放射腫瘤學/NHL/濾泡型

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概述

佔NHL的~22%（僅次於DLBCL，為第二常見型別）
發病率每年以~4%的速度增長
診斷時的平均年齡為60歲
亞洲人和黑人中較少見；“西方”生活方式中較常見
表現症狀：無痛性周圍淋巴結腫大，大小可能反覆變化
惡性腫瘤等級由中心母細胞（大細胞）的比例定義
- 1-3a級：中心母細胞比例不同 - 惰性
- 3b級：全部為中心母細胞 - 侵襲性（表現為DLBCL，應按此進行治療）
診斷時疾病程度
- I期：10-15%
- II期：85-90%
- 常伴有淋巴結外侵犯：大約1/3到1/2患者的骨髓、脾臟、肝臟
- B症狀：~20%
臨床病程變化很大
- 有些患者臨床病程緩慢，多年後出現晚期復發
- 其他患者疾病進展迅速，常伴有轉化為侵襲性淋巴瘤和早亡
中位生存期為10年。被認為不可治癒。
組織學轉化為侵襲性（DLBCL）的比例約為~25%

病理學

起源於生發中心B細胞
由中心細胞（小裂細胞）和中心母細胞（大細胞）混合而成
- 1級：每高倍視野（HPF）中0-5個大細胞（以前分類為濾泡小裂細胞）
- 2級：每HPF中6-15個大細胞（以前分類為濾泡混合小裂細胞和大細胞）
- 3a級：每HPF中>15個大細胞，但中心細胞存在
- 3b級：每HPF中>15個大細胞，無中心細胞（以前分類為濾泡大細胞）
兩種變體，與典型濾泡型淋巴瘤的關係存在爭議
- 皮膚濾泡中心淋巴瘤
- 瀰漫濾泡中心淋巴瘤。

Rappaport分類: 結節性不良分化淋巴細胞性，結節性混合型
工作方案：濾泡小裂細胞，濾泡混合型

疾病發展的一種模型（基於PMID 17301308 和PMID 17043145）
- t(14;18)易位發生在健康人啟用後（在生發中心對抗原刺激反應期間經歷Ig類別轉換重組後）
- t(14;18)易位導致bcl-2，一種重排基因，其產物阻止細胞凋亡
- 這些細胞不是幼稚細胞（如以前認為的），而是能夠對外源性刺激（如病毒或自身抗原）做出反應
- 在>50%的健康人中可以檢測到t(14;18)克隆，並持續>3年。這些可能是記憶B細胞，在初始刺激後迴圈
- 在罕見情況下，可見明顯的周圍血B淋巴細胞增多症（通常繼發於感染），伴有t(14;18)的克隆擴增
- 進一步的事件可能導致轉化。這些可能是致癌事件（“命中”），也可能與T細胞透過IgM受體進行刺激有關。診斷時預測基因晶片資料表明，隨機獲得致癌事件在決定生存期方面沒有太大作用。相反，它似乎是由B細胞與非惡性環境之間的相互作用驅動的
- 在LN活檢中，可以觀察到原位濾泡型淋巴瘤，組織學上表現為異常濾泡。這可能發展為明顯的濾泡型淋巴瘤，但也可能保持良性
- 此外，似乎存在兩種獨立的疾病過程（PMID 15548776）：惰性（~75%的病例，中位生存期>10年）和侵襲性（~25%的病例，中位生存期~4年）。這種基因晶片建模與斯坦福大學密切觀察的結果相一致（PMID 15024027）
- 這種兩病模型可能是由互斥的通路驅動的
  - 1) -6q/+1q
  - 2) 複製（18），+7/+8
- 根據環境相互作用，淋巴瘤可能自發消退
- 因此，正常人中的t(14;18)可以被視為淋巴瘤風險的早期標誌

聖巴塞洛繆，2007（英國）PMID 17278262 -- “濾泡型淋巴瘤轉化為瀰漫性大B細胞淋巴瘤是透過不同的致癌機制進行的。”（Davies AJ, Br J Haematol. 2007 Jan;136(2):286-93.)
- 20例轉化患者的基因表達譜（術前和術後活檢）
- 結論：兩種不同的機制；一種是透過高增殖，其特徵是存在已知的致癌異常，另一種表現與現有的FL相似

荷蘭，2007 PMID 17200149 -- “對濾泡型淋巴瘤轉化和預後的特定T細胞亞群和輔助細胞型別的基因表達和免疫組織化學研究。”（Glas AM, J Clin Oncol. 2007 Feb 1;25(4):390-8.)
- 基因水平：透過基因晶片高度一致。細胞水平：透過IHC對轉化表型進行高度區分
- 透過IHC，兩個細胞群：“冷”和“啟用”。啟用的細胞更可能轉化為侵襲性（DLBCL）淋巴瘤
- 結論：FL是一種免疫功能性疾病，在診斷時高度一致，但腫瘤細胞與環境之間的相互作用決定了臨床侵襲性

馬賽，2006（法國）PMID 17043145 -- “健康個體中的濾泡型淋巴瘤樣B細胞：早期淋巴瘤發生的新中間步驟。”（Roulland S, J Exp Med. 2006 Oct 30;203(11):2425-31.)
- 提出了一種關於濾泡型淋巴瘤發展的新模型

NCI，2004 PMID 15548776 -- “基於腫瘤浸潤免疫細胞的分子特徵預測濾泡型淋巴瘤的生存期。”（Dave SS, N Engl J Med. 2004 Nov 18;351(21):2159-69.)
- 基因表達譜。191例活檢標本，95例用於監督表達模式，96例用於驗證集
- 構建了兩個生存期預測特徵：四分位數中位生存期為13.6、11.1、10.8和3.9年
- 判別性基因表達：非惡性腫瘤浸潤細胞
- 結論：75% 的病例為惰性疾病，生存期超過 10 年；25% 的病例為侵襲性疾病，生存期為 4 年。

自然史

斯坦福大學，2005 年 - PMID 15024027 — "I 和 II 期濾泡型非霍奇金淋巴瘤：無初始治療的長期隨訪。" Advani R 等人。J Clin Oncol。2004 年 4 月 15 日；22(8):1454-9。
- 回顧性研究。濾泡型小裂隙型和濾泡型混合型。43 例患者在診斷後至少延遲 3 個月進行治療，並至少隨訪 1 年。
- 中位隨訪時間為 86 個月。63% 的患者未接受治療。中位治療時間為 22 個月。16 例患者中有 4 例轉化為更高等級的淋巴瘤。5 年、10 年和 20 年的生存率分別為 97%、85% 和 22%。
- 結論：在選定的患者中，延遲治療是適當的。

預後因素

FLIPI 2：濾泡型淋巴瘤國際預後指數更新（2012 年）PMID：19652063 — "濾泡型淋巴瘤國際預後指數 2：由國際濾泡型淋巴瘤預後因素專案開發的濾泡型淋巴瘤新預後指數。" Federico 等人。J Clin Oncol。2009 年 9 月 20 日；27(27)。

FLIPI2：以下因素被發現是濾泡型淋巴瘤患者預後的預測因素。

年齡 > 60 歲

最大受累淋巴結最大直徑 > 6 釐米

骨髓受累

β2-微球蛋白 > 上限正常值

血紅蛋白水平 < 12 克/分升

低風險 = 0 個風險因素，5 年 PFS 為 79.5%

中風險 = 1-2 個風險因素，5 年 PFS 為 51.2%

高風險 = 3-5 個風險因素，5 年 PFS 為 18.8%

FLIPI：濾泡型淋巴瘤國際預後指數 - 基本上是 IPI（用於侵襲性淋巴瘤）的低級別淋巴瘤適應版。
- 摘要 — "濾泡型淋巴瘤國際預後指數。" Solal-Celigny P 等人。血液。2004 年 9 月 1 日；104(5):1258-65。

**FLIPI**
風險因素：五個因素計算 FLIPI 風險
1. 年齡 > 60 歲	低風險
2. 安阿伯分期 III-IV 期	0-1 個因素
3. 血紅蛋白 < 12 克/分升	中風險
4. 淋巴結區域數量 - 5 個或更多	2 個因素
5. 乳酸脫氫酶 > 正常限度	高風險
	3 個或更多因素

MD 安德森癌症中心，1984 年 濾泡型大細胞淋巴瘤 - PMID 6376721 全文，1984 年（1973-81） — "濾泡型大細胞淋巴瘤：對 62 例患者的分析和預後因素。" Kantarjian HM 等人。J Clin Oncol。1984 年 7 月；2(7):811-9。

GELA，1999 年（法國）（1986-95） - PMID 10561315 — "低級別 III-IV 期濾泡型淋巴瘤：對 484 例患者的預後因素進行多因素分析 - 成年淋巴瘤研究小組的一項研究。" Decaudin D 等人。J Clin Oncol。1999 年 8 月；17(8):2499-505。
- 284 例患者接受了兩個 III 期臨床試驗的治療。III-IV 期。
- 多因素分析中三個顯著的因素：B 症狀、年齡 > 60 歲、至少三個淋巴結 > 3 釐米。IPI 評分具有預後意義，但只有很少的患者具有高 IPI 評分。

正在進行的試驗

SWOG S0016 - III 期臨床試驗。CHOP vs CHOP + 利妥昔單抗（R-CHOP）vs CHOP + I131-妥昔單抗（Bexxar），用於新診斷的濾泡型 NHL。CHOP 單臂在 2002 年 12 月提前停止入組。

管理概述

對於 I-II 期，放療是標準治療。然而，來自斯坦福大學的長期資料表明，在選定的患者中，積極觀察可能是一種合理的方法。
對於晚期疾病，治療將推遲到患者出現症狀為止。迄今為止，化療的隨機對照試驗表明，早期治療沒有生存優勢。

I-II 期

密切觀察

斯坦福大學，2005 年 - PMID 15024027 — "I 和 II 期濾泡型非霍奇金淋巴瘤：無初始治療的長期隨訪。"（Advani R 等人。J Clin Oncol。2004 年 4 月 15 日；22(8):1454-9。）
- 回顧性研究。惰性濾泡型（濾泡型小裂隙型和濾泡型混合型）。43 例患者在診斷後至少延遲 3 個月進行治療，並至少隨訪 1 年。中位隨訪時間為 7.2 年。
- 結果：63% 的患者未接受治療。10 年 OS：85%，15 年 OS：58%。估計的中位 OS 為 19 年。
- 進展：16 例患者（8 例進展，4 例轉化為侵襲性淋巴瘤）。如果進展，中位治療時間為 22 個月。中位轉化時間為 7.8 年。
- 結論：在選定的患者中，延遲治療是適當的。

單獨放療

斯坦福大學，1996 年（1961-94） - PMID 8648385 — "對於 I 和 II 期低級別濾泡型淋巴瘤，放療是否具有治癒作用？斯坦福大學長期隨訪研究的結果。" Mac Manus MP 等人。J Clin Oncol。1996 年 4 月；14(4):1282-90。
- 回顧性研究。I-II 期。放療採用全野照射、擴充套件野照射、全淋巴結照射或半體淋巴結照射。
- 中位隨訪時間為 7.7 年。10 年 OS 為 64%。MS 為 13.8 年。10 年 RFS 為 44%。患者在 10 年後不太可能復發。

放療劑量

英國 FoRT（2006 - 2011 年）-- 24 戈瑞 vs 4 戈瑞
- 隨機化的多中心研究，英國 43 箇中心參與。614 例患者，年齡 >18 歲，濾泡型或邊緣區淋巴瘤，包括根治性和姑息性治療。臂 1) 24/12 vs 臂 2) 4/2（2 次分次 4 戈瑞）
  - 2021 年長期更新 PMID 33539729 — "4 戈瑞與 24 戈瑞放療治療濾泡型和邊緣區淋巴瘤（FoRT）：一項多中心、隨機化、III 期、非劣效性試驗的長期隨訪。" Hoskin P 等人。柳葉刀腫瘤學。2021 年 3 月；22(3):332-340。
    - 待定...
  - 2014 年 PMID 24572077 — "4 戈瑞與 24 戈瑞放療治療惰性淋巴瘤患者（FORT）：一項隨機化的 III 期非劣效性試驗。"（Hoskin PJ，柳葉刀腫瘤學。2014 年 4 月；15(4):457-63. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70036-1. Epub 2014 年 2 月 24 日。）中位隨訪時間為 2.2 年
  - 結果：區域性進展 24 戈瑞組為 7%，4 戈瑞組為 22%。4 戈瑞組的區域性進展時間比 24 戈瑞組差（HR 為 3.4，SS）。
  - 急性 3-4 級毒性：24 戈瑞組為 3%，4 戈瑞組為 1%。
  - 結論：24 戈瑞 12 次分次放療對於惰性淋巴瘤更有效。然而，4 戈瑞仍然是姑息性治療的有效選擇。

英國多中心-- 45-45 戈瑞 vs 24 戈瑞
- 針對 NHL（主要是濾泡型和邊緣區淋巴瘤）的隨機劑量確定研究。放療涉及區域。隨機分配到 40-45 戈瑞與 24 戈瑞 12 次分次（惰性）或 30 戈瑞 15 次分次（侵襲性）。
- 2011 年 PMID 21664710 — "非霍奇金淋巴瘤區域性控制的降低劑量放療：一項隨機化的 III 期臨床試驗。"（Lowry 等人。放療腫瘤學。2011 年 7 月；100(1):86-92。）
  - 中位隨訪時間為 5.6 年。低劑量組和高劑量組的無進展生存期和總生存期相當。野內進展無差異（惰性組 HR 為 1.09，侵襲性組 HR 為 0.98）。
  - 毒性：無差異，但低劑量組的毒性呈降低趨勢。
  - 結論：24 戈瑞 12 次分次放療對於惰性 NHL 有效，而 30 戈瑞 15 次分次放療對於侵襲性 NHL 有效。

佛羅里達州，1999 年 PMID 10348285 -- "放療劑量和其他治療相關因素和臨床因素對 I 和 II 期非霍奇金淋巴瘤野內控制的影響。"（Kamath SS，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1999 年 6 月 1 日；44(3):563-8。）
- 另請參見：Radiation_Oncology/NHL/Treatment_high_grade
- 285 例 I-II 期 NHL 患者（72 例低級別，92 例中高級別，21 例未分類）。159 例僅接受放療治療，126 例接受聯合治療。95 例治療失敗，其中 12 例為野內失敗。大多數失敗發生在相鄰未照射區域。
- 結論："我們的分析表明，非霍奇金淋巴瘤治療中最大的問題不是野內失敗，而是相鄰未照射部位的失敗。20-25 戈瑞的劑量可能足以用於眼眶的小體積 LGL。對於一般 LGL，30 戈瑞的劑量就足夠了。"

化療-放療

MD Anderson，2003 (1984-1992) PMID 12775737 -- "一項針對 I-II 期惰性非霍奇金淋巴瘤的多模式聯合療法前瞻性研究的長期隨訪。" (Seymour JF, J Clin Oncol. 2003 Jun 1;21(11):2115-22.)
- 前瞻性研究。102 例患者，I-II 期低級別（濾泡型 83%，體積＞5 釐米 24%，II 期 52%）。接受風險調整的 COP-Bleo/CHOP-Bleo 和 RT 30-40 Gy IF 治療。中位隨訪時間 10 年。
- 10 年隨訪結果：OS 82%（濾泡型 80%）；DFS 76%（濾泡型 72%）。復發後，10 年生存率為 46%。
- 毒性：急性 10% 住院，長期 12 例惡性腫瘤（4 例在 RT 區域內）。
- 結論：CMT 優於之前報道的單獨 RT 治療的 DFS 和 OS。

利妥昔單抗為基礎的治療

PMID 15483015 — "接受利妥昔單抗聯合 CHOP 化療治療的低級別或濾泡型非霍奇金淋巴瘤患者的長期臨床和分子緩解：9 年隨訪。" Czuczman MS 等人. J Clin Oncol. 2004 Dec 1;22(23):4711-6.
- CHOP + 利妥昔單抗

III-IV 期

放射治療

海德堡；2010 PMID 20331739 -- "接受利妥昔單抗-CHOP 免疫化學療法合併或不合並鞏固放療的濾泡型淋巴瘤大塊病變患者的臨床結果。" (Fabienne M, Eur J Haematol. 2010 Mar 16. [Epub ahead of print])
- 回顧性研究。一項評估 CHOP 治療週期數的 RCT 的亞組分析。42 例大塊病變患者，方案規定進行 IFRT，但部分患者未接受（62% IFRT，38% 未接受 RT）。中位隨訪時間 5 年。
- 結果：RT+組複發率 46%（50% 在原發病變區域內），RT-組複發率 56%（NS）。6 年 PFS 為 52% 對 48%（NS），6 年 OS 為 80% 對 73%（NS）。
- 結論：對於接受 CHOP-R 治療的患者，無論是否進行 IFRT，控制效果無差異。

利妥昔單抗

多國 -- CVP 對比 R-CVP
- 隨機對照試驗。321 例患者，CD20+ III-IV 期濾泡型淋巴瘤，需要治療。第 1 組）環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松龍 (CVP)，第 2 組）CVP、利妥昔單抗 (R-CVP)。
- 2008 PMID 18662969 -- "一項關於 R-CVP 與單獨環磷醯胺、長春新鹼和潑尼松龍治療先前未經治療的晚期濾泡型淋巴瘤患者的 III 期研究。" (Marcus R, J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4579-86. Epub 2008 Jul 28.) 中位隨訪時間 4.4 年。
  - 結果：4 年 OS 為 CVP 77% 對 R-CVP 83%（SS）；中位 TTF（SS）為 CVP 7 個月對 R-CVP 27 個月（SS）。無論 FLIPI、IPI、B 症狀或大塊病變如何，都觀察到改善。
  - 結論：在 CVP 治療中加入利妥昔單抗可改善所有結局指標，包括 OS。

多國 -- 澤瓦林鞏固治療
- 一項針對 414 例 III/IV 期濾泡型淋巴瘤患者的隨機對照試驗，這些患者在接受一線誘導治療後達到 CR 或 PR。允許使用各種一線療法，包括 CVP、CHOP、CHOP 樣療法、氟達拉濱、利妥昔單抗。
- 2008 PMID 18854568 -- "一項關於釔-90-伊布利妥莫單抗提優昔坦鞏固治療與晚期濾泡型淋巴瘤患者首次緩解後不進行額外治療的 III 期研究。" (Morschhauser F, J Clin Oncol. 2008 Nov 10;26(32):5156-64.) 中位隨訪時間 3.5 年。
  - 患者隨機分配到接受澤瓦林治療或不進行進一步治療組。
  - 澤瓦林治療組的 PFS 顯著提高（36.5 個月對 13 個月）。無論初始 CR 或 PR 如何，澤瓦林治療組均獲益。