放射腫瘤學/原發性中樞神經系統淋巴瘤

流行病學

• 非艾滋病毒相關原發性中樞神經系統淋巴瘤的平均發病年齡為 60 歲。艾滋病毒相關發病與艾滋病毒的階段有關。
• 在過去的 30 年中，發病率增加了 10 倍，而這種增加不能完全用艾滋病毒的出現來解釋。
• 傳統上佔免疫功能正常的患者顱內腫瘤的 1%。目前估計佔 4%。
• 影響兩個不同的群體
  • 免疫缺陷（艾滋病毒、器官移植、免疫缺陷綜合徵） - 來源於EB病毒感染的B細胞淋巴細胞
  • 免疫功能正常 - 病因不明。B 細胞在腦中沒有正常作用
  • 如果 HIV+ 並且存活時間超過 4 年，頻率可能高達 10% 到 20% - 儘管隨著 HAART 的使用而下降（Perez 2007）
• PCNSL 經常 CSF+（報道率為 16% 到 47%）
• 眼部受累率為 15% 到 20%（相比之下，原發性眼內淋巴瘤擴散到腦部的比率為 80%）

病理學

• 通常為 B 細胞組織學
• T 細胞變異體佔發達國家 PCNSL 的 <5%；它們的病程與 B 細胞非常相似
• 85% 屬於 NHL 的侵襲性或高度侵襲性變異體

• PCNSL 協作組；2005 PMID 15800313 -- “T 細胞起源的原發性中樞神經系統淋巴瘤：來自國際原發性中樞神經系統淋巴瘤協作組的描述性分析。”（Shenkier TN, J Clin Oncol. 2005 年 4 月 1 日；23（10）：2233-9。）
  • 回顧性研究。來自 7 個國家的 12 箇中心。45 例患者。平均年齡 60 歲，44% ECOG 0-1，58% 大腦半球，26% 深部病灶。32% 患者 LDH 升高，79% 患者 CSF 升高
  • 結果：DSS 2 年 51%，5 年 17%
  • 陽性預測因素：ECOG 0-1，MTX 使用
  • 結論：表現和結局與 B 細胞 PCNSL 相似

解剖學

• 原發性中樞神經系統淋巴瘤
• 
  MRI T1 軸位
• 
  MRI T1 矢狀位
• 
  MRI T1 橫斷位
• 
  MRI T2 軸位

• 限於腦、CSF、眼或罕見的脊髓
• 臨床病理學變異體包括顱內病灶、瀰漫性軟腦膜或腦室周圍病灶、玻璃體病灶和脊髓病灶。
• 顱內原發性中樞神經系統淋巴瘤通常為 75% 的幕上病灶和 25% 的幕下病灶。
• 原發性中樞神經系統淋巴瘤在 50% 的艾滋病毒相關變異體中為多灶性，在 25% 的免疫功能正常的變異體中為多灶性。
• MRI 明顯低估了受累程度；在 CT 或 MRI 上可能表現為局灶性，但實質通常瀰漫性受累。
• 在 MRI 上強烈增強；在影像學上可能呈現瀰漫性或“棉花團”樣外觀。
• 被歸類為 IE 期 NHL，因為它們通常侷限於單個淋巴結外部位

預後因素

• 預後不良的多個因素：年齡 >60 歲，ECOG PS >1，LDH 升高，CSF 蛋白升高，腦部深部區域
• 歐洲分層：上述 5 個變數。風險組：0-1 個因素、2-3 個因素、4-5 個因素
• MSKCC 分層：2 個變數，年齡和 KPS

MSKCC RPA 分類

	變數	平均 OS
RPA I 類	年齡 <=50 歲	8.5 年
RPA II 類	年齡 >=50 歲 & KPS >=70	3.2 年
RPA III 類	年齡 >=50 歲 & KPS <70	1.1 年

• MSKCC；2006（1983-2003） PMID 17116938 -- “原發性中樞神經系統淋巴瘤：紀念斯隆凱特琳癌症中心預後模型。”（Abrey LE, J Clin Oncol. 2006 年 12 月 20 日；24（36）：5711-5。）
  • 分析了 338 例患者。RPA 分析。來自 3 個 RTOG 前瞻性試驗的外部驗證
  • RPA：I 類（患者 <=50 歲）、II 類（患者 >=50 歲且 KPS >=70）、III 類（>50 歲且 KPS <70）
  • MSKCC 資料：平均 OS 8.5 年 vs. 3.2 年 vs. 1.1 年
  • RTOG 資料驗證：平均 OS 5.2 年 vs. 2.1 年 vs. 0.8 年
  • 結論：簡單、普遍適用

• 國際淋巴結外淋巴瘤研究組；2003 PMID 12525518 -- “原發性中樞神經系統淋巴瘤的預後評分系統：國際淋巴結外淋巴瘤研究組的經驗。”（Ferreri AJ, J Clin Oncol. 2003 年 1 月 15 日；21（2）：266-72。）
  • 分析了 378 例患者。為預後評分制定了 5 個變數：1）年齡 >60 歲、ECOG >1、LDH 升高、CSF 蛋白高、腦部深部區域。
  • 2 年 OS：評分 0-1：80%；評分 2-3：48%；評分 4-5：15%
  • 結論：制定了預後評分

• 法國；1993（1982-1991） PMID 8494713 -- “非艾滋病毒相關原發性腦淋巴瘤患者預後因素的多變數分析。一項預後評分建議。”（Blay JY, Br J Cancer. 1993 年 5 月；67（5）：1136-41。）
  • 回顧性研究。41 例非艾滋病毒 PCNSL 患者。
  • 多變數預測因素：CSF 蛋白 >0.6 g/l、ECOG >2、年齡 >60 歲
  • 預後風險組：平均 OS：良好 54 個月、中等 20 個月、不良 4 個月
  • 結論：異質性疾病，可以分層

治療

概述

• 除非患者有威脅到即將發生的疝氣的腫塊，否則減瘤手術通常不起作用
• 除非為了防止疝氣，否則不應使用類固醇，因為它們會導致腫瘤顯著消退並掩蓋病理。但是，如果使用類固醇，即使在死細胞上仍然可以進行免疫染色
• 中樞神經系統淋巴瘤的治療傳統上包括全腦放射治療。結果普遍不佳。儘管對放射治療的初始反應率很高，但絕大多數患者在腦內復發，並死於疾病。平均生存期為 1-1.5 年，5 年 OS 約為 5%
• 由於這種疾病的罕見性，大多數研究都是 II 期試驗
• RTOG 8315 嘗試提高腦部治療的劑量，但最終發現晚期副作用率過高，而總體生存率並沒有顯著改善。理想劑量似乎介於 40 到 50 Gy 之間；低於 40 Gy 會導致更差的生存率，而高於 50 Gy 會導致更差的神經毒性。
• 儘管 CHOP 在全身性 NHL 中非常有效，但其在 PCNSL 中的結果令人失望。
• II 期單臂 RTOG 9310 研究表明，與歷史對照組相比，化療後加 RT 鞏固治療的結果優於單獨 RT 治療。但是，在 60 歲以上的患者中，聯合治療模式導致神經毒性較高。
• 以高劑量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 為基礎的化療已成為一線治療的支柱。鞏固性 WBRT 對老年患者（>60 歲）來說毒性太大，應予以推遲。鞏固性 WBRT 在年輕患者（<60 歲）中的作用尚不清楚，但似乎可以改善預後。現在，序貫化療-RT 和單獨使用高劑量化療的中位生存期約為 4 年。
• 展望未來，將嘗試最佳化化療方案，以延緩鞏固性 WBRT 引起的神經毒性。

目前 NCCN 治療指南

• 對於 KPS > 40 且肌酐清除率 > 50 的患者，以高劑量甲氨蝶呤為基礎的化療被認為是標準治療。
• 如果腦脊液細胞學檢查呈陽性，請考慮鞘內化療。
• 對於 KPS < 40 或肌酐清除率 < 50 的患者，WBRT 到 45 Gy。

目前放療指徵

• 作為某些年輕患者（參見 RTOG 9310）初始治療後的化療後治療。
• 對 MTX 為基礎的化療耐藥的複發性疾病。
• 應儘可能避免在 60 歲以上的患者中進行放療。

化療+/-WBRT

• G-PCNSL-SG-1
  • 多中心 III 期非劣效性試驗，551 例非艾滋病患者隨機分配接受 HD-MTX +/- WBRT。318 例按方案治療的患者納入分析。
  • WBRT：45Gy/30F，每天 1.5Gy 分次照射
  • 化療：最初使用 MTX 4g/m2，但方案在 2006 年修訂為在第 1 天給予 MTX 4g/m2，並在第 3-5 天給予伊福斯醯胺 1.5g/m2。
  • 主要終點：總體生存率，定義為非劣效性，即 95% 置信區間下限不低於 0.9。設計為 60% 效力。
  • 2010 PMID 20970380 -- "高劑量甲氨蝶呤聯合或不聯合全腦放療治療原發性中樞神經系統淋巴瘤 (G-PCNSL-SG-1)：一項 III 期隨機非劣效性試驗。" (Thiel E, Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1036-47.)
    • 結果：中位隨訪時間：4.2 年，僅納入 318/551 例按方案治療的患者。
      • 按方案分析：中位總體生存期為 32.4 個月 (WBRT) 對 37.1 個月，HR 為 1.06 (95% CI= 0.80-1.40，P=0.71)。中位無進展生存期為 18.3 個月 (WBRT) 對 11·9 個月 (P=0.15)。
      • 意向治療分析：OS 無差異，但 WBRT 改善了 PFS (HR=0.79，P=0.041)。亞組分析表明，WBRT 在化療後無完全緩解的患者中改善了 PFS (HR=0.69，P=0.011)，但在完全緩解的患者中沒有改善 PFS (HR=0.79，P=0.21)。
      • 毒性：在 79 例持續完全緩解的患者中，WBRT 組放射學神經毒性率更高，分別為 76% 對 46%，臨床神經毒性率為 49% 對 26%。
      • 66 例患者在單獨化療後死亡（均從結果分析中排除）。
    • 結論：OS 無顯著差異。WBRT 對 PFS 的益處必須權衡其增加的毒性。
    • 批評：Ferrari Lancet Oncol 2011: PMID 21277546
      • 未達到預設的主要終點，即不進行 WBRT 的 OS 不劣於進行 WBRT。
      • 使用了按方案分析，而不是意向治療分析，這可能會導致選擇性偏差。
      • 單獨使用 HD-MTX 的死亡率異常高 (12.5%)，但所有這些患者都被排除在分析之外，使結果看起來比實際情況更好。
      • 總的來說，存在許多主要方案違反，並且排除了最初入組的 42% 的患者。
        • 66 例患者在化療期間死亡，49 例分配進行 WBRT 的患者未接受 WBRT，44 例化療組部分緩解的患者未接受挽救性 Ara-C 治療，27 例隨訪資訊不足，22 例未滿足反應標準，14 例患者不符合入組標準。
      • 只評估了 79 例患者的神經毒性結局，並且臨床神經毒性終點定義不明確。計劃使用 MMSE，但大多數患者沒有進行此項評估。

序貫化療-WBRT

• ANOCEF-GOELAMS PRECIS 研究；2019 年 (2008-2014) PMID 30785830 -- "原發性中樞神經系統淋巴瘤患者 60 歲及以下患者的放療或自體幹細胞移植：間組 ANOCEF-GOELAMS 隨機 II 期 PRECIS 研究結果。" (Houillier C, J Clin Oncol. 2019 Apr 1;37(10):823-833. doi: 10.1200/JCO.18.00306. Epub 2019 Feb 20.)
  • 前瞻性 II 期研究。140 例患者，來自法國 23 箇中心。原發性中樞神經系統淋巴瘤未經治療，年齡 <=60 歲。誘導 R-MBVP / R-AraC 治療，隨後隨機分組為 1 組）硫代硫酸銨 / 巴豆醯胺 / 環磷醯胺治療，2 組）WBRT 40/20 治療。
  • 結果：化療組 2 年 PFS 為 87%，WBRT 組為 63%，均超過了療效閾值，未給出 p 值。
  • 毒性：WBRT 後認知毒性更嚴重 (p = 0.004)。
  • 結論：對 <=60 歲的患者來說，鞏固性化療和 WBRT 治療均有效；化療治療效果更佳。應考慮特定風險。

• 國際結外淋巴瘤研究組 (IELSG)，2009 年 PMID 19767089 — "原發性中樞神經系統淋巴瘤患者高劑量阿糖胞苷聯合高劑量甲氨蝶呤治療與單獨使用高劑量甲氨蝶呤治療的比較：一項隨機 II 期試驗。" (Ferreri AJ, Lancet. 2009 Sep 18. [Epub ahead of print])
  • 多中心 II 期隨機對照試驗。79 例患者，年齡 <=75 歲。隨機分配為 4 個週期的 MTX 治療組和 MTX + 阿糖胞苷治療組。化療後，進行全腦 RT 治療。
  • MTX 組 CR 為 18%，MTX+C 組為 46%；總反應率為 40% 和 69%。3-4 級血液系統毒性增加，分別為 15% 和 92%；與治療相關的死亡 1 例對 3 例。
  • 結論：在 75 歲及以下的患者中，在高劑量甲氨蝶呤中新增高劑量阿糖胞苷可以改善預後，毒性可以接受。

• RTOG 0227 方案 -- "原發性中樞神經系統淋巴瘤的預照射化療，包括甲氨蝶呤、利妥昔單抗和替莫唑胺，以及照射後替莫唑胺治療的 I/II 期研究"
  • 開放方案：利妥昔單抗 + 替莫唑胺 + 甲氨蝶呤 -> WBRT 36/30，每次 1.2 Gy，每天兩次 -> 替莫唑胺

• EORTC 20962 (1997-2002)
  • II 期研究。52 例患者。非艾滋病相關。MBVP (甲氨蝶呤 (MTX) 十氮醯胺卡莫司汀甲基強的松龍) 2 個週期，2 次 IT-MTX、Ara-C 和 HC 治療。隨後進行 40 Gy WBRT 治療。
  • 2003 PMID 14597741 — "非艾滋病相關原發性中樞神經系統淋巴瘤以高劑量甲氨蝶呤為基礎的化療後鞏固性放療：歐洲腫瘤研究與治療組淋巴瘤組 II 期試驗 20962。" Poortmans PM 等人。J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4483-8. 中位隨訪時間為 2.2 年。
    • 結果：中位 OS 為 3.8 年。3 年 OS 為 58%。
    • 毒性：3-4 級粒細胞缺乏症 78%；與治療相關的死亡率 10%。
    • 結論：MBVP 後加 WBRT 治療反應率高，但毒性很大。

• RTOG 9310 (1994-1997)
  • II 期前瞻性單臂試驗。98 例患者。HIV 陰性。放療前化療包括 MTX、長春鹼、丙卡巴肼和腦室內 MTX 治療。RT 治療為 WBRT 到 45 Gy；如果發生眼部淋巴瘤，則眼部治療為 36/20。研究期間，方案進行了修改，即如果化療後達到 CR，則 WBRT 為 36/30，每天兩次。RT 治療後，患者接受高劑量阿糖胞苷治療。
  • 主要結局；2002 PMID 12488408 — "原發性中樞神經系統淋巴瘤的聯合化療和放療：放射治療腫瘤學組研究 93-10。" DeAngelis LM 等人。J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4643-8.
    • 結果：60 歲以下患者的中位 OS 為 50.4 個月，60 歲以上患者為 21.8 個月 (總體為 36.9 個月)；5 年 OS 為 32%，化療後是否達到 CR 無差異。
    • 毒性：15% 的患者出現嚴重延遲性神經毒性。
    • 結論：當總體生存率資料與歷史資料進行比較時，以 HD-MTX 為基礎的方案聯合鞏固性 RT 治療優於單獨 RT 治療。但是，60 歲以上的患者合併治療後發生晚期毒性的風險很高。
  • HFX-RT；2005 PMID 16193393 -- "放射治療腫瘤學組研究 (RTOG) 9310 的二次分析：原發性中樞神經系統淋巴瘤的間組 II 期聯合治療模式。" (Fisher B, J Neurooncol. 2005 Sep;74(2):201-5.)
    • 回顧性研究。82 例患者，66 例接受標準 WBRT 治療 (45/25)，16 例接受 HFX 治療 (36/30)。
    • 神經毒性：5 級 (致命) 毒性：10%，HFX 組為 13%，RT 組為 9% (無統計學差異)；HFX 組後期出現白質腦病。化療後達到 CR 的患者沒有出現 5 級神經毒性。
    • 結果：無差異。
    • 結論：HFX 治療的 BED 劑量降低了 25%，但 PFS 和 OS 無差異。它延遲了嚴重神經毒性的發生，但沒有消除。

• MSKCC；2006 (1992-1998) PMID 17008697 -- "新診斷原發性中樞神經系統淋巴瘤患者高劑量甲氨蝶呤為基礎的治療聯合或不聯合全腦放療的長期隨訪。" (Gavrilovic IT, J Clin Oncol. 2006 Oct 1;24(28):4570-4.)
  • 回顧性研究。57 例患者，平均年齡 65 歲，中位 KPS 為 70。接受 HD-MTX 治療 5 個週期 + 長春鹼治療。腦室內 MTX、丙卡巴肼治療。隨後進行 WBRT 治療，劑量為 45 Gy，然後進行 2 個週期的 Ara-C 治療。68% 的 60 歲以上患者推遲了 WBRT 治療。倖存患者的中位隨訪時間為 9.6 年。
  • 結果：中位 OS 為 4.2 年，中位 PFS 為 10.7 年。60 歲以上患者的中位 OS 為 2.4 年，無論是否進行 RT 治療。60 歲以下患者的中位 OS (大多數接受化療-WBRT 治療) 尚未達到。
  • 結論：生存率極佳。對於老年患者，推遲 WBRT 治療。對於年輕患者，推遲 WBRT 治療可能會嚴重影響疾病控制。

• 跨塔斯曼放射腫瘤學組，TROG, (1991-97)
  • 二期。46 例。靜脈注射甲氨蝶呤 (MTX，1 g/m2；第 1、8 天) + leucovorin。腦脊液 (CSF) 檢查陽性的患者每週兩次鞘內注射阿糖胞苷 (Ara-C) 60 毫克，持續 3 周，在腦脊液清除後繼續每週一次，共 3 周。全腦放射治療 (WBRT) 從第 15 天開始，25 次分次，總劑量 45 戈瑞 (180 釐戈瑞/天)，如有局灶性病灶，則在病灶部位追加至 50.4 戈瑞；若病灶瀰漫，則全腦劑量增加至 50.4 戈瑞。
  • 2000 PMID 10653867，2000 — “初發中樞神經系統淋巴瘤 (CNSL) 的二期多中心研究：簡短單藥甲氨蝶呤治療後輔以放射治療。” O'Brien P 等人。J Clin Oncol. 2000 年 2 月；18(3)：519-26。
  • 2006 PMID 16198065，2006 — “初發中樞神經系統淋巴瘤的聯合治療模式：二期多中心研究的長期資料。” O'Brien PC 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 2 月 1 日；64(2)：408-13。
    • 5 年總生存率 (OS) 為 37%，無進展生存期 (MS) 為 36 個月。神經毒性發生率為 30%（經驗累積值）。
    • 結論：聯合治療模式與歷史對照組相比，療效有所改善。

• CHOD-BVAM I/II (1990-1995)
  • 兩個同時進行的二期前瞻性研究，旨在評估減量全腦放射治療 (WBRT) 的療效。共入組 57 例患者。初始化療方案為 CHOD/BVAM。化療後達到完全緩解 (CR) 的患者將納入 BVAM II 研究組 (WBRT 30.6 戈瑞)。化療後未達到 CR 的患者將納入 BVAM I 研究組 (WBRT 45 戈瑞 + 單病灶追加 10 戈瑞)。
  • 2002 PMID 11773174 -- “放射治療在初發中樞神經系統淋巴瘤患者預後中的重要性：CHOD/BVAM 方案後接受兩種不同放射治療方式的分析。” (Bessell EM, J Clin Oncol. 2002 年 1 月 1 日；20(1)：231-6.)
    • 結果：減量 WBRT 是複發率的唯一預測因素：標準 WBRT 組複發率為 29%，減量 WBRT 組複發率為 70%。年齡大於 60 歲是總生存率 (OS) 的唯一預測因素 (相對風險 (RR) 2.1)。在年輕患者 (小於 60 歲) 中，WBRT 劑量是總生存率的唯一預測因素：標準 WBRT 組總生存率為 92%，減量 WBRT 組總生存率為 60% (有統計學意義)
    • 毒性：小於 60 歲的患者中，放射治療引起痴呆的發生率很低。
    • 結論：在接受高劑量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 化療後，年輕患者減量 WBRT 劑量會導致復發風險增加，總生存率降低。

順序性全腦放射治療 (WBRT) 和化療

• NCCTG 96-73-51；2006 (1998-2003) - PMID 16863926 — “老年初發中樞神經系統淋巴瘤患者的全腦放射治療和高劑量甲潑尼龍治療：北美癌症治療合作組 (NCCTG) 96-73-51 研究結果。” Laack NN 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 8 月 1 日；65(5)：1429-39。
  • 19 例患者，年齡 70 歲及以上。全腦放射治療後，每天 1 克甲潑尼龍 (溶液-甲潑尼龍) 治療 5 天，放射治療結束後 30 天開始。然後每 28 天 1 克，直到疾病進展。
  • 中期分析顯示，6 個月總生存率為 33%；研究已停止。最終結果顯示，與之前的 NCCTG 試驗中採用 CHOP + 高劑量阿糖胞苷 + 全腦放射治療的方案相比 (OS 7.0 個月，無進展生存期 (EFS) 4.0 個月)，總生存期更長，為 12.1 個月，無進展生存期為 11.7 個月。
  • 結論：高劑量甲潑尼龍值得進一步研究。

全腦放射治療 (WBRT) ± CHOP

• MRC (1988-95)
  • 三期研究，由於入組人數過少，提前結束，目標入組人數為 90 例，實際入組 53 例。患者接受手術治療後，隨機分配到 2:1 的治療組，分別為放射治療後 CHOP 治療組和單獨放射治療組。放射治療劑量為 40/20 全腦放射治療 + 病灶床和 2 釐米邊緣追加 14 戈瑞。在放射治療後 CHOP 治療組中，放射治療後接受 6 個療程 CHOP 化療。
  • 2000 PMID 11002232 — “英國醫學研究委員會針對初發腦部非霍奇金淋巴瘤患者的隨機對照試驗：腦部放射治療伴隨或不伴隨環磷醯胺、阿黴素、長春鹼和潑尼松龍化療。” Mead GM 等人。癌症。2000 年 9 月 15 日；89(6)：1359-70。中位隨訪時間 5 年。
    • 結果：調整年齡/KPS 後，總生存率無明顯差異。
  • 結論：由於入組人數過少，該研究結論不確定，但 CHOP 在治療中作用不明確。

單獨全腦放射治療

• RTOG 8315 (1983-87)
  • 二期前瞻性單臂試驗，劑量遞增。41 例患者。放射治療劑量為全腦放射治療 40 戈瑞 + 病灶床和 2 釐米邊緣追加 20 戈瑞。
  • 1992 PMID 1572835 — “腦部非霍奇金淋巴瘤：高劑量、大範圍放射治療是否能提高生存率？放射治療腫瘤學組 (RTOG) 前瞻性試驗報告：RTOG 8315。” Nelson DF 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992；23(1)：9-17。
    • 結果：從診斷開始的中位總生存期為 12.2 個月，2 年總生存率為 28%；腦部疾病複發率為 61%。
    • 預後因素：KPS ≥ 70 的患者中位總生存期為 23 個月，而 KPS 低於 70 的患者中位總生存期為 6 個月 (有統計學意義)；年齡小於 60 歲的患者中位總生存期為 23 個月，而年齡大於 60 歲的患者中位總生存期為 8 個月 (有統計學意義)。
    • 結論：腦部區域性複發率過高，並伴有明顯的白質腦病和認知功能障礙。

單獨化療

• 德國 PCNSL-SG；2005 PMID 15653703 -- “老年初發中樞神經系統淋巴瘤患者高劑量甲氨蝶呤的毒性。” (Jahnke K, Ann Oncol. 2005 年 3 月；16(3)：445-9. Epub 2005 年 1 月 14 日.)
  • 四期前瞻性研究。共入組 154 例患者，進行 619 個療程的 HD-MTX 治療，劑量為 4 g/m2，除非腎小球濾過率 (GFR) 降低需要調整劑量，並在治療後使用 leucovorin 進行救援。
  • 毒性：3 級及以上毒性發生率小於 10%；小於 60 歲和 60 歲及以上患者之間無明顯差異。
  • 劑量減少：小於 60 歲的患者為 18%，而 60 歲及以上患者為 44% (有統計學意義)
  • 結論：無論年齡大小，HD-MTX 都是一種安全的治療方法。

• 德國延遲 WBRT 研究；2003 (1995-2001) PMID 14597744 -- “初發中樞神經系統淋巴瘤：延遲放射治療的系統化療和腦室注射化療的先導和二期研究結果。” (Pels H, J Clin Oncol. 2003 年 12 月 15 日；21(24)：4489-95.)
  • 二期單臂研究。共入組 65 例患者。接受以高劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷為基礎的化療方案 (其他使用的化療藥物包括地塞米松、長春鹼類藥物、伊立替康、環磷醯胺)。還進行了腦室注射甲氨蝶呤、潑尼松龍和阿糖胞苷治療。中位隨訪時間為 2.2 年。
  • 結果：中位無進展生存期為 1.7 年，中位總生存期為 4.2 年。60 歲及以上患者中位總生存期為 2.8 年，而小於 60 歲的患者中位總生存期尚未達到。
  • 毒性：9% 的患者死於治療相關併發症。3% 的患者出現永久性認知功能障礙。
  • 結論：以高劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷為基礎的初始化療方案非常有效，其療效與化療 + 放射治療的方案相當。

基於動脈內甲氨蝶呤的化療

• 多機構研究；2009 (1982-2005) PMID 19451444 -- “初發中樞神經系統淋巴瘤：延遲放射治療的系統化療和腦室注射化療的先導和二期研究結果。” (Angelov L, J Clin Oncol. 2009 年 7 月 20 日；27(21)：3503-9. Epub 2009 年 5 月 18 日.)
  • 二期單臂研究。由 4 家機構參與。共入組 149 例患者，接受滲透性血腦屏障 (BBBD) 和動脈內 (IA) 注射甲氨蝶呤 + 依託泊苷和環磷醯胺或丙卡巴肼治療。60 歲及以上患者佔比 46%，KPS 低於 70 的患者佔比 42%，腦脊液 (CSF) 陽性患者佔比 7.4%。
  • 結果：總緩解率為 81.9%，中位無進展生存期為 1.8 年 (95% 置信區間 (CI)，1.3 到 2.8 年)；5 年無進展生存期為 31%，7 年無進展生存期為 25%，中位總生存期為 3.1 年，5 年總生存率估計為 41%，8.5 年總生存率估計為 25%，小於 60 歲的患者中位總生存期為 5.2 年，5 年總生存率為 52%，60 歲及以上患者中位總生存期為 2.2 年，5 年總生存率為 30%。
  • 毒性：圍手術期癲癇發作發生率約為 10%，臨床卒中發生率為 7.4% (永久性損傷風險約為 0.2%/BBBD-IA)，神經認知功能影響有限 (文獻討論中提到，但未提供資料)。
  • 結論：BBBD 和 IA 化療能夠在毒性很小的情況下獲得良好的緩解率和總生存率，並且可以延遲全腦放射治療 (WBRT) 的時間。 (注意，僅在具備該技術經驗的中心進行)。

利妥昔單抗

• MSKCC；2007 PMID 17947720 -- “初發中樞神經系統淋巴瘤患者的聯合免疫化療和減量全腦放射治療。” (Shah GD, J Clin Oncol. 2007 年 10 月 20 日；25(30)：4730-5.)
  • 前瞻性研究。共入組 30 例患者 (平均年齡 57 歲，KPS 70)。接受 5-7 個療程的誘導化療方案 (R-MPV)。如果達到完全緩解 (CR)，則進行減量全腦放射治療 (WBRT) 23.4 戈瑞；如果達到部分緩解 (PR)，則進行標準全腦放射治療 (WBRT) 45 戈瑞。然後進行 2 個療程的阿糖胞苷治療。中位隨訪時間為 3 年。
  • 結果：2 年總生存率為 67%，無進展生存期為 57%。7 個療程後完全緩解率為 78%，<=5 個療程後完全緩解率為 44%。
  • 毒性：3-4 級中性粒細胞減少發生率為 43%，血小板減少發生率為 36%，白細胞減少發生率為 23%。約 2/3 的患者接受減量 WBRT。
  • 結論：免疫化療是一種很有前景的治療方法；減量 WBRT 似乎能夠消除神經毒性風險，而不會影響控制效果。

• ASCO 2004：摘要 1518 (2002-3) — “初發中樞神經系統淋巴瘤 (PCNSL) 患者的聯合免疫化療和減量全腦放射治療 (WBRT)。” El Kamar FG。
  • 二期研究。共入組 14 例患者 (計劃入組 30 例)。接受利妥昔單抗 + 甲氨蝶呤、丙卡巴肼和長春鹼 (MPV) 治療。如果 5-7 個療程後達到完全緩解 (CR)，則進行 23.4 戈瑞的 WBRT；如果達到完全緩解 (CR) 以下，則進行 45 戈瑞的 WBRT。

挽救治療

• MGH; 2005 PMID 15735126 -- "全腦放療作為對免疫功能正常的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者甲氨蝶呤治療失敗的挽救治療結果。" (Nguyen PL, J Clin Oncol. 2005 Mar 1;23(7):1507-13.)
  • 挽救性全腦放療：中位劑量 36 Gy (中位每次 2 Gy，最常見每次 1.5 Gy)
  • 總體緩解率 74% (完全緩解 37%，部分緩解 37%)。44% 患者的體能狀態得到改善。中位生存期 10.9 個月。
  • 結論："對於接受甲氨蝶呤治療失敗的 PCNSL 患者，WBRT 提供高緩解率 (74%) 和 10.9 個月的中位生存期。60 歲以下和對 WBRT 有反應預測 WBRT 後生存期。觀察到適度的晚期神經毒性率 (15%)，並且與總劑量大於 36 Gy 相關。"

演示

• ASCO 2004 - 影片 De Angelis LM - "原發性中樞神經系統淋巴瘤：2004 年更新"

評論

• MSKCC; 2007 - PMID 17591569 — "原發性中樞神經系統淋巴瘤。" (Mohile NA, Semin Radiat Oncol. 2007 Jul;17(3):223-9.)
• MGH; 2006 - PMID 16525183 — "原發性中樞神經系統淋巴瘤。" (Batchelor T 等人. J Clin Oncol. 2006 Vol 24, No 8 (March 10), 2006: pp. 1281-1288.)
• 耶魯大學; 2006 - PMID 16613654 — "神經系統原發性淋巴瘤。" (Baehring JM 等人. Cancer J. 2006 Jan;12(1):1.)