放射腫瘤學/乳腺/乳腺化療

化療的全面討論應該留給腫瘤學教科書，但這裡可以討論化療的一般原理以及它如何與放療結合使用。

輔助化療 -> 放療 vs 放療 -> 化療

• 哈佛大學
  • 隨機。244 名患者。隨機接受放療前化療 vs 化療前放療。化療為環磷醯胺、阿黴素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、潑尼松龍（CAMFP）x 12 周。根據邊緣狀態的 5 年區域性失敗率 - 陽性邊緣（放療先 14%，化療先 25%）、接近邊緣 <1 毫米（0% vs 23%）、陰性邊緣（16% vs 0%）、邊緣狀態未知（0% vs 20%）。
  • 1996 PMID 8614420 — "早期乳腺癌保守手術後化療和放療的順序。" Recht A 等人。N Engl J Med。1996 年 5 月 23 日；334(21):1356-61。
  • 2005 PMID 15774786 — "早期乳腺癌化療和放療的順序：一項前瞻性隨機試驗的更新結果。" Bellon JR 等人。J Clin Oncol。2005 年 3 月 20 日；23(9):1934-40。（在 ASTRO 2001 上以摘要形式發表）
    • 中位隨訪 135 個月。區域性或遠處失敗無差異。化療後 DM 時間更長：第 25 個百分位數在 56 個月（化療先） vs 37 個月（放療先）達到 DF。
    • 無論順序如何，任何終點均無差異。

序貫化療 -> 放療 vs. 同時化療放療

• 義大利 (1997-2002)
  • 隨機。206 名接受象限切除術 + 腋窩淋巴結清掃術、pT1-2、SM- 的患者。第 1 組）序貫 CMF -> 放療 vs. 第 2 組）同時 CMF + 放療。放療給予全乳 50/20 + 10-15 Gy 增強
  • 2006 PMID 16226397 -- "早期乳腺癌保守治療中放療和化療順序的 III 期隨機研究。"（Arcangeli G，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 1 月 1 日；64(1):161-7。Epub 2005 年 10 月 13 日。）
    • 結果：5 年 OS 序貫 97% vs 同時 98% (NS)，DFS 86% vs. 87% (NS)
    • 毒性：急性毒性輕微 (NS)；晚期毒性正在評估
    • 結論：放療可以在完成化療後延遲（在本研究中最多延遲 7 個月）。同時化療放療是安全的

• ARCOSEIN 試驗（法國） (1996-2000)
  • 隨機。716 名患者，I-II 期。隨機接受序貫 CT 然後放療 vs 同時化療/放療。化療為米託蒽醌 + 5-氟尿嘧啶 + 環磷醯胺，6 個療程，每 21 天一次。放療 50 Gy/25 次，可選 10-20 Gy 增強。
  • 2007 - PMID 17448869 — "同時放射化療是否會影響輔助治療中乳腺癌保守手術後的美容結果？ARCOSEIN 多中心 III 期研究的結果：患者和醫生的觀點。"（Toledano A，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007 年 5 月 1 日；68(1):66-72。）
    • 患者評估：92% 滿意或更好。醫生評估：60%（同時）vs 85%（序貫）滿意。
    • 結論：同時化療放療與兩側乳房之間存在更大的差異相關，但患者滿意度沒有差異。
  • 最終結果，2007 - PMID 17264336 — "早期乳腺癌保守手術後同時或序貫輔助化療放療的 III 期試驗：ARCOSEIN 試驗的最終結果。" Toledano A 等人。J Clin Oncol。2007 年 2 月 1 日；25(4):405-10。
    • 所有患者：DFS（80%）、LRFS（92% vs. 95%）、DMFS（87% vs. 84%）或 OS（90% vs. 91%）無差異
    • 淋巴結陽性：5 年 LRFS 同時 97% vs. 序貫 91% (SS)
  • 晚期毒性，2006 PMID 16542788 -- "輔助治療中乳腺癌保守手術後同時給予化療和放療會增加晚期毒性：ARCOSEIN 多中心隨機研究的長期結果。"（Toledano A，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 6 月 1 日；65(2):324-32。）
    • 對 214 名患者的亞組進行了調查評估。使用 LENT-SOMA 量表對乳房進行體格檢查和毒性評估。
    • 同時化療/放療組纖維化、毛細血管擴張、色素沉著和萎縮增加。疼痛、乳房水腫、淋巴水腫無差異。
  • 2004 - PMID 15093200 — "[乳腺癌手術後放射治療和同時化療]"（法語）Calais G 等人。癌放射治療。2004 年 2 月；8(1):39-47。
  • 結論：對復發風險高的女性（淋巴結陽性）來說是一個有吸引力的選擇。但是，2 級或更高等級的晚期不良反應增加。

非隨機研究

• 哈佛大學
  • 2006 - PMID 16243442 — "輔助阿黴素和環磷醯胺化療後，同時進行紫杉醇和放療治療 II 期或 III 期乳腺癌的前瞻性評估。"（Burstein HJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 2 月 1 日；64(2):496-504。）
    • 前瞻性、非隨機。40 名患者。接受輔助 AC x 4，然後同時進行紫杉醇（每週或每 3 週一次）+ 放療。26 名患者乳房完整，14 名患者乳房切除術後。乳房劑量：39.6 Gy + 增強至 49.6-55.6 Gy。胸壁：45 Gy + 增強至 49-55 Gy。
    • 接受每週紫杉醇治療的患者中，25%（16 人中的 4 人）出現劑量限制性毒性。在接受每 3 週一次紫杉醇治療的患者中，未達到 DLT。8%（每 3 週一次紫杉醇）出現 2 級肺炎。
    • AC 化療後同時進行放療和每週紫杉醇治療不可行。

輔助化療

• CMF（環磷醯胺、甲氨蝶呤、5-FU）
• 阿黴素類
• FEC（5-FU、表柔比星、環磷醯胺）

序貫治療 vs 交替治療

• NCI 米蘭 - CMF + 阿黴素
  • 403 例患者，4 個或更多淋巴結。CMF 和阿黴素每 3 周進行一次，共 36 周。隨機分組進行序貫化療（阿黴素 x 4，然後 CMF x 8）與交替化療（2 個 CMF 週期與 1 個阿黴素週期交替進行，共 12 個週期）。
  • 10 年結果：PMID 7837388 — “序貫或交替使用阿黴素和 CMF 方案治療多於 3 個陽性淋巴結的乳腺癌：10 年結果。”Bonadonna G 等，JAMA，1995 年 2 月 15 日；273（7）：542-7。
    • 序貫化療改善了無復發生存期（42% vs 28%）和總生存期（58% vs 44%）。
  • 結論：序貫 CMF/阿黴素化療優於交替化療。這可能是由於以“密集劑量”的方式給藥，而不是隨著時間推移而分散給藥。

序貫治療 vs 並行治療

• INT-0137 - 並行 AC vs 序貫密集劑量 AC
  • 隨機對照試驗。3176 例患者術後，高危 N0 或低危 N+ 接受 AC 治療。隨機分組進行並行 AC（阿黴素 54 mg/m2 和環磷醯胺 1.2 g/m2，每 3 周 1 次，共 6 個週期）與序貫 AC（阿黴素 40.5 mg/m2，每 3 周 1 次，共 4 個週期，然後環磷醯胺 2.4 g/m2，每 2 周 1 次，共 3 個週期）。相同劑量，但在序貫組中強度更高。
  • 2007 PMID 17308269 - “高危 I 期和 II 期乳腺癌中序貫化療與同步化療的對比：來自 INT-0137（S9313）的最終分析。”（Linden HM，J Clin Oncol，2007 年 2 月 20 日；25（6）：656-61。）
    • 5 年結果：OS 88% vs 89%（NS）
    • 毒性：A -> C 時的血液學 4 級毒性更高，非血液學毒性相當。
    • 結論：該試驗不支援密集劑量序貫治療。

新輔助化療

• 一般原則：乳腺癌新輔助化療是指在區域性治療（手術或放射治療）之前進行的化療。
• 優點：與術後化療（輔助化療）相比，新輔助化療在理論上具有一些優勢。
  • 在手術之前縮小腫瘤體積，這可能允許進行乳房保留手術而不是乳房切除術。
  • 早期全身治療。由於需要安排手術並等待傷口癒合，化療會延遲數月，而新輔助化療可以立即進行，從而及早治療微轉移病灶。
  • 允許對化療藥物的療效進行體內評估。如果腫瘤在化療後縮小，腫瘤學家就會知道藥物有效。如果腫瘤沒有縮小，腫瘤學家就可以更換藥物。
  • 術前改善腫瘤血管生成可能使更多藥物到達腫瘤周圍區域。
• 一些隨機對照試驗表明新輔助化療有益，但設計缺陷導致兩組之間沒有差異。
• NSABP B-18 試驗表明新輔助化療（AC）對乳房保留手術率的提高有益，不會影響 DFS 或 OS。不幸的是，只有 13% 的患者達到了病理學上的完全緩解。
• NSABP B-27 試驗表明在 AC 中新增多西他賽不會改善 DFS 或 OS，但會提高 pCR（從 10% 到 19%）並降低區域性複發率（從 8% 到 5%）。4 級毒性增加（從 10% 到 23%）。
• 請參閱乳房切除術後放射治療部分，瞭解新輔助化療和乳房切除術後放射治療的作用。

• NSABP B-27（1995-2000） - 術前 AC 單獨治療 vs 術前 ACT vs 術前 AC + 術後多西他賽
  • 隨機對照試驗，3 組。2353 名女性，僅允許可觸及的疾病（乳房或腋窩）。如果為原發乳腺癌，則大於 1 釐米（T1c-T3N0-1）；任何大小的腋窩淋巴結陽性（T1-3N1）。第 1 組）新輔助 AC x4 個週期 vs 第 2 組）新輔助 AC x4 個週期，然後新輔助多西他賽 x4 個週期 vs 第 3 組）新輔助 AC x4 個週期，然後手術，然後輔助多西他賽 x4 個週期。手術為乳房切除術 + ALDN 或乳房切除術。所有患者無論 ER/PR 狀態如何，均接受他莫昔芬 x5 年。在每次化療和手術之前測量腫瘤（透過體格檢查）。禁止 PMRT。
  • 初步；2003 PMID 14559892 - “在術前阿黴素和環磷醯胺中新增術前序貫多西他賽對腫瘤反應的影響：來自國家手術輔助乳腺癌和結腸直腸癌專案 B-27 協議的初步結果。”（Bear HD，J Clin Oncol，2003 年 11 月 15 日；21（22）：4165-74。2003 年 10 月 14 日發表。）
    • 結果：術前 AC+T 組的總體反應率（CR+PR）高於 AC 組（90.7% vs 85.5%）；cCR 率更高（63% vs 40%）。乳房保留率無差異。
    • 毒性：AC 4 級毒性 10% vs 多西他賽 23%
    • 結論：新增術前多西他賽顯著提高了臨床和病理反應率；對 BCS 無影響。
  • 6 年；2006 - PMID 16606972 - “為可手術乳腺癌新增序貫術前或術後多西他賽至術前阿黴素加環磷醯胺：國家手術輔助乳腺癌和結腸直腸癌專案 B-27 協議”Bear HD 等，J Clin Oncol，2006 年 5 月 1 日；24（13）：2019-27。中位隨訪時間 6.5 年。
    • 結果：pCR AC 9% vs ACT 19% vs AC-S-T 10%（SS）。LR 8% vs 5% vs 5%（SS）。LR 中，約 50% 是接受 BCT 的女性的 IBTR，另一半可能是 CW 復發；所有組的區域複發率均為 2%（NS）；DFS 或 OS 無差異。
    • 結論：新增多西他賽對 DFS 或 OS 無影響，改善了 pCR 和首次 LR 率。
  • 8 年；2008 PMID 18258986 - “術前化療：國家手術輔助乳腺癌和結腸直腸癌專案 B-18 和 B-27 協議的更新。”（Rastogi P，J Clin Oncol，2008 年 2 月 10 日；26（5）：778-85。）中位隨訪時間 8.5 年。
    • 結果：pCR AC（AC 和 AC-S-T）13% vs ACT 26%（SS）；OS 5 年 82-83%（NS），8 年 74-75%（NS）；DFS 5 年 68-71%（NS）；8 年 59-62%（NS）。pCR 是 DFS 和 OS 的重要預測因子。
    • 復發：IBTR AC 7% vs ACT 6% vs AC-S-T 5%（NS）；胸壁 4% vs 2% vs 3%（NS）；區域性 3% vs 2% vs 3%。總體而言，紫杉醇方案（SS）首次區域性複發率更低。
    • 結論：新輔助化療與輔助化療相當，並且可能使原本不適合進行 BCS 的患者能夠進行 BCS。

• NSABP B-18（1988-1993） - 新輔助 AC vs 術後 AC
  • 隨機對照試驗。1523 例患者。T1-3N0-1 “可手術、可觸及、非固定”（I-IIIA 期，但無 cN2 病變）。第 1 組）ADJ：手術（乳房切除術 + ALND 或根治性乳房切除術），然後每 21 天進行 4 個週期的阿黴素和環磷醯胺（AC）治療，vs 第 2 組）NEO：相同化療在新輔助治療後進行，然後進行手術。外科醫生需要在隨機分組時說明計劃的手術方案。50 歲以上的患者接受他莫昔芬 x5 年，無論 ER/PR 狀態如何。在 NEO 組中，患者在每次化療週期和手術之前接受乳房和淋巴結的體格檢查測量。對於乳房切除術組，術後在術前組進行 XRT，在術後組進行化療後。禁止 PMRT。cT1 約 30%，cN0 約 75%
  • 1997 PMID 9215816 - “術前化療對可手術乳腺癌患者區域性區域疾病的影響：來自國家手術輔助乳腺癌和結腸直腸癌專案 B-18 的發現。”（Fisher B，J Clin Oncol，1997 年 7 月；15（7）：2483-93。）
    • 亞組分析。747 名接受新輔助化療的女性。
    • 結果：乳房：cCR 36%。在 cCR 患者中，pCR 為 26%（或總體 pCR 為 9%）。按 c 期進行 pCR 分組：cT1 14%，cT2 9%，cT3 4%。淋巴結：cCR 73%。在 cCR 患者中，pCR 為 44%（或總體 pCR 為 32%）。
    • 乳房切除術頻率：NEO 計劃 65% vs 實際 67%；ADJ 計劃 66% vs 實際 60%。NEO 實際 67% vs ADJ 60%（SS）。總體而言，實際進行的乳房切除術增加了 12%。如果 T3 22% vs 8%（SS），如果 T2 71% vs 63%
    • 結論：術前治療減少了腫瘤體積；實際進行的乳房切除術增加了 12%，主要是在腫瘤 ≥5 釐米的患者中。僅在最初不能進行乳房切除術或存在美容問題的情況下，才建議進行術前化療。
  • 5 年；1998 PMID 9704717
    • 結果：80% 的患者在化療後腫瘤體積縮小。36% 的患者出現 cCR。26% 出現 cCR 的患者出現 pCR。淋巴結反應率為 89%：73% 出現 cCR，44% 出現 pCR。術前化療後接受乳房切除術的患者比例高於術後（67.8% vs 59.8%）：實際進行的乳房切除術增加了 12%。腫瘤 >5 釐米的患者增加最多（增加了 175%）。乳房切除術後患側乳腺複發率相似。
  • 9 年；2001 PMID 11773300 - “可手術乳腺癌患者的術前化療：來自國家手術輔助乳腺癌和結腸直腸癌專案 B-18 的 9 年結果。”Wolmark N 等，J Natl Cancer Inst Monogr，2001；（30）：96-102。
    • 結果：OS 5 年 81% vs 80%（NS），9 年 OS 70% vs 69%（NS）；DFS 5 年均為 67%（NS），9 年 DFS 53-55%）。不同部位複發率無差異。cCR 為 36%，但只有 13% 的患者出現 pCR。
    • 新輔助化療的臨床反應（透過體格檢查）與生存之間存在統計學意義上的關聯 - 9 年 OS，cCR 患者為 78%，cPR 患者為 67%，cNR 患者為 65%（定義為疾病穩定或進展）。DFS 分別為 64%、54% 和 46%。此外，出現病理學上的完全緩解的患者的 OS 優於出現 cCR 但手術後仍有殘留浸潤性疾病的患者：85% vs 73%。病理淋巴結狀態和原發腫瘤反應是 OS 和 DFS 的獨立因素。
  • 病理學；2002 PMID 12209710
    • 結論：新輔助治療期間的腫瘤消退可能是預後的替代指標。
  • 16 年；2008 年 PMID 18258986 -- "術前化療：國家手術輔助乳腺和腸道專案方案 B-18 和 B-27 的更新。" (Rastogi P, J Clin Oncol. 2008 年 2 月 10 日；26(5)：778-85.) 中位隨訪 16 年
    • 結果：能夠接受 BCS NEO 的患者比例為 68% 對比 ADJ 為 60% (SS)；pCR 為 13%；OS 5 年為 81% 對比 80% (NS)，8 年均為 72% (NS)，16 年均為 55%；DFS 5 年均為 67% (NS)，8 年為 58% 對比 55 (NS)，16 年為 42% 對比 39% (NS)。pCR 是 DFS 和 OS 的顯著預測指標
    • 按亞組劃分：年齡 <50 趨勢表明術前化療可提高生存率，16 年為 61% 對比 55% (p=0.06)；年齡 >50 趨勢表明術後輔助化療可提高生存率，16 年為 50% 對比 55% (p=0.07)
    • 復發：IBTR (僅限乳房切除術) NEO 為 13% 對比 10% (NS)；胸壁均為 3% (NS)；區域性為 4% 對比 5% (NS)；對側為 5% 對比 6% (NS)
    • 結論：新輔助化療與輔助化療相當，並且可能使原本不適合進行 BCS 的患者能夠進行 BCS。

• EORTC 試驗 - ??

預後

• 皇家馬斯登；2008 年 PMID 18592370 -- "Ki67 在乳腺癌術前和術後化療前後的預後意義。" (Jones RL, Breast Cancer Res Treat. 2008 年 7 月 1 日。[Epub 提前出版])
  • 回顧性研究。匹配佇列，103 例術後化療患者
  • 無復發生存率/OS 的預測指標：僅 Ki-67 有顯著意義；年齡、月經狀況、T 分期、N 分期、可手術性、ER、PR、Her2、分級、組織學型別、淋巴管侵犯、腫瘤大小均無顯著意義。5 年無復發生存率最低的 Ki-67 三分位數為 77% 對比最高的三分位數為 27% (SS)；5 年 OS 為 93% 對比 39% (SS)
  • 結論：化療後 Ki-67 是預後的強有力預測指標

綜述

• NCI 研討會；2008 年 PMID 18258988 -- "關於乳腺癌術前化療後區域性區域治療的科學宣告：美國國立癌症研究院會議。" (Buchholz TA, J Clin Oncol. 2008 年 2 月 10 日；26(5)：791-7.)
  • 對接受術前化療患者的影像學和區域性區域治療的證據進行綜述
  • 初始評估：初始影像學至關重要，MRI 的作用尚不明確，應考慮腋窩超聲引導下細針穿刺活檢
  • SLND 的時機：誘導治療後假陰性率約為 10%，與從頭開始的 SLND 相當。然而，SLND 在臨床陽性患者中的作用尚不明確
  • BCS：對於經過精心選擇的患者，可能更常使用
  • RT：評估術前化療後 PMRT 的益處的研究規模較小且為回顧性研究

化療聯合激素治療

• NSABP B-20，1997 年 - 化療 + тамоксифен 對比 單獨使用 тамоксифен
  • 2306 例患者。隨機分組：1) 單獨使用 TAM，2) 甲氨蝶呤、5-FU、тамоксифен (MFT)，或 3) CMF + тамоксифен (CMFT)。
  • PMID 9390536 — "淋巴結陰性、雌激素受體陽性乳腺癌的 тамоксифен 和化療。" Fisher B 等人。J Natl Cancer Inst. 1997 年 11 月 19 日；89(22)：1673-82。
    • 5 年隨訪。化療 + tam 對比 單獨使用 tam 的 DFS 改善 (MFT 為 90%，CMFT 為 89%，TAM 為 85%；S.S.)，遠處無病生存率改善 (92% 對比 91% 對比 87%)，總生存率改善 (MFT 為 97% 對比 тамоксифен 為 94% [P = .05]；CMFT 為 96% 對比 тамоксифен 為 94% [P = .03])，同側乳房腫瘤復發減少，
  • 結論：即使使用 тамоксифен，化療仍然有益

• 居斯塔夫-魯西研究所 (1989-96)
  • PMID 12196363 全文，2002 年 — "絕經後早期乳腺癌患者術後輔助化療隨機試驗中，接受 тамоксифен治療的患者的失敗模式。" Arriagada R 等人。Ann Oncol. 2002 年 9 月；13(9)：1378-86。
  • 隨機分組。835 例患者。包括 N+ 或 II-III 級絕經後患者。隨機分組為 тамоксифен 組和 тамоксифен + 化療組。化療方案為 6 個週期的 FAC 或 FEC。患者接受乳房切除術或乳房切除術。
  • 5 年 DFS 為 73% (TAM) 對比 79% (TAM-CT)，p=0.06。5 年 OS 為 82% 對比 87%，p=0.06。5 年 DM 為 22% 對比 16% (S.S.)。LC 無差異。化療對 ER+ 患者更有效。
  • 結論：化療對接受 тамоксифен 治療的絕經後患者有效。

紫杉類化療

• 聯合組 0148 / CALGB 9344 - PMID 12637460 — "在淋巴結陽性原發性乳腺癌患者的術後輔助化療方案中，新增序貫紫杉醇，而非增加阿黴素劑量，可以改善預後。" Henderson IC 等人。J Clin Oncol. 2003 年 3 月 15 日；21(6)：976-83。
  • 3121 例患者。隨機分組為 4 個週期的 AC +/- 4 個週期的 紫杉醇，每個週期間隔 3 周，總共 24 周。
  • 在手術後將紫杉醇新增到 AC 中，可以改善淋巴結陽性癌症的 OS：5 年 DFS 為 70% 對比 65%，OS 為 80% 對比 77%。

• NSABP B-28，2005 年 (1995-98) - AC x 4 +/- 紫杉醇 x 4。淋巴結陽性。
  • PMID 15897552 — "紫杉醇在阿黴素加環磷醯胺後作為淋巴結陽性乳腺癌的術後輔助化療：NSABP B-28 研究結果。" Mamounas EP 等人。J Clin Oncol. 2005 年 6 月 1 日；23(16)：3686-96。
  • 3060 例患者。cT1-3，至少有一個淋巴結陽性，接受乳房切除術 + 淋巴結清掃術或乳房切除術。在化療最後一個週期後接受乳房 XRT（無腋窩 RT）。術後不進行 RT。允許使用 тамоксифен。
  • 中位隨訪 64 個月。5 年 DFS 為 76% (AC/T) 對比 72% (AC)，S.S。5 年 OS 無差異，兩組均為 85%。

多西他賽

• 乳腺癌國際研究組 BCIRG 001，2005 年 (1997-99) - PMID 15930421 — "淋巴結陽性乳腺癌的術後輔助多西他賽。" (Martin M 等人，N Engl J Med 352(22)：2302-13，2005 年)
  • 1480 例患者。淋巴結陽性，未固定或粘連 (cN2)，T1-3。手術後隨機分組為 TAC (多西他賽、阿黴素、環磷醯胺) 組和 FAC 組，6 個週期，每 3 週一次。
  • 中位隨訪 55 個月。5 年 DFS 為 75% (TAC) 對比 68% (FAC)。復發風險降低 28%。死亡風險降低 30%。OS 為 87% 對比 81%。

密集劑量化療

• 聯合組 / CALGB 9741, 2003
  • 2005 例患者。淋巴結陽性。每 2 周 AC/T 對比 每 3 周標準劑量。2x2 析因設計。隨機分組為：序貫 A x 4 -> T x 4 -> C x 4 每 3 週一次 / 36 周，序貫 A->T->C 每 2 週一次 / 24 周，同時 AC x 4 -> T x 4 每 3 週一次 / 24 周，或同時 AC x 4 -> T x 4 每 2 週一次 / 16 周。密集劑量化療期間給予粒細胞集落刺激因子 (G-CSF)。
  • 首次報告：PMID 12668651
    • DFS 改善 7% (82% 對比 75%)，密集劑量組 (RR=0.74)，3 年 OS 改善 2% (RR=.69)。同時組和序貫組之間無差異。密集劑量方法中中性粒細胞減少症較少，住院治療的需要較少，其他毒性反應發生率也較低。

幹細胞移植

• SWOG 9623
  • 2007 年 PMID 17404368 -- "高危可手術乳腺癌的密集劑量化療與高劑量術後輔助化療比較：西南腫瘤學組/聯合組研究 9623。" (Moore HC, J Clin Oncol. 2007 年 5 月 1 日；25(13)：1677-82.)
    • 隨機分組。536 例患者，術後 BCA，接受乳房切除術/乳房切除術，LN+ ≥ 4 個。治療方案：1) AC-HD 對比 2) ATC
    • 5 年結果：OS (88% 對比 84%) 或 DFS (80% 對比 75%) 無差異
    • 結論：移植不優於密集劑量加量療法，毒性更高

薈萃分析

• 早期乳腺癌試驗合作組（也稱為牛津綜述） - 化療的薈萃分析

  另見：放療 或 激素治療 的牛津綜述

  • 早期結果，1988 年 - PMID 3205265 — "術後 тамоксифен 和細胞毒性治療對早期乳腺癌死亡率的影響。對 28,896 名女性進行的 61 項隨機對照試驗的概述。" N Engl J Med. 1988 年 12 月 29 日；319(26)：1681-92。
    • 61 項試驗。28,896 名女性。
  • 1992 - PMID 1345869 — “早期乳腺癌的系統性治療方法：激素、細胞毒性或免疫治療。共 133 項隨機試驗，涉及 75,000 名女性中的 31,000 例復發和 24,000 例死亡。”
    • 共 131 項試驗，涉及 75,000 名女性。
  • 1998 - PMID 9752815 — “早期乳腺癌的多藥化療：隨機試驗綜述。” 《柳葉刀》。 1998 年 9 月 19 日；352(9132)：930-42。
    • 延長多藥化療 vs 不化療（47 項試驗，18,000 名女性）；長程多藥化療 vs 短程多藥化療（11 項；6,000 名）；以蒽環類為基礎的化療 vs CMF（11 項；6,000 名）。
    • 多藥化療：複發率降低 35%（年齡 < 50 歲），20%（年齡 50-69 歲）；死亡率 27%（<50 歲），11%（50-69 歲）。前 5 年複發率降低。生存獲益在前 10 年內增加。淋巴結陰性患者在 10 年總體生存率方面的結果為 71% vs 78%（絕對增益 7%），淋巴結陽性患者為 42% vs 53%（獲益 11%）。年齡 > 50 歲的患者獲益較小。
    • 化療超過 3-6 個月沒有優勢。以蒽環類為基礎的化療在復發和生存方面優於 CMF（5 年總體生存率為 69% vs 72%）。
  • 2005 - PMID 15894097 — “早期乳腺癌化療和激素治療對復發和 15 年生存的影響：隨機試驗綜述。” 早期乳腺癌試驗協作組 (EBCTCG)。《柳葉刀》。 2005 年 5 月 14-20 日；365(9472)：1687-717。

• Her2 和蒽環類
  • 2008 PMID 18159072 -- “HER2 狀態和輔助蒽環類在早期乳腺癌中的療效：隨機試驗的彙總分析。” (Gennari A，J Natl Cancer Inst. 2008 年 1 月 2 日；100(1)：14-20. Epub 2007 年 12 月 25 日.)
    • 彙總分析，8 項試驗，6564 名患者，5354 名患者有 her2 資訊可用，29% 為 her2+。
    • Her2+ 患者：以蒽環類為基礎的化療在 DFS（HR 0.71，SS）和 OS（HR 0.73，SS）方面優於非蒽環類化療。
    • Her2- 患者：蒽環類對 DFS（HR 1.00，NS）或 OS（HR 1.03，NS）沒有影響。
    • 結論：輔助蒽環類藥物的額外益處似乎僅限於 her2 過表達的女性。

赫賽汀 (曲妥珠單抗)

已知在與標準化療聯合使用時，可改善 her-2-neu 過表達腫瘤患者的轉移性疾病進展時間。

輔助治療設定

• MD 安德森，2005 年 (2001-3) - 赫賽汀加紫杉醇/FEC 化療。評估 pCR。
  • PMID 15738535 — “用曲妥珠單抗、紫杉醇和表柔比星化療進行新輔助治療後，人表皮生長因子受體 2 陽性可手術乳腺癌的病理完全緩解率顯著提高：一項針對人表皮生長因子受體 2 陽性可手術乳腺癌的隨機試驗結果。” Buzdar AU 等。J Clin Oncol. 2005 年 6 月 1 日；23(16)：3676-85。
  • 42 名患者。II-IIIA 期，Her-2-neu 3+ 或 FISH 陽性。紫杉醇 x 4，然後 FEC x 4，然後手術 + 放療。隨機分組為 +/- 每週赫賽汀 x 24 周，與第一個化療週期同時進行。
  • pCR 為 26%（化療）vs 65.2%（赫賽汀）。試驗提前停止。

• NSABP B-31 和 NCCTG N9831，2005 年
  • NSABP B-31 (2000-05)
    • 可手術乳腺癌，Her-2 陽性伴有 LN+。需要 FISH 擴增或免疫組織化學 3+。需要腋窩淋巴結清掃。
    • 兩個組別：1) ACx4 -> 紫杉醇 x 4，2) 同樣化療 + 每週赫賽汀 x 1 年（從第一個紫杉醇劑量開始）。紫杉醇為 q3w（90% 的患者）。赫賽汀 2 mg/kg。
  • NCCTG N9831 (2000-05)
    • 還納入了高危淋巴結陰性疾病（截至 2003 年）->2 釐米且 ER+ 或 PR+，或 >1 釐米且 ER-/PR-。允許使用前哨淋巴結。
    • 三個組別：1) ACx4 -> 每週紫杉醇 x 12，2) ACx4 -> 每週紫杉醇 x 12 -> 赫賽汀 1 年，3) ACx4 -> 紫杉醇 + 赫賽汀（同時開始）
  • 這兩項試驗在紫杉醇、激素治療和放療的順序方面略有不同，但非常相似。
  • 綜合結果
    • 中期；2005 PMID 16236738 全文 — “曲妥珠單抗加輔助化療治療可手術 HER2 陽性乳腺癌。” Romond EH 等。N Engl J Med. 2005 年 10 月 20 日；353(16)：1673-84。
      • 對 B-31 中的 2043 名患者（計劃中的 2700 名）和 NCCTG 中的 1633 名患者（計劃中的 2000 名）進行的中期分析。
      • 赫賽汀組的 3 年 DFS 提高了 12%。死亡風險降低了 33%。NYHA III-IV 級心力衰竭的發生率高達 4.1%。DM 降低了 8%。赫賽汀組孤立性腦轉移更常見。H 的順序給藥可能不如與化療同時給藥有效。
    • 4 年；2011 PMID 21768458 -- “曲妥珠單抗加輔助化療治療可手術人表皮生長因子受體 2 陽性乳腺癌的 4 年隨訪：NCCTG N9831 和 NSABP B-31 資料的聯合分析。” (Perez EA，J Clin Oncol. 2011 年 7 月 18 日。[提前線上出版])
      • DFS 顯著降低，死亡人數減少 39%。
  • 心臟功能障礙；2005 PMID 16258083 — “一項隨機試驗比較多柔比星和環磷醯胺後紫杉醇，伴或不伴曲妥珠單抗作為淋巴結陽性人表皮生長因子受體 2 過表達乳腺癌的輔助治療：NSABP B-31。” Tan-Chiu E 等。J Clin Oncol. 2005 年 11 月 1 日；23(31)：7811-9。
  • H+RT 同時進行；2009 PMID 19349549 -- “可手術乳腺癌的放療和輔助曲妥珠單抗：來自 NCCTG III 期試驗 N9831 的耐受性和不良事件資料。” (Halyard MY，J Clin Oncol. 2009 年 6 月 1 日；27(16)：2638-44. Epub 2009 年 4 月 6 日.)
    • 1503 名患者的亞組分析。無 IM 淋巴結放療。中位隨訪時間為 3.7 年。
    • 結果：急性皮膚反應、肺炎、呼吸困難、咳嗽、吞嚥困難或中性粒細胞減少無差異。AC-TH 比 AC-T 出現白細胞減少更嚴重（OR 1.9）。無論哪一側都沒有心臟事件差異（累積發生率約為 2.5%）。
    • 結論：輔助 RT 和赫賽汀同時進行與急性不良反應增加無關。

• 赫賽汀輔助治療 (HERA)，2005 年 (2001-05) - 也稱為 BIG (國際乳腺癌組) 01-01
  • 5081 名患者。LN+ 或 LN- 且 >1 釐米。在完成輔助治療後對患者進行隨機分組。必須完成至少 4 個週期。
    • 隨機分組為：1) 觀察，2) 1 年，或 3) 2 年赫賽汀治療。赫賽汀為 q3w 給藥（6 mg/kg）。
  • 結果
    • PMID 16236737，2005 年 全文 — “輔助化療後曲妥珠單抗治療 HER2 陽性乳腺癌。” Piccart-Gebhart MJ 等。N Engl J Med. 2005 年 10 月 20 日；353(16)：1659-72。
      • 對一年治療組進行了中期分析。2 年 DFS 提高了 8.4%，降低了 50%。OS 無差異。33% 出現腦轉移。
    • 2 年更新：PMID 17208639，2007 — “輔助化療後曲妥珠單抗治療 HER2 陽性乳腺癌的 2 年隨訪：一項隨機對照試驗。” Smith I 等。《柳葉刀》。 2007 年 1 月 6 日；369(9555)：29-36。
      • 在中位隨訪時間為 2 年後，輔助曲妥珠單抗治療的總體生存獲益顯著。與僅觀察相比，曲妥珠單抗治療死亡風險的未校正危險比 (HR) 為 0.66 (95% CI 0.47-0.91；p=0.0115)。

• FinHer, 2006 (2000-2003)
  • 232 名女性，LN+ 或高危 LN-（腫瘤 > 2 釐米且 ER/PR-），伴有 HER2/neu 基因擴增。隨機分組為 9 個週期每週曲妥珠單抗治療 vs 不使用曲妥珠單抗治療，同時進行化療（多西他賽或長春瑞濱 x 3 個週期 q3w（第 1、4、7 周）+/- 曲妥珠單抗，隨後進行 FEC（氟尿嘧啶、表柔比星和環磷醯胺）x 3 個週期 q3w）。
  • 注意：her2neu+ 隨機分組是 1010 名女性總體的更大試驗的一部分，隨機分組為多西他賽 vs 長春瑞濱，隨後進行 FEC，如上所述。
  • 結果
    • PMID 16495393，2006 — “輔助多西他賽或長春瑞濱伴或不伴曲妥珠單抗治療乳腺癌。” Joensuu H 等。N Engl J Med. 2006 年 2 月 23 日；354(8)：809-20。
      • 接受曲妥珠單抗治療的患者 3 年無復發生存率更高（89% vs 78%；P=0.01）。曲妥珠單抗與左心室射血分數降低或心力衰竭無關。

CDK4/6 抑制劑

• 獲批的 CDK4/6 抑制劑
  • 帕博西尼 (Ibrance)：獲批用於治療 HR+/HER2- 晚期或轉移性乳腺癌，與激素治療聯合使用。
  • 瑞博西尼 (Kisqali)：獲批用於治療 HR+/HER2- 晚期或轉移性乳腺癌，與激素治療聯合使用。
  • 阿貝西尼 (Verzenio)：獲批用於治療 HR+/HER2- 晚期或轉移性乳腺癌，單獨使用或與激素治療聯合使用。
• Tim Dukelow 等。CDK4/6 抑制劑在乳腺癌中的應用。抗癌藥物。2015 年 9 月；26(8)：797-806。(PMID: 26053278)
• Laura M Spring 等。CDK 4/6 抑制劑在乳腺癌中的應用：當前爭議和未來方向。Curr Oncol Rep. 2019 年 2 月 26 日；21(3)：25。(PMID: 30806829)

用於風險評估的多基因檢測

• Oncogene DX
  • Oncotype 研究
  • PMID 15591335，2004 — “預測接受他莫昔芬治療的淋巴結陰性乳腺癌復發風險的多基因檢測。” Paik S 等。N Engl J Med. 2004 年 12 月 30 日；351(27)：2817-26。
    • 淋巴結陰性、ER 陽性腫瘤女性的遠端復發可能性。研究了 21 個前瞻性確定的基因。來自 NSABP B-14 的 668 名患者的佇列。
    • 結論：陽性驗證研究。Oncotype DX 檢測準確地預測了 DM 風險。

促紅細胞生成素

• 乳腺癌促紅細胞生成素生存試驗 (BEST) (多國：加拿大、歐洲、澳大利亞、南非)(2000-2002)
  • 隨機分組。由於不良結果提前停止。939 名患者，轉移性乳腺癌。組別 1)安慰劑 vs. 組別 2)Epo 以維持 Hgb 為 12-14 g/dL，並在 Hgb <13 g/dL 時開始使用。
  • 2005 PMID 16087945 -- “用重組人促紅細胞生成素α維持主要為非貧血的接受一線化療的轉移性乳腺癌患者的正常血紅蛋白水平：一項生存研究。” (Leyland-Jones B，J Clin Oncol. 2005 年 9 月 1 日；23(25)：5960-72. Epub 2005 年 8 月 8 日.)
    • 結果：1 年 OS 安慰劑組 76% vs. Epo 組 70% (SS)；腫瘤反應無差異。
    • 結論：Epo 用於維持高 Hgb 與生存率降低相關。