放射腫瘤學/前列腺/自然史

• 傳統上，觀察等待被定義為在疾病進展到有症狀的區域性晚期或轉移性疾病之前不進行治療。姑息治療採用雄激素剝奪治療
• 在 PSA 時代，用觀察等待管理的患者有時仍然用定期 PSA 檢測進行監測。這可能允許在將來進行干預
• 積極監測正在作為一種策略進行評估，以監測低危疾病患者的系列 PSA (PSA-DT) 和重複活檢，並在必要時積極干預以進行治癒性干預 (RP 或 RT)

潛伏性前列腺癌

• 韋恩州立大學；1993 年 PMID 8326560 -- "年輕男性患者中前列腺癌和前列腺上皮內瘤變的發生頻率" (Sakr WA, J Urol. 1993 年 8 月；150(2 Pt 1):379-85.)
  • 前瞻性研究。152 名患者，年齡 10-49 歲，大多數死於外傷。在死亡後 24 小時內切除前列腺。黑人 65%，白人 35%。
  • 結果：按十年劃分的前列腺癌病灶 - 20 多歲 0% 對比 30 多歲 27% 對比 40 多歲 34%。大多數患者具有 2 個或多個病灶
  • 結論：PCA 的自然史必須包含比以前意識到的更多年

臨床上不重要的前列腺癌

• 漢堡；2008 年 (1992-2003) PMID 18553365 -- "當代男性根治性前列腺切除術中預測臨床上不重要的前列腺癌的工具的批判性評估" (Chun FK, Cancer. 2008 年 8 月 15 日；113(4):701-9.)
  • 將臨床上不重要的前列腺癌 (IPCa) 定義為器官侷限性癌，腫瘤體積 < 0.5 cc 且沒有 Gleason 4 或 5 型。
  • 開發了一種基於 PSA、臨床分期和活檢特徵的預測 IPCa 的列線圖。
  • 在研究的 1132 名男性中，在 65 名 (5.7%) 中發現了 IPCa。列線圖的準確率為 90%。然而，在外部驗證中，在列線圖臨界值範圍內被認為有高機率患有 IPCa 的患者中，有 63% 在前列腺切除術中被發現患有侵襲性前列腺癌。
  • 目前用於預測 IPCa 的模型效能較差，存在將具有侵襲性生物學特徵的患者誤診為患有 IPCa 的風險。

評論

• 約翰·霍普金斯大學/美國國立癌症研究所；2012 年 尚未獲得 PMID 全文 -- "Gleason 評分 6 腺癌：是否應該將其標記為癌症？" (Carter HB, J Clin Oncol 2012. -- 2012 年 10 月 1 日線上搶先出版。)
  • 討論了更新的 Gleason 評分系統以及在舊系統中較低等級腫瘤向新系統中 G 6 的分期遷移。在 10-15 年內，不到 3% 的被診斷為 Gleason <= 6 前列腺癌的男性會死於前列腺癌，無論是否進行治療。

觀察等待

• 觀察等待/延遲治療可能對於一些早期 PCA 患者來說是一個合理的選擇，特別是如果他們的預期壽命 <10 年。對於區域性 PCA 患者，10 年的疾病特異性生存率約為 85%。上面連結的研究是在 PSA 時代之前診斷的患者中進行的。遺憾的是，缺乏隨機的多機構試驗。
• 與觀察等待相比，根治性前列腺切除術略微降低了總體死亡率（10 年降低 6%），並且顯著降低了疾病特異性死亡率、轉移風險和區域性進展風險。這種益處可能僅限於 <65 歲的患者，應進一步探討。然而，在下面的瑞典試驗中，大多數男性患有可觸及的（T2）癌症，而大多數北美男性患有 T1c 疾病。目前尚不清楚這些結果對當前患者群體的普適性如何，以及 RP 在這些時間範圍內是否仍然顯著優於觀察等待。
• 羅斯威爾公園前列腺癌死亡率估算器

佇列研究

• 康涅狄格腫瘤登記處 (1971-84)
  • 回顧性佇列研究。透過康涅狄格腫瘤登記處識別出 767 名患者。臨床侷限性。無篩查（TURP 60%，活檢 26%）中位年齡 69 歲。接受觀察或立即 ADH（42%）或延遲激素治療。
  • 20 年；2005 年 PMID 15870412 — "臨床侷限性前列腺癌保守管理的 20 年結果" (Albertsen PC, JAMA. 2005 年 5 月 4 日；293(17):2095-101.) 中位隨訪時間 24 年
    • 結果：20 年 CSS 為 71%，OS 為 7%。按 Gleason 評分劃分的 CSS：2-6 為 81%，7 為 55%，8-10 為 34%。
    • 死亡率：前 15 年每年為 3.3%，此後每年為 1.8%。低等級（GS 2-4）每年為 0.6%，高等級（GS 8-10）每年為 12%
    • 結論：對於低危人群（Gleason 2-4），死於前列腺癌的風險較低。對於 Gleason 8-10，在 10 年內死亡的風險很高。對於 Gleason 5-6 則處於中等水平。死亡率風險不支援對區域性低等級 PCA 進行積極治療
    • 評論 PMID 15870419：疾病等級相對較低（33% GS <=5 與當代系列中約 5% 相比），許多患者接受過 TURP（實際上是預防性的部分前列腺切除術，降低了死於 PCA 的風險），許多患者患有嚴重的慢性疾病（在早期 PSA 篩查中不太常見，並且預期會死於競爭性原因）

• 瑞典奧勒布羅醫療中心 (1977-1984)
  • 基於人口的研究，瑞典的一個縣。診斷出 642 例前列腺癌，無篩查（16% 在 TURP 中，84% 臨床上可觸及；47% 侷限性，28% 區域性晚期，25% 轉移性）。平均年齡 72 歲。223 名患者，臨床 T0-T2，接受觀察等待。在疾病進展時進行激素治療
  • 10 年；1992 PMID 1556796 — “早期未經治療的 前列腺癌患者的 10 年生存率很高。”（Johansson JE，JAMA。1992 年 4 月 22-29 日；267(16):2191-6。）
  • 15 年；1997 PMID 9020270 — “前列腺癌的 15 年生存率。一項在瑞典進行的前瞻性、人群為基礎的研究。”（Johansson JE，JAMA。1997 年 2 月 12 日；277(6):467-71。）平均隨訪 14 年，84% 的患者死亡
    • 結局：15 年無進展生存率 (PFS) 為 36%，15 年無癌生存率 (CSS) 為 54%，15 年總生存率 (OS) 為 12%。侷限性疾病 PFS 為 48%，CSS 為 81%（無論是否治療），OS 為 20%。區域性晚期疾病 PFS 為 47%，CSS 為 56%，OS 為 3%。轉移性疾病 PFS 為 6%，CSS 為 6%，OS 為 1%
    • 結論：侷限性前列腺癌患者在積極觀察後具有良好的預後，而區域性晚期或轉移性疾病患者需要積極治療
  • 20 年；2004 PMID 15187052 -- “早期侷限性前列腺癌的自然病程。”（Johansson JE，JAMA。2004 年 6 月 9 日；291(22):2713-9。）
    • 223 例早期（T0-T2）最初未經治療的 前列腺癌患者的亞組。無患者失訪。平均隨訪 21 年
    • 結局：40% 的患者出現進展，17% 的患者出現轉移性疾病，16% 的患者死於 前列腺癌。大多數癌症在最初的 15 年中呈惰性過程，然而，從 15 年到 20 年，PFS（從 45% 降至 36%）、DMFS（從 77% 降至 51%）和 CSS（從 79% 降至 54%）顯著下降。前列腺癌死亡率從 15/1000 增加到 44/1000（SS）
    • 結論：雖然大多數在早期階段診斷出的 前列腺癌呈惰性過程，但從長遠來看可能會發展為侵襲性轉移性疾病

• 丹麥；1997，（1979-83）- PMID 9307192 - “基於丹麥人群的 前列腺癌自然病程，該人群未接受旨在治癒的治療。”（Borre M，Cancer。1997 年 9 月 1 日；80(5):917-28。）
  • 一個縣的人群為基礎研究。無篩查。719 例病例。15 年的中位隨訪。45% 的病例被偶然發現。31% 患者為器官侷限性。62% 患者死於 前列腺癌。
  • 疾病特異性生存率在 1 年時為 80%，在 5 年時為 38%，在 10 年時為 17%。

• 卡羅林斯卡；1997 PMID 9372882 -- “臨床侷限性低級別 前列腺癌的延遲治療：卡羅林斯卡系列的實際 10 年和預計的 15 年隨訪。”（Adolfsson J，Urology。1997 年 11 月；50(5):722-6。）
  • 122 例在 1978 年至 1982 年期間診斷出的可觸及、臨床侷限性、低級別 前列腺癌患者
  • 10 年無進展生存率 (DFS) 為 90%；15 年 DFS 為 75%
  • 在隨訪或死亡前，有 58 例（48%）患者未接受過抗腫瘤治療。如果仍然存活，在診斷後 5 年和 10 年未接受治療的可能性分別為 71% 和 43%
  • 結論：“我們的資料在 10 年的觀察期內已經成熟，根據這些資料，對於預期壽命為 10 年或更短的臨床侷限性低級別 前列腺癌患者，延遲治療是一種有效的選擇。超過 10 年的資料尚不確定，堅定的結論將是推測性的，但我們的研究結果表明，對於預期壽命超過 10 年的侷限性 前列腺癌患者，可能還有空間進行有效的區域性治療。”

薈萃分析

• 薈萃分析，1998 - PMID 9554328 -- 對臨床侷限性 前列腺癌的積極觀察進行的分析。（Steinberg GD，J Urol 1998；159:1431-6。）
  • 結論：“對於預期壽命不到 10 年且具有良好或可能中等分化的低容量 前列腺癌的男性，積極觀察可能是最佳治療選擇。然而，從老年男性積極觀察研究得出的結論不能也不應該應用於更年輕、更健康的男性或那些患有更晚期或更具侵襲性疾病的男性。如果治療無效，這些男性中的許多人將死於 前列腺癌。結論：大多數預期壽命超過 10 到 15 年的 前列腺癌患者應該接受治癒性治療。”

• 薈萃分析，1994 - PMID 8272085 — 臨床侷限性 前列腺癌的保守治療結果。（Chodak GW，N Engl J Med。1994 年 1 月 27 日；330(4):242-8。）
  • 來自六項非隨機研究的薈萃分析，研究了 828 例接受了臨床侷限性 前列腺癌保守治療的患者。
  • 10 年疾病特異性生存率在 1 級或 2 級腫瘤中為 87%，在 3 級腫瘤中為 34%（3 例中的 1 例）。**無轉移生存率（從其他原因導致的死亡中剔除）分別為 81%、58%、26%，分別對應於每個級別。**
  • 結論：“對於某些患有 1 級或 2 級臨床侷限性 前列腺癌的男性，特別是那些預期壽命平均為 10 年或更短的男性來說，最初的保守治療和延遲激素治療策略是一個合理的選擇。對於患有 3 級 前列腺癌的男性，需要新的治療策略。”

• 薈萃分析，1993 PMID 8319164 -- 可觸及的臨床侷限性 前列腺癌的治療的最新結果。（Adolfsson J，Cancer。1993 年 7 月 15 日；72(2):310-22。）
  • 自 1980 年以來的侷限性癌症研究的文獻綜述
  • 10 年 DFS 分別為根治性前列腺切除術的 93%，延遲治療的 83% 和外部放射治療的 62%。
  • 結論：“根據我們的分析，臨床侷限性 前列腺癌通常具有漫長的病程，與顯著的競爭死亡率和根治性前列腺切除術在 10 年內對所用終點的邊際益處相關。”

積極觀察與根治性治療

• SEER-Medicare 研究，2006 年（1991-99）- PMID 17164454 — “與老年男性侷限性 前列腺癌的治療或觀察相關的生存率。”Wong YN 等。JAMA。2006 年 12 月 13 日；296(22):2683-93。
  • 來自 SEER 資料庫的 44,000 名男性（年齡 65-80 歲），在 1991-99 年被診斷出患有器官侷限性低級別或中級別 前列腺癌。將治療定義為放射治療或前列腺切除術（但不是激素），將觀察定義為未接受過放射治療、手術或激素。32,000 人接受了治療，12,000 人接受了觀察。研究時間為 12 年。
  • 觀察組的 37% 死亡，而治療組的 23% 死亡。治療的 HR = 0.69。在所有亞組中都觀察到益處，包括年齡在 75-80 歲之間的老年男性。
  • 結論：建議積極治療可以提高低風險到中風險 前列腺癌的生存率。可能存在選擇性偏差。

積極觀察與前列腺切除術

• VA/NCI/AHRQ 合作研究計劃第 407 號（PIVOT）（1994-2002）-- 根治性前列腺切除術與積極觀察
  • 隨機。731 名男性。年齡 <= 75 歲，預期壽命至少 10 年。臨床侷限性 T1-T2，任何級別。PSA < 50，骨掃描陰性。clinicaltrials.gov 條目
  • 1997 PMID 9268976 -- “前列腺癌干預與觀察試驗 (PIVOT)。”（Wilt TJ，Oncology (Williston Park)。1997 年 8 月；11(8):1133-9；討論 1139-40、1143。）
    • 試驗概述。在 VA 和 NCI 的醫療中心進行。主要結局是所有原因導致的死亡率。次要結局是 前列腺癌和治療相關的發病率和死亡率、健康狀況、疾病特異性結局的預測因素以及成本效益。
  • 2009 PMID 18783735 -- “前列腺癌干預與觀察試驗：VA/NCI/AHRQ 合作研究計劃第 407 號 (PIVOT)：一項比較根治性前列腺切除術與積極觀察的隨機對照試驗的設計和基線結果，針對患有臨床侷限性 前列腺癌的男性。”（Wilt TJ，Contemp Clin Trials。2009 年 1 月；30(1):81-7。2008 年 8 月 23 日發表。）
    • 研究概述。篩選了 13,022 名男性；5,023 名男性符合入選標準；731 名男性同意參與並被隨機分組。
    • 描述：平均年齡 67 歲。PSA 中位數為 7.8 ng/ml。低風險 43%，中風險 36%，高風險 20%。主要透過升高的 PSA 檢測到
    • 結論：具有代表性的美國 前列腺癌患者人群
  • 2012 PMID 22808955 -- “根治性前列腺切除術與侷限性 前列腺癌的觀察。”（Wilt 等人 NEJM 2012）
    • 結局：171 人（47.0%）被分配到根治性前列腺切除術組，183 人（49.9%）被分配到觀察組（風險比為 0.88；95% 置信區間 [CI] 為 0.71 至 1.08；P = 0.22；絕對風險降低為 2.9 個百分點）。
      • 根治性前列腺切除術組：21 人（5.8%）死於 前列腺癌，而被分配到觀察組的 31 人（8.4%）死於 前列腺癌（風險比為 0.63；95% CI 為 0.36 至 1.09；P = 0.09；絕對風險降低為 2.6 個百分點）。
      • 根治性前列腺切除術與 PSA 值大於 10 ng/ml 的男性（P = 0.04，存在互動作用）以及可能具有中風險或高風險腫瘤的男性（P = 0.07，存在互動作用）的所有原因導致的死亡率降低相關。
    • 結論：在 PSA 檢測早期診斷出侷限性 前列腺癌的男性中，根治性前列腺切除術與積極觀察相比，在至少 12 年的隨訪中，沒有顯著降低所有原因導致的死亡率或 前列腺癌死亡率。絕對差異小於 3 個百分點。
    • 評論：PMID 23141224。Walsh 博士 - 約翰霍普金斯泌尿外科
      • 僅招募了 731 名男性，而不是 2,000 名。
      • 協議中規定“預期壽命至少為 10 年”是入選標準，到 10 年時，幾乎一半的參與者已經死亡，手術組僅剩 176 人，觀察組僅剩 187 人，到 15 年時，只有 30% 還活著。他們沒有招募健康且適合接受手術的男性並將其隨機分配到觀察組；相反，他們招募了預期壽命有限且適合接受觀察的男性，並將他們隨機分配到手術組。
      • “PIVOT 結果告訴我們的只是，對於預期壽命為 10 年或更短且患有低容量疾病的男性，手術不是理想的選擇。這是一個老生常談，遠不是什麼“遊戲規則改變者”。本文中的資訊對一個健康狀況良好的 40 多歲、50 多歲或 60 歲出頭的男性來說幫助不大，他正試圖弄清楚自己應該怎麼做。”
  • 2017 年（20 年）PMID 28700844 -- “早期 前列腺癌前列腺切除術與觀察的隨訪。”（Wilt TJ，N Engl J Med。2017 年 7 月 13 日；377(2):132-142。）
    • 隨訪 19.5 年（中位數為 12.7 年）。
    • 中位生存率：13.0 年（手術）vs 12.4 年（觀察）。歸因於 前列腺癌的死亡率：7.4% vs 11.4%。
    • 針對疾病進展的治療（在觀察組中）：在 59.7% 的患者中。21.7% 的患者接受了雄激素剝奪治療，而 44.4% 的患者接受了雄激素剝奪治療。
    • 觀察組的 20.4% 的男性接受了確定的治療。
    • 結論：對患有侷限性 前列腺癌的男性進行近 20 年的隨訪後，手術與積極觀察相比，沒有顯著降低所有原因導致的死亡率或 前列腺癌死亡率。手術與觀察相比，發生不良事件的頻率更高，但治療疾病進展的頻率更低，主要是針對無症狀、區域性或生化進展的治療。

• 斯堪的納維亞 SPCG-4 (1989-99) - 前列腺切除術 vs 積極觀察
  • 隨機對照。695 名男性，早期前列腺癌 (T1-T2)，活檢證實。無輔助治療。如有症狀性區域性進展，則用睪丸切除術或 GnRH 類似物治療。臨床隨訪包括 PSA 和體檢。死亡原因評估為死於前列腺癌（如果出現進展性遠處轉移）或死於其他原因。75% 的患者患有 T2 腫瘤。
  • 生活質量；2002 PMID 12226149 -- "根治性前列腺切除術或積極觀察後的生活質量。" (Steineck G, N Engl J Med. 2002 年 9 月 12 日；347(11)：790-6.)
    • 326/376 名瑞典患者，隨機對照於 1989 年至 1996 年。平均隨訪 4 年
    • 症狀
      • RP 後更差：勃起功能障礙 (80% vs 45%)；尿漏 (49% vs 21%)
      • 觀察後更差：尿路梗阻 (28% vs 44%)
      • 無差異：腸道功能、焦慮、抑鬱、幸福感、生活質量
    • 結論：風險不同，但對幸福感或主觀生活質量沒有影響
  • 6 年；2002 PMID 12226148 — "一項將根治性前列腺切除術與早期前列腺癌積極觀察進行比較的隨機試驗。" Holmberg L 等。N Engl J Med. 2002 年 9 月 12 日；347(11)：781-9。
    • 平均隨訪 6.2 年。115 人死亡：47 人死於前列腺癌 (31 人為積極觀察，WW；16 人為根治性前列腺切除術，RP)。RP 組 5 年死於前列腺癌的風險降低 2%，8 年降低 6.6%。風險比為 0.5。遠處轉移風險：8 年差異 14% (HR=0.63)。需要激素治療：24% (WW) vs 17%。總體生存率無差異。
  • 8 年；2005 PMID 15888698 — "早期前列腺癌的根治性前列腺切除術與積極觀察。" Bill-Axelson A 等。N Engl J Med. 2005 年 5 月 12 日；第 352 卷 (19)：1977-1984。中位隨訪 8.2 年。
    • 結果：10 年 OS RP 91% vs WW 86% (RR=0.74，SS)，10 年 DFS 90% vs 85% (SS)，10 年 DMFS 85% vs 75% (SS)，10 年 LC 81% vs 56% (SS)
    • 結論：前列腺癌的治療可減少 5% 與癌症相關的死亡和 5% 的總體死亡。由於滯後時間和階段遷移，可能不適用於 PSA 篩查的現代時代。
  • 11 年；2008 PMID 18695132 -- "區域性前列腺癌的根治性前列腺切除術與積極觀察：斯堪的納維亞前列腺癌組-4 隨機試驗。" (Bill-Axelson A, J Natl Cancer Inst. 2008 年 8 月 20 日；100(16)：1144-54. Epub 2008 年 8 月 11 日。) 中位隨訪 10.8 年 (3 周 - 17.2 年)
    • 結果：12 年死於 PCA 手術 12% vs 觀察 18% (SS)；12 年 DM 率 19% vs 26% (SS)。對於手術，如果 ECE+ PCA 死亡率比 ECE- 高 14 倍
    • 結論：RP 可降低 PCA 病死率，手術後 10 多年，獲益幾乎沒有進一步增加
  • 2011 PMID 21542742 -- "早期前列腺癌的根治性前列腺切除術與積極觀察。" (Bill-Axelson A, N Engl J Med. 2011 年 5 月 5 日；364(18)：1708-17.) 中位隨訪 12.8 年
    • 15 年死於 PCA 14.6% 手術組和 20.7% 觀察組 (SS)；RR=0.62。生存獲益僅限於 65 歲以下的男性。總體 NNT 為 15，65 歲以下男性為 7。
    • 結論：RP 與前列腺癌死亡率降低相關。獲益僅限於 65 歲以下的男性。

• VACURG (1967-1975) -- 前列腺切除術 vs 積極觀察
  • 隨機對照。111/142 名患者，前列腺癌 I 期（無觸診腫瘤）或 II 期（觸診腫瘤被認為侷限於前列腺包膜），隨機分組前未進行診斷性骨盆分期。組 1）根治性前列腺切除術與組 2）安慰劑
  • 1988 PMID 3187435 -- "區域性前列腺癌的治療。根治性前列腺切除術與安慰劑。15 年隨訪。" (Madsen PO, Scand J Urol Nephrol Suppl. 1988；110：95-100.)
    • 結果
      • I 期：5 年 OS RP 87% vs 安慰劑 67%，10 年 48% vs 43%，15 年 23% vs 13%
      • II 期：5 年 RP 92% vs 安慰劑 90%，10 年 37% vs 55%，15 年 17% vs 20%
    • 結論：無論是按分期還是總體，累積生存率均無顯著差異
  • 1995 PMID 8578259 -- "根治性前列腺切除術與早期前列腺癌的期待性治療。一項前瞻性隨機研究的 23 年隨訪" (Iversen P, Scand J Urol Nephrol Suppl. 1995；172：65-72.) 中位隨訪 23 年
    • 結果：中位 OS RP 10.6 年 vs 安慰劑 8 年 (NS)。RP 組 I 期患者中位 OS 優於安慰劑組 (RR 1.5)，但在對失衡進行 Cox 校正後，無論是按分期還是所有分期組合，均無差異
    • 結論：樣本量小，統計效力有限。Gleason 評分有統計學意義的差異
  • 評論：“儘管兩組死於前列腺癌的比例相似，但方法學缺陷使得該研究結論值得懷疑。” (Chodak, NEJM 1994)

積極監測

• 早期前列腺癌的個體化管理
  • 對癌症嚴重的患者，建議進行治癒性治療
  • 低風險疾病患者可以透過定期 PSA 和重複前列腺活檢進行積極監測。繼續 AS 或進行治癒性治療的決定是根據患者的具體情況來決定的
    • 初始入選標準通常是低風險疾病：cT1-T2，GS <=6（有時 <=7），PSA <10（有時 PSA <15 或 <20），PSA 速度慢 (PSA DT >4 年)
    • 監測策略尚未完善
    • 行動閾值也尚未明確界定
  • NCCN 指南建議對一些低風險和中風險前列腺癌患者採用 AS 作為治療策略

策略

積極監測策略的比較 (資格、進展定義和評估頻率)

• START 試驗，NCIC PR.11 (2007 年至今)
  • 資格：T2b 及以下，Gleason 6 或更低，PSA 10 或更低。
  • PSA 進展：PSA-DT < 3 年 (基於至少 5 個值，持續至少 12 個月)。或 PSA > 20 (至少連續兩次測量)。
  • 活檢進展：Gleason 模式以 4 或更高為主 (即 4+3 或更高)。
  • 臨床進展：區域性進展導致出現尿瀦留、肉眼血尿或腎積水的症狀。遠處轉移。
  • 評估
    • 檢查：DRE 每 3 個月 1 次，持續 2 年，之後每 6 個月 1 次
    • PSA：每 3 個月 1 次，持續 2 年，之後每 6 個月 1 次
    • 重新活檢：在第 1 年、第 4 年、第 7 年、第 10 年進行，之後每 5 年進行一次

試驗

正在進行

• START 試驗，NCIC PR.11 (2007 年至今) -- III 期。根治性治療 (前列腺切除術、RT 或近距離放射治療) vs 積極監測
  • 資格：T2b 及以下，Gleason 6 或更低，PSA 10 或更低

已完成

• 瑞典國家登記處；2010 (1997-2002) PMID 20562373 -- "區域性前列腺癌的預後：瑞典國家前列腺癌登記處隨訪研究。" (Stattin P, J Natl Cancer Inst. 2010 年 6 月 18 日。[Epub 提前發表])
  • 回顧性研究。國家前列腺癌登記處佇列，6849 名患者，年齡 ≤ 70 歲，前列腺癌，cT1-T2，GS ≤ 7，PSA <20 ng/ml，接受監測治療 (積極監測或積極觀察，n=2021) 或治癒性治療 (RP n=3399 或 RT n=1429)。低風險 (T1，GS 2-6，PSA <10) 佔 39%。低風險患者中 40% 接受監測，中風險患者中 22% 接受監測。中位隨訪 8.2 年
  • 結果：10 年 CSS 監測組 3.6% vs 治癒性治療組 2.7% (RP 2.4% vs RT 3.3%)。低風險 2.4% vs 0.7% (RP 0.4% vs RT 1.8%)。中風險 5.2% vs 3.6% (RP 3.4% vs RT 3.8%)。10 年死於競爭性原因的風險 19% vs 10%。所有原因造成的死亡率與同年齡段人群相當
  • 結論：對於許多低風險疾病患者，監測可能是一個合適的治療選擇

• 多倫多 (1995-2002)
  • II 期。450 名患者。初始標準為有利疾病 (T1b-T2b，GS 6，PSA <10) 或年齡 >70 的中度疾病患者 (PSA <15 或 GS 3+4=7)。1999 年修正為僅包括有利疾病。中風險 (T3，PSA 10-15，或 GS 7) 佔 19%。每 3 個月監測 PSA 2 年，如果穩定，則每 6 個月監測 PSA 1 次，並在 6-12 個月後以及之後每 3-4 年進行一次重複活檢，直到 80 歲。在 6 個月和 3 次 PSA 後做出初始決定，以計算 PSA-DT。治療觸發因素：PSA-DT <3 年，進展到 GS 7，或臨床進展 (前列腺結節)
  • 2014 尚未獲得 PMID -- "前列腺癌大型積極監測佇列的長期隨訪" (Klotz L, J Clin Oncol -- 線上提前發表，2014 年 12 月 15 日) 中位隨訪 6.4 年
    • 結果：10 年和 15 年 CSS 分別為 98.1% 和 94.3%。819 人存活。85% 的預計 OS。15 人死於 PCa (1.5%)。1.3% 的患者出現轉移性疾病。
    • 繼續監測：5 年 75.7%；10 年 63.5%；15 年 55%。
    • 結論：“對有利風險前列腺癌進行積極監測是可行的，在 15 年的時間框架內似乎是安全的。在我們的人群中，2.8% 的患者出現了轉移性疾病，1.5% 的患者死於前列腺癌。這種死亡率與最初進行明確干預的有利風險患者的預期死亡率一致。”
  • 2010 PMID 19917860 -- "區域性前列腺癌大型積極監測佇列長期隨訪的臨床結果。" (Klotz L, J Clin Oncol. J Clin Oncol. 2010 年 1 月 1 日；28(1)：126-31. [Epub 2009 年 11 月 16 日]) 中位隨訪 6.8 年
    • 結果：OS 79%；10 年 OS 68%，但 10 年 CSS 97%，bPFS 87%。總體而言，30% 的患者被重新分類為更高風險，並接受明確治療 (RT+/-ADT 67%，ADT 單獨治療 7%，手術 26%)。治療預測因子為 T2，GS >6。所有 PCA 死亡 (n=5) 均發生在被重新分類為更高風險的男性中
    • 根治性治療 (n=117)：PSA 失敗 50%。PSA-DT <3 是死亡的預測因子
    • 結論：前列腺癌 PSA 失敗率低（13%）和死亡率低（3%）。在重新分類的患者中，PSA 失敗率為 50%。
  • 2006 PMID 16414494 -- “有利風險前列腺癌的積極監測與選擇性延遲干預。” (Klotz L, Urol Oncol. 2006 年 1 月 - 2 月；24(1):46-50.)
    • 分析了 299 名患者。
    • 8 年結果：65% 免於治療；DSS 99%
    • 結論：對所有患者進行徹底治療和密切觀察之間，AS 與選擇性延遲干預是一種切實可行的中間路線。
  • 2006 PMID 16952640 -- “對積極監測患者的前列腺特異性抗原動力學建模。” (Zhang L, J Urol. 2006 年 10 月；176(4 Pt 1):1392-7；討論 1397-8.)
    • 分析了 231 名患者。
    • 結果：40% 高度進展風險，60% 低度進展風險。模型已開發。
    • 結論：在最初監測後約 2.3 年，可以推薦理性決策。
  • 2004 PMID 15003150 -- “未經治療的低度至中度區域性前列腺癌的初始和隨訪活檢之間的組織學分級比較。” (Choo R, Can J Urol. 2004 年 2 月；11(1):2118-24.)
    • 123 名患者。67/123 進行了重複活檢。活檢的中位時間為 22 個月。
    • 格里森評分：升級 28%，相同 30%，降級 40%；31% 無惡性腫瘤。
    • 結論：重複活檢時組織學未出現一致性升級。
  • 2004 PMID 15535443 -- “積極監測與選擇性延遲干預：利用自然病程指導良好風險前列腺癌的治療。” (Klotz L, J Urol. 2004 年 11 月；172(5 Pt 2):S48-50；討論 S50-1.)
    • PSA-DT：中位數為 7.0 年，35% >10 年。
    • 8 年結果：OS 85%，DSS 99%
    • 結論：實用的方法；對於預期壽命超過 15 年的男性，需要更長時間的隨訪來確認。
  • 2002 (1995- )PMID 11912384 -- “可行性研究：針對區域性低度至中度前列腺癌的密切觀察，根據前列腺特異性抗原、組織學和/或臨床進展進行選擇性延遲干預。” (Choo R, J Urol. 2002 年 4 月；167(4):1664-9.)
    • 前瞻性。206 名患者。cT1b-T2bN0，GS <=7，PSA <=15 ng/ml。根治治療標準包括 PSA 升高率、臨床進展或組織學進展。中位隨訪時間為 2.4 年。
    • 結果：2 年積極監測率為 67%，4 年率為 48%。2 年 PFS 為 81%，4 年 PFS 為 67%。
    • 結論：密切觀察與選擇性延遲干預的策略是可行的。
  • 2001 PMID 11395227 -- “僅透過密切觀察管理的前列腺癌的 PSA 倍增時間。” (Choo R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 年 7 月 1 日；50(3):615-20.)
    • 分析了 134 名患者。中位隨訪時間為 2 年。登記時的中位 PSA 為 6.3。
    • PSA-DT：<2 年 14%，2-5 年 34%，5-10 年 19%，10-20 年 8%，20-50 年 5%，>50 年 20%；中位 PSA-DT 為 5.1 年。與年齡、cT 階段、GS 或初始 PSA 無相關性。
    • 結論：PSA-DT 在未經治療的 PCA 中差異很大；在密切觀察中可能有用。

• 荷蘭 PRIAS 試驗。
  • 前瞻性觀察性研究。方案。預計入組人數超過 900 人。T1c-T2、PSA <=10、PSA 密度 <0.2、GS <7 的患者。每 3 個月隨訪 PSA，12 個月後重新活檢。
  • 2009 (2006-2008) PMID 19817747 -- “前瞻性多中心‘前列腺癌國際研究：積極監測’研究的短期結果。” (van den Bergh RC, BJU Int. 2009 年 10 月 8 日。[提前出版])
    • 前 500 名患者。中位隨訪時間為 1 年。
    • 結果：2 年持續 AS 率為 73%。重新活檢無癌 34%，GS 2-6 44%，GS 7+ 22%。RP 後（n=24），T3 病變佔 17%，GS 7+ 佔 50%。
    • 結論：積極監測似乎是可行的。
  • 2009 PMID 19637245 -- “早期前列腺癌積極監測期間的焦慮和困擾。” (van den Bergh RC, Cancer. 2009 年 9 月 1 日；115(17):3868-78.)
    • 前瞻性。150 名患者參與前瞻性 AS 方案，要求他們填寫焦慮/困擾問卷（決策衝突、抑鬱症、通用焦慮症、PCA 特異性焦慮症）。與參考值比較。響應率為 86%（n=129）。
    • 結果：決策衝突得分優於參考值 89%，抑鬱症 92%，通用焦慮症 83%，PCA 特異性焦慮症 93%。與 PCA 積極治療文獻報告中的得分相當/更好。
    • 多元分析：神經質人格評分和更高的 PSA 預測 PCA 特異性焦慮症。
    • 結論：參與 AS 方案的男性報告的焦慮和困擾水平良好，除了神經質人格型別。
  • 2009 PMID 19594731 -- “參與早期前列腺癌積極監測的男性的疾病洞察力和治療認知。” (van den Bergh RC, BJU Int. 2009 年 7 月 7 日。[提前出版])
    • 150 名患者參與前瞻性 AS 方案，要求他們填寫 PCA 常識問卷。響應率為 86%（n=129）。
    • 結果：知識問題的中位正確答案為 13/15（87%）。更年輕和受教育程度更高的男性得分更高。報告 AS 的益處：延緩副作用。報告的弊端：疾病進展風險。具體負面經歷包括對治療決策缺乏控制感、希望更多地參與疾病管理以及隨訪時感到困擾。
    • 結論：確定了對前列腺癌的充分了解和對 AS 的現實感知。

• 哈佛大學；2009 (1986-2007) PMID 19720918 -- “全國性佇列中患有前列腺癌的男性延遲治療或密切觀察的決定因素和結果的前瞻性研究。” (Shappley WV, J Clin Oncol. 2009 年 10 月 20 日；27(30):4980-5. Epub 2009 年 8 月 31 日.)
  • 佇列研究。3331 名男性在健康專業人員隨訪研究中被診斷患有 PCA。10% 的患者最初延遲治療。
  • 結果：對於延遲治療患者，在中位隨訪時間為 7.7 年時，51% 未經治療。接受治療的人平均在診斷後 3.9 年接受治療。如果年齡更小、臨床分期更高、GS 更高、PSA 更高，以及高風險組，則會進展到治療。延遲治療組和立即治療組的 DM 和 PCA 死亡率相似。
  • 結論：超過一半的男性沒有接受治療；PCA 死亡率在延遲治療組和積極治療組患者之間沒有差異。

• 美國多機構；2009 PMID 19233410 -- “對低風險前列腺癌的積極監測的多機構評估。” (Eggener SE, J Urol. 2009 年 4 月；181(4):1635-41；討論 1641. Epub 2009 年 2 月 23 日.)
  • 回顧性。4 家機構。262 名男性，年齡 <=75 歲，PSA <=10 ng/ml，cT1-T2a，Bx GS <=6，<=3 個陽性核心。中位隨訪時間為 2.4 年。
  • 結果：2 年 AS 率為 91%，5 年率為 75%。預測因素是第二次活檢時發現癌症和高核心數量。16% 的患者延遲治療，其中 95% 在治療後 2 年內出現疾病進展。
  • 結論：積極監測似乎是安全的。

• 約翰·霍普金斯大學 (1995-至今)
  • 前瞻性縱向監測。中位年齡為 66 歲。“極低風險癌症”（T1c，PSA 密度 < 0.15 ng/mL，G ≤6，2 個或更少的癌性核心，以及任何核心的癌細胞浸潤 ≤50%）。每年重複活檢。如果格里森模式為 4/5，>50% 在任何一個核心，>2 個核心，則進展。
  • 2007 PMID 17936806 -- “有根治意願的前列腺癌的期待性管理：約翰·霍普金斯大學經驗的更新。” (Carter HB, J Urol. 2007 年 12 月；178(6):2359-64；討論 2364-5. Epub 2007 年 10 月 22 日.) 中位隨訪時間為 2.8 年。
    • 結果：407 名男性。59% 的患者繼續進行 AS。25% 的患者在中位時間為 2.2 年時進行了根治性干預。
    • 結論：積極監測可能是積極治療的合理替代方案。
  • 2009 PMID 19758635 -- “前列腺癌積極監測失敗患者的根治性前列腺切除術結果。” (Duffield AS, J Urol. 2009 年 11 月；182(5):2274-8. Epub 2009 年 9 月 16 日.)
    • 結果：11% 的患者進行了 RP（n=51）。RP 的平均時間為 2.5 年。器官侷限性佔 65%，前列腺外延伸佔 35%，SV/LN+ 佔 5%，SM+ 佔 15%。所有具有 >1 cm3 主導結節的腫瘤（n=10）都位於前部。
    • 結論：AS 後的大多數進展發生在 1-2 年內，這表明初始活檢的樣本不足。大多數進展腫瘤的病理學特徵良好。活檢時應對前部區域進行取樣。
  • 2010 PMID 20439642 -- “隨訪期間的前列腺特異性抗原動力學是前列腺癌監測計劃中不可靠的干預觸發因素。” (Ross AE, J Clin Oncol. 2010 年 6 月 10 日；28(17):2810-6.)
    • 290 名男性參與積極監測。
    • 結論：診斷後 PSA 動力學不能可靠地預測不良病理學，不應被用來取代年度監測活檢，以監測參與積極監測的男性。
  • 2011 PMID 21464416 -- “前列腺癌的積極監測計劃：約翰·霍普金斯大學經驗的更新。” (Tosoian JJ, J Clin Oncol. 2011 年 6 月 1 日；29(16):2185-90.)
    • 769 名男性。中位隨訪時間為 2.7 年（範圍：15 年）。無干預的中位無病生存期為 6.5 年。持續無干預的男性比例：2 年 81%，5 年 59%，10 年 41%。總的來說，33% 的男性在中位時間為 2.2 年時接受了干預（治療原因是活檢進展佔 73%）。無前列腺癌死亡。在符合“極低風險”定義的男性中，接受干預或進展的比例顯著低於不符合定義的男性。
    • 結論：對於經過精心選擇的男性，積極監測，目的是進行根治性治療，似乎是立即干預的安全替代方案。將監測限制在極低風險患者身上，可能會減少不良結果的發生率。

• 荷蘭埃因霍溫；2009 (1994-1998) PMID 19747357 -- “符合積極監測標準但接受放射治療或期待性管理的前列腺癌倖存者：長期生活質量和症狀負擔的比較。” (Thong MS, BJU Int. 2009 年 8 月 28 日。[提前出版])
  • 回顧性人口基礎登記。142 名患者。71 名接受 AD 管理的男性與 71 名接受 RT 管理的倖存者進行匹配。診斷後 5-10 年收集健康相關生活質量 (HRQL) 資料。
  • 結果：HRQL 大致相當。接受 RT 治療的患者的腸道評分 (SS) 和勃起功能障礙更差（47% vs. 68%，SS）。
  • 結論：接受期待性管理的患者的 HRQL 相當，症狀負擔更低。

• 瑞典前列腺登記處。
  • 2008 (1997-2002) PMID 18930283 -- “區域性前列腺癌的監測和延遲治療。瑞典國家前列腺癌登記處的基於人群的研究。” (Stattin P, J Urol. 2008 年 12 月；180(6):2423-9；討論 2429-30. Epub 2008 年 10 月 18 日.)
    • 回顧性研究。瑞典國家前列腺癌登記處共有 7782 名男性（提取率為 94%），臨床分期為 T1-T2N0-Nx，PSA < 20 ng/ml，年齡 < 70 歲。主要監測佔 26%，根治性前列腺切除術佔 48%，放射治療佔 21%，雄激素剝奪治療佔 5%。中位隨訪時間為 4 年。
    • 結局：4 年持續監測佔 66%。延遲治療包括根治性前列腺切除術佔 39%，放射治療佔 30% 和雄激素剝奪治療佔 30%。
    • 結論：監測是瑞典 < 70 歲男性的常見治療方法。

• 加州大學舊金山分校；2008 年 (1991-) PMID 18433013 -- "積極監測管理當代前列腺癌患者"（Dall'Era MA，Cancer. 2008 年 6 月 15 日；112(12)：2664-70。）
  • 回顧性研究。321 例低危前列腺癌患者，最初接受積極監測。初始平均 PSA 為 6.5。
  • 積極監測標準：PSA < 10 ng/ml，活檢 Gleason 評分 ≤ 6，活檢核心 < 33%，cT1-T2a。監測：每 3-6 個月進行 PSA 和直腸指檢，每 6-12 個月進行經直腸超聲檢查，在 12-24 個月進行前列腺活檢。疾病進展：活檢 Gleason 評分升高，PSA 速度變化 > 0.75 ng/ml。
  • 中位隨訪時間為 3.6 年（1-17 年）。結局：120 例患者（37%）出現進展；63 例（接受活檢的患者中佔 38%）在再次活檢中 Gleason 評分更高，78 例（26%）PSA 速度較高。78 例患者（24%）接受治療；52 例（16%）因進展接受治療，26 例（8%）出於個人喜好接受治療，未出現進展。治療的中位時間為診斷後 3 年。2 年和 5 年的治療自由率分別為 85% 和 67%。無進展生存率為 100%。
  • 注意：三分之二出現進展的患者未接受治療。此外，13% 的未出現進展的患者接受了治療。
  • 結論：一些特定患者可以考慮接受積極監測。

• 邁阿密大學；2008 年 PMID 17850361 -- "積極監測：前列腺癌患者合理的管理方案：邁阿密經驗"（Soloway MS，BJU Int. 2008 年 1 月；101(2)：165-9。Epub 2007 年 9 月 10 日。）
  • 回顧性研究。99 名男性，分期 ≤ T2，Gleason 評分 ≤ 6，PSA ≤ 15，低容量疾病。根據 PSA-DT、再次活檢、Gleason 評分、腫瘤體積、分期和患者意願決定是否繼續積極監測。平均隨訪時間為 3.8 年。
    • 結局：積極監測率為 92%。8%（n=8）接受治療，包括 2 例根治性前列腺切除術，3 例放射治療和 3 例僅雄激素剝奪治療。預測因子為 PSA-DT 和診斷時的臨床分期。
    • 結論：患者的選擇必須使用嚴格的標準並密切隨訪。

• 皇家馬斯登醫院 (1993-2002)
  • 2008 年 (2002-2006) PMID 18342430 -- "預測接受積極監測的侷限性前列腺癌延遲根治性治療的機率"（van As NJ，Eur Urol. 2008 年 12 月；54(6)：1297-305。Epub 2008 年 3 月 7 日。）
    • 前瞻性研究。326 名男性。分期 T1-T2a，N0-Nx，PSA < 15 ng/ml，Gleason 評分 ≤ 3+4=7，陽性活檢比例 < 50%。如果出現生化進展（PSAV > 1 ng/ml/年）或組織學進展（原發 Gleason 評分 ≥ 4 或陽性活檢比例 > 50%），則進行根治性治療。中位隨訪時間為 1.8 年。
    • 結局：持續監測佔 73%，根治性治療佔 20%，因合併症進行觀察等待佔 5%，死於其他原因佔 2%。治療自由/總 PSA 和臨床 T 分期是預測因子的。
    • 結論：自由/總 PSA 可以預測接受積極監測的患者進行根治性治療的時間。
  • 2007 年 PMID 17550414 -- "接受侷限性前列腺癌積極監測的男性是否會產生心理疾病？"（Burnet KL，BJU Int. 2007 年 9 月；100(3)：540-3。）
    • 前瞻性研究。764 例患者被聯絡，329 例患者被納入心理研究（100 例接受積極監測，229 例接受根治性治療）。
    • 結局：焦慮症佔 16%，抑鬱症佔 6%。與積極監測和積極治療無關。與年輕年齡、診斷時間有關。
    • 結論：積極監測與更大的心理困擾無關。
  • 2005 年 PMID 15839912 -- "侷限性前列腺癌積極監測的早期結果"（Hardie C，BJU Int. 2005 年 5 月；95(7)：956-60。）
    • 前瞻性研究。80 名男性，適合接受根治性治療，cT1-2，PSA ≤ 20，Gleason 評分 ≤ 7。每 3-6 個月進行 PSA 和直腸指檢。根據 PSA 升高決定是否繼續積極監測。同時，32 名患者採用觀察等待方法治療，出現症狀性進展時使用激素治療。中位隨訪時間為 3.5 年。
    • 積極監測結果：80% 的患者繼續接受觀察，14% 的患者接受根治性治療，6% 的患者死於其他原因。無轉移，無姑息性激素治療，無死於前列腺癌的患者。所有接受根治性治療的患者均保持無生化復發。PSA-DT 的中位時間為 12 年。
    • 觀察等待結果：62% 的患者繼續接受觀察，25% 的患者接受姑息性激素治療，12% 的患者死亡，3% 的患者死於前列腺癌。
    • 結論：積極監測是可行的；與觀察等待形成鮮明對比。

• 荷蘭鹿特丹大學 (1993-2006)
  • 2007 年 PMID 17161520 -- "篩查試驗中連續三輪檢測到的前列腺癌的積極監測：特徵、PSA 倍增時間和結局"（Roemeling S，Eur Urol. 2007 年 5 月；51(5)：1244-50；討論 1251。）
    • 回顧性研究。278 名男性。中位年齡為 70 歲，中位 PSA 為 3.6，80% 為 cT1c，20% 為 cT2。中位隨訪時間為 3.4 年。
    • 結局：44% 的患者 PSA-DT > 10 年。29% 的患者延遲治療。8 年總生存率為 89%，無進展生存率為 100%。
    • 結論：初步結果表明結局良好。

• 歐洲前列腺癌隨機研究；2007 年 (瑞典資料) PMID 17013897 -- "PSA 倍增時間可以預測篩查檢測到的前列腺癌進行積極監測後的結局：來自歐洲前列腺癌篩查隨機研究瑞典部分的結果"（Khatami A，Int J Cancer. 2007 年 1 月 1 日；120(1)：170-4。）
  • 隨機研究。10,000 名男性在 1994 年 12 月 31 日被隨機分配到每兩年進行一次 PSA 篩查或對照組。
  • 結局：到 2004 年 12 月，6.6% 的患者被診斷出患有前列腺癌。41% 的患者接受了積極監測。
  • 接受積極監測的患者：39% 的患者在隨訪期間接受治療（67% 根治性前列腺切除術，23% 放射治療，10% 雄激素剝奪治療）。PSA-DT < 4 年預示著復發。
  • 結論：PSA-DT > 4 年的早期、低級別、低分期前列腺癌患者是積極監測的最佳候選者。

綜述

• 多倫多；2008 年 PMID 18813934 -- "前列腺癌積極監測：試驗與困境"（Klotz L，World J Urol. 2008 年 10 月；26(5)：437-42。Epub 2008 年 9 月 24 日。）

• 加州大學舊金山分校；2008 年 PMID 18306379 -- "早期前列腺癌積極監測：當前文獻綜述"（Dall'Era MA，Cancer. 2008 年 4 月 15 日；112(8)：1650-9。）

• 鹿特丹；2007 年 PMID 17364211 -- "早期檢測到的前列腺癌的過度診斷和過度治療"（Bangma CH，World J Urol. 2007 年 3 月；25(1)：3-9。）

• 多倫多；2006 年 PMID 16904052 -- "對於有利風險的侷限性前列腺癌，積極監測與根治性治療的比較"（Klotz L，Curr Treat Options Oncol. 2006 年 9 月；7(5)：355-62。）
  • 綜述。計算出需要根治性治療 73 例患者才能挽救 1 例與前列腺癌相關的死亡。

• 中西部泌尿外科；2006 年 PMID 16402090 -- "前列腺癌的觀察等待：綜述文章"（Chodak GW，Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006 年；9(1)：25-9。）

• 約翰霍普金斯大學；2005 年 PMID 16130016 -- "期待性管理：侷限性前列腺癌的一種選擇"（Khan MA，Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005 年；8(4)：311-5。）

• 皇家馬斯登醫院；2004 年 PMID 14761814 -- "積極監測：早期前列腺癌管理的新模式"（Parker C，Lancet Oncol. 2004 年 2 月；5(2)：101-6。）