體積和肺容量之間呈線性關係。
  • 結論：最大劑量可以透過計劃靶區體積和肺容量預測

定位

• 多倫多大學（2008-2009）-- 腹腔壓縮對比體部固定裝置固定
  • 隨機化研究。24 例患者，25 處病灶（16 處上葉，2 處中葉，7 處下葉），醫學上不可手術的 I 期非小細胞肺癌或肺轉移瘤。所有患者均接受 4D-CRT，包括自由呼吸、體部固定裝置固定和腹腔壓縮板 (ACP)。模擬後隨機分配至兩組：組 1 體部固定裝置固定或組 2 ACP 固定。在每次治療前和治療後獲取 CBCT 影像
  • 2010 年 PMID 20189669 -- "兩種肺腫瘤立體定向體部放射治療固定裝置的比較。"(Han K, Radiother Oncol. 2010 Feb 26. [Epub ahead of print])
    • 結果：與自由呼吸相比，體部固定裝置固定和 ACP 固定均可減少上下方向的運動（4.6 毫米對比 4.0 毫米對比 5.3 毫米）和總體腫瘤運動（5.3 毫米對比 4.7 毫米對比 6.1 毫米）（SS）。與體部固定裝置固定相比，ACP 進一步減少了上下方向的運動（SS）和總體腫瘤運動（SS）
    • 毒性：ACP 設定更快，患者更舒適（SS）
    • 結論：腹腔壓縮在固定和患者舒適度方面優於體部固定裝置

質子治療

• 請參閱 非小細胞肺癌質子治療 頁面

主要放射治療技術比較

• 馬斯特裡赫特；2009 年 PMID 19733410 -- "光子、質子和碳離子放射治療非小細胞肺癌療效的比較：薈萃分析。"(Grutters JP, Radiother Oncol. 2009 Sep 3. [Epub ahead of print])
  • 薈萃分析。41 項研究（22 項常規，11 項 SBRT，5 項質子，3 項碳離子）
  • 結果：彙總的 5 年總生存率估計，常規放射治療為 19%，SBRT 為 42%，質子治療為 40%，碳離子治療為 42%（SBRT 與質子治療和碳離子治療無統計學差異）。5 年疾病特異性生存率為 43% 對比 63% 對比 52% 對比 64%（SBRT 顯著優於常規治療）
  • 結論：常規放射治療的效果明顯差於 SBRT、質子和碳離子治療，但患者人數有限，隨訪時間有限

放射治療和化療

超分割放射治療 + 化療

• Jeremic（南斯拉夫），2005 年（1996-98） - PMID 16192579 — "早期（I/II 期）非小細胞肺癌患者同步超分割放射治療和低劑量卡鉑/紫杉醇：II 期臨床研究長期結果。"(Jeremic B 等人，J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):6873-80.)
  • 56 例患者，I-II 期。第一天紫杉醇（30 毫克/平方米），第二天開始放射治療，總劑量為 67.6 Gy，1.3 Gy BID，同步進行卡鉑 25 毫克/平方米和紫杉醇 10 毫克/平方米的每日化療。
  • 結論：可行，毒性較低。

射頻消融 (RFA)

• RAPTURE (2001-2005) PMID 18565793 -- “肺腫瘤射頻消融的療效：一項前瞻性、意向性治療、多中心臨床試驗（RAPTURE 研究）。”（Lencioni R, Lancet Oncol. 2008 Jul;9(7):621-8. Epub 2008 Jun 17.)
  • 多國前瞻性試驗（歐洲、美國、澳大利亞）。106 名患者，183 個肺腫瘤，直徑 <3.5 釐米。不適合手術、放療或化療。非小細胞肺癌 (n=33)，結直腸癌轉移 (n=53)，其他轉移 (n=20)。
  • 結果：技術成功率 99%。1 年完全緩解率 88%。1 年總生存率非小細胞肺癌 70%，結直腸癌轉移 89%，其他轉移 92%。2 年總生存率 I 期非小細胞肺癌 72%
  • 毒性：氣胸 1%；肺功能無明顯惡化
  • 結論：經皮 RFA 具有較高的持續完全緩解率和可接受的併發症